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Riparazione del DNA, Checkpoints & Ciclo Cellulare.

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Presentazione sul tema: "Riparazione del DNA, Checkpoints & Ciclo Cellulare."— Transcript della presentazione:

1 Riparazione del DNA, Checkpoints & Ciclo Cellulare

2 Fattori in grado di indurre lesioni nel DNA Radiazioni ultraviolette Radiazioni ionizzanti Composti chimici naturali o di sintesi Specie reattive dellossigeno species –La maggior parte di queste deriva da processi endogeni In un organismo umano ogni giorno il DNA subisce ~100,000,000,000,000,000 lesioni

3 Le cellule tumorali sono altamente suscettibili allinibizione della riparazione del DNA Le cellule tumorali –Proliferano in modo non regolato meno tempo a disposizione per riparare il DNA rispetto alle cellule normali –Crescono in condizioni di stress, il che causa un danno continuo al DNA –Presentano difetti nella riparazione del DNA fenotipo mutator La crescita continua nonostante linstabilità genomica –Sono dipendenti dalle vie di riparazione del DNA che ancora possiedono

4 Base excision repair Tipi di lesione al DNA e meccanismi di riparazione Tipo di lesione: Addotti ingombranti Inserzioni & delezionsi O6- alchilguanina Meccanismo di riparazione: Nucleotide- excision repair Mismatch repair Riparazione diretta Double- strand breaks (DSBs) Single- strand breaks (SSBs) PARP Recombinational repair ATMDNA-PK HRNHEJ XP, polimerasi MSH2, MLH1 AGT Enzimi di riparazione:

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7 Inibitori di ATM, ATR e DNA-PK CS Non selettivi Caffeina (ATM/ATR) Wortmannina LY ATM-selettivi KU DNA-PK CS NU-7441

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10 1.Inibizione isoforme Ca 2+ -dipendenti della PKC (IC 50 = 30 nM) 2.Inibizione isoforme Ca 2+ -indipendenti della PKC (IC 50 ~ 600 nM) 3.Arresto del ciclo cellulare inibizione CDKs aumento della sintesi di p27 kip1 e p21 waf1 4.Abolizione del checkpoint in G2 MECCANISMI DAZIONE DI UCN-01

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14 PARP-1 è un enzima chiave nella riparazione di single-strand DNA breaks PAR chains are degraded via PARG Repaired DNA PARP DNA damage Binds directly to SSBs Repair enzymes PAR Nicotinamide +pADPr NAD+ Once bound to damaged DNA, PARP modifies itself producing large branched chains of PAR

15 Linibizione di PARP-1 aumenta le lesioni a doppio filamento nel DNA PARP Inhibition of PARP-1 prevents recruitment of repair factors to repair SSB XRCC1 LigIII PNK 1 pol β Replication (S-phase) DNA DSB DNA SSB

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19 Cell survival Normal cell Deficient HR pathway – DSB not repaired Effetto Selettivo dellinibizione di PARP-1 in cellule tumorali con mutazioni di BRCA1 or BRCA2 DSB repaired effectively via HR pathway DSB in DNA Cancer cell death BRCA-deficient cancer cell

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