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FARMACOGENETICA DELLE MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE INTESTINALI PEDIATRICHE Dottoranda: Sara De Iudicibus Tutrice: Fiora Bartoli.

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Presentazione sul tema: "FARMACOGENETICA DELLE MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE INTESTINALI PEDIATRICHE Dottoranda: Sara De Iudicibus Tutrice: Fiora Bartoli."— Transcript della presentazione:

1 FARMACOGENETICA DELLE MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE INTESTINALI PEDIATRICHE Dottoranda: Sara De Iudicibus Tutrice: Fiora Bartoli

2 SCOPO DELLA TESI saggi di farmacogenetica, farmacocinetica e farmacodinamica Individuare marker utili per personalizzare e ottimizzare la terapia

3 TERAPIA FARMACOLOGICA DELLE MICI Glucocorticoidi (GC) Azatioprina 5-ASA Metotrexato Ciclosporina Infliximab Talidomide

4 METABOLISMO AZA CORRELAZIONE TRA I LIVELLI PLASMATICI DEI METABOLITI DELLAZA E GENETICA

5 Caratteristiche dei pazientin° patient : 77 Age mean (range)15 (1-28) Gender Male n° (%)40 (51.9%) Female n° (%)37 (48.1%) IBD Crohns disease n° (%)46 (59.7%) Ulcerative colitis n° (%)30 (39.0%) Indeterminated Colitis n° (%)1 (1.3%) Dose of AZA in mg/kg/die median (range)2.0 ( ) Patienti

6 p=0.079p= p=0.027 p= Metil Mercapto Purina 6-Mercapto Purina TPMT 6-TGN AZA

7 p=0.21 p=0.033p=0.001 p=0.033GST-M1 GSTM 6-MP TGNs AZA

8 Inflamm. Bowel Dis. 2007

9 PAZIENTE CHE STA PER ASSUMERE AZA TPMT GST M MARKER GENETICI METABOLISMO DELLAZA DOSAGGIO DEI METABOLITI FARMACOCINETICA DOPO 3 MESI DI TRATTAMENTO OTTIMIZZARE IL TRATTAMENTO CON AZATIOPRINA IN MANIERA PROSPETTICA

10 TERAPIA FARMACOLOGICA Glucocorticoidi (GC) Azatioprina and 6 Mercaptopurina 5-ASA Metotrexato Ciclosporina Infliximab Talidomide Dopo 1 anno di trattamento 55% responder 38% dipendenti 7% resistenti Hyams 2006, Markowitz, 2006

11 FARMACOGENETICA DEI GC

12

13 172 pazienti con MICI trattati con GC da almeno 30 giorni 90 CD 82 UC Età allesordio 11.9± DIPENDENTI 84 RESPONDERS Pazienti che hanno ricadute allo scalo, e non riescono a sospendere lo sterodi Ardizzone et al, GUT, 2006 Pazienti che scalano lo steroide e non necessitano di nuovi cicli per almeno un anno Ardizzone et al, GUT, RESISTENTI Pazienti che non rispondono ai GC dopo i primi 30 gg di trattamento Hyams et al, Clin Gastroenterol Hepatol, 2006 Il trattamento delle MICI moderate-severe prevede un ciclo di prednisone 1-2 mg/kg/day for 2-4 settimane

14 CART costruito utilizzando in partenza tutte le variabili e lasciando al modello scegliere la variabile migliore, in base al criterio di minimizzazione dellerrore nel gruppo di cross-validation. 44.5% 55.5 % 78.3% 21.7 % 50.4 % 49.6 % 56.0% 44.0 % BclI MUT GC RESPONSE BclI WT+HET NALP1 WT+HETNALP1 MUT n = 154 n = 23 n = 131 n = 100 NON RESPONDERS RESPONDERS 38.9% 61.1% 59.8 % 40.2 % >7.5 YEARS* n = 82 n = 18 < 7.5 YEARS* MALE n = % 72.5% FEMALE n = % 52.4 % 67.7% 32.3 % n = 31 BclI del gene del recettore dei GC MARKER DI SENSIBILITA NALP1 proteina coinvolta nellattivazione dellIL-1 MARKER DI RESISTENZA

15 I POLIMORFISMI BclI DEL GENE NR3C1 E Leu155His DEL GENE NALP1 SONO RISULTATI ASSOCIATI ALLA RISPOSTA AI GC BclI MARKER DI RESPONSIVITA AI GC NALP1 MARKER DI RESISTENZA E NON RISPOSTA LE CART HANNO IDENTIFICATO LE INTERAZIONI TRA RISPOSTA AI GC E FATTORI GENETICI E DEMOGRAFICI PERSONALIZZAZIONE DEL TRATTAMENTO

16 Questo test In vitro è stato correlato con la risposta clinica ai GC in differenti malattie croniche come lartrite reumatoide (Kirkham BW, 1991), lupus erythematosus (Seki M, 1998), asma bronchiale (Hirano T, 1998), e rettocolite ulcerosa (Hearing SD, 1999) Test In vitro tests basati sullinibizione della proliferazione delle cellule mononucleate dei pazienti trattate con dosi scalari di GC Tuttoggi non esiste un test che possa predire in vitro la risposta clinica ai GC Leffetto del metilprednisolone (MP) sullinibizione della proliferazione cellulare è stato valutato con il test dellincorporazionedella [methyl- 3H]thymidine nelle cellule metabolicamente attive Inibizione massima ottenuta alla concentrazione di MP più alta (54 μM). Concentrazione di MP che inibisce la proliferazione del 50% delle cellule IC 50 Imax

17 GC RESPONDER GC RESISTENTE

18 ** Il polimorfismo BclI del gene del recettore dei GC, risulta essere associato anche ad una maggiore sensibilità dei linfociti in vitro.

19 U.S. News and World Report, January 24, 2003 Heres my sequence PERSONALIZED PHARMACOLOGICAL THERAPY

20 Dott.ssa Raffaella Franca Dott Gabriele Stocco Dott.ssa Eva Cuzzoni Dott.ssa Margherita Londero Dott Diego Favretto Dott Marco Pelin Dott.ssa Marianna Lucafò Prof.ssa Giuliana Decorti Prof.ssa Fiora Bartoli Prof Luigi Candussio Prof Alessandro Ventura Dott Stefano Martelossi


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