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Identificazione di polimorfismi correlabili alla patogenesi delle MICI e alla risposta ai GC FARMACOGENETICA DELLE MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE INTESTINALI.

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Presentazione sul tema: "Identificazione di polimorfismi correlabili alla patogenesi delle MICI e alla risposta ai GC FARMACOGENETICA DELLE MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE INTESTINALI."— Transcript della presentazione:

1 Identificazione di polimorfismi correlabili alla patogenesi delle MICI e alla risposta ai GC FARMACOGENETICA DELLE MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE INTESTINALI PEDIATRICHE OTTIMIZZARE LA TERAPIA CORTICOSTEROIDEA Dott.ssa Sara De Iudicibus Tutore: Prof.ssa Fiora Bartoli Dopo un anno di trattamento 55% responders 38% dipendenti 7% resistenti Hyams 2006, Markowitz, 2006

2 154 PAZIENTI CON MICI TRATTATI CON GC PER ALMENO 30 GIORNI 82 CD 72 UC Età media alla comparsa della MICI (11.9±5.05) 55 DIPENDENTI 84 RESPONSIVI Iniziale risposta al Prednisone, ma continue ricadute allabbassamento della dose che non permettono la sospensione del trattamento steroideo Ardizzone et al, GUT, 2006 Scalo dei GC con sospensione del trattamento per almeno un anno Ardizzone et al, GUT, RESISTENTI Mancata risposta agli steroidi nei primi 30 giorni di trattamento Hyams et al, Clin Gastroenterol Hepatol, 2006 Risposta dopo 30 giorni

3 NR3C1 Bcl I GENOTYPEOR (95%) CIp-value WTHETMUTMUT vs NON MUT RESPONDERS (84)35 (41.7%)31 (36.9%)18 (21.4%)-- DEPENDENTS (55)22 (40.0%)29 (52.7%)4 (7.3%)0.29 ( )0.03* RESISTANTS (15)9 (60.0%)5 (33.3%)1 (6.7%)0.27 ( )0.29 NON RESPONDERS (70) 31 (44.3%)34 (48.6%)5 (7.1%)0.28 ( )0.02* Pazienti con genotipo Bcl I mutato rispondono meglio al trattamento con GC, e riescono a scalare lo steroide e a non assumerlo per almeno un anno Bcl I è UNA SOSTITUZIONE C/G NELLINTRONE 2, ASSOCIATA NEI SOGGETTI MUTATI A VARIAZIONI NEL METABOLISMO ENDOGENO DEGLI STEROIDI Bcl I IMPORTANTE MARKER MOLECOLARE PER LIDENTIFICAZIONE DI PAZIENTI RESPONSIVI AI GC Il polimorfismo Bcl I nel gene del recettore dei GC (NR3C1) è associato in letteratura ad IPERSENSIBILITA AL CORTISOLO

4 POLIMORFISMI DEL GENE DELLIL-1BETA Associazione di SNPs con landamento della malattia in pazienti con MICI Nemetz et al, 1999 POLIMORFISMI DI PROTEINE COINVOLTE NELLAUMENTATA SECREZIONE E ATTIVAZIONE DI IL-1BETA NALP1 ( Famiglia NLRP-NOD2)

5 IL-1 C-511T WTHETMUT MUT vs NON MUT RESPONDERS (79)39 (49.4%)34 (43.0%)6 (7.6%)-- DEPENDENTS (54)28 (51.9%)24 (44.4%)2 (3.7%)0.47 ( )0.47 RESISTANTS (14)6 (42.9%) 2 (14.2%)0.49 ( )0.34 NON RESPONDERS (68)34 (50.0%)30 (44.1%)4 (5.9%)0.76 ( )0.75 NALP1 rs /C WTHETMUT MUT vs NON MUT RESPONDERS (77)21 (27.3%)36 (46.7%)20 (26.0%)-- DEPENDENTS (54)16 (29.6%)21 (38.9%)17 (31.5%)1.30 ( )0.55 RESISTANTS (13)1 (7.6%)6 (46.2%) 0.41 ( )0.18 NON RESPONDERS (67)17 (25.4%)27 (40.3%)23 (34.3%)1.48 ( )0.28 NALP1 Leu155His WTHETMUT MUT vs NON MUT RESPONDERS (84)13 (15.5%)56 (66.7%)15 (17.8%)-- DEPENDENTS (55)16 (29.1%)23 (41.8%)16 (29.1%)1.69 ( )0.146 RESISTANTS (15)1 (6.7%)6 (40.0%)8 (53.3%)0.19 ( ) NON RESPONDERS (70)17 (24.3%)29 (41.4%)24 (34.3%)2.38 ( ) 0.02 IL POLIMORFISMO E SIGNIFICATIVAMENTE PIU FREQUENTE NEI PAZIENTI CHE NON RISPONDONO AL TRATTAMENTO CON STEROIDI

6 Odds ratio and p-values from Logistic Regression Model Non Responders (n = 70) vs Responders (n = 84) VARIABLEOdds ratio (CI)p-value Age at the onset of the disease (each year) 0.96 (0.89 – 1.04)0.33 Gender (M vs F) 0.46 (0.22 – 0.94) IBD (UC vs CD) 1.51 (0.74 – 3.12)0.26 NR3C1 Bcl I (mut vs not mut) 0.29 (0.09 – 0.89) IL-1 C-511T (mut vs not mut) 0.84 (0.20 – 3.54)0.81 NALP1 rs /C (mut vs not mut) 0.85 (0.31 – 2.34)0.76 NALP1 Leu155His (mut vs not mut) 3.12 (1.10 – 8.90) Odds ratio and p-values from Logistic Regression Model Resistant (n = 15) vs Responders (n = 84) VARIABLEOdds ratio (CI)p-value Age at the onset of the disease (each year) 0.99 (0.85 – 1.16)0.95 Gender (M vs F) 0.58 (0.14 – 2.40)0.45 IBD (UC vs CD) 1.26 (0.30 – 5.32)0.75 NR3C1 Bcl I (mut vs not mut) 0.34 (0.03 – 3.26)0.35 IL-1 C-511T (mut vs not mut) 2.41 (0.31 – 18.60)0.40 NALP1 rs /C (mut vs not mut) 0.82 (0.11 – 6.14)0.85 NALP1 Leu155His (mut vs not mut) 8.25 (1.18 – 57.96) 0.034

7 CART Analysis Il software considera tutte le variabili e seleziona quelle che descrivono meglio il modello C classification A and R regression T tree Modello iniziale = tutte le variabili. Costruzione dell albero iniziale Potatura = Pruning utilizzando come criterio la minimizzazione dellerrore nel gruppo di cross- validation Ricostruzione dellalbero ottimizzato

8 CART costruito utilizzando in partenza tutte le variabili e lasciando al modello scegliere la variabile migliore, in base al criterio di minimizzazione dellerrore nel gruppo di cross-validation. 44.5% 55.5 % 78.3% 21.7 % 50.4 % 49.6 % 56.0% 44.0 % BclI MUT GC RESPONSE BclI WT+HET NALP1 WT+HETNALP1 MUT n = 154 n = 23 n = 131 n = 100 NON RESPONDERS RESPONDERS 38.9% 61.1% 59.8 % 40.2 % >7.5 YEARS* n = 82 n = 18 < 7.5 YEARS* MALE n = % 72.5% FEMALE n = % 52.4 % 67.7% 32.3 % n = 31

9 I POLIMORFISMI Bcl I DEL GENE NR3C1 E Leu155His DEL GENE NALP1 SONO RISULTATI ASSOCIATI ALLA RISPOSTA AI GC Bcl I MARKER DI RESPONSIVITA AI GC NALP1 MARKER DI RESISTENZA E NON RISPOSTA LE CART HANNO IDENTIFICATO LE INTERAZIONI TRA RISPOSTA AI GC E FATTORI GENETICI E DEMOGRAFICI QUESTI MODELLI POTREBBERO AIUTARE IL CLINICO NELLIDENTIFICAZIONE DEI PAZIENTI NON RESPONDER, E TRATTARLI CON ALTRI FARMACI


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