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Malattie genetiche. Ognuno di noi possiede 46 cromosomi: 22 coppie di autosomi e 2 cromosomi sessuali Ciascun cromosoma è costituito da due cromatidi.

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Presentazione sul tema: "Malattie genetiche. Ognuno di noi possiede 46 cromosomi: 22 coppie di autosomi e 2 cromosomi sessuali Ciascun cromosoma è costituito da due cromatidi."— Transcript della presentazione:

1 Malattie genetiche

2 Ognuno di noi possiede 46 cromosomi: 22 coppie di autosomi e 2 cromosomi sessuali Ciascun cromosoma è costituito da due cromatidi fratelli che derivano dal padre e dalla madre

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4 Le Leggi di Mendel

5 Prima di Mendel si riteneva che uno dei genitori contribuisse maggiormente alle caratteristiche della progenie (teoria dellhomunculus). Un altro concetto ingannevole era quello delleredità per mescolamento, che però non spiega la variabilità tra fratelli.

6 Innovativita del lavoro di Mendel Utilizzo della pianta di pisello (Pisum sativum): Facilmente coltivabile Autofecondazione/fecondazio ne incrociata Tempo breve di generazione ed elevato numero di esemplari in ogni progenie

7 stigma stame carena ovarioovulo

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10 x Generazione P (parentale) ( polline) + ( ovuli) F1 (prima filiale) tutti gialli F2 (seconda filiale) autofecondazione 6022 gialli : 2001 verdi 3:1 Analisi di un incrocio monoibrido AA= giallo dominante aa = verde recessivo ¼ AA ¼ aa ½ Aa aa Aa X AA

11 Analisi della F2 F gialli : 2001 verdi 3:1 3/4 gialli 1/2 gialli impuri 1/4 gialli puri 1/4 verdi1/4 verdi puri AA Aa aa

12 Definizioni Le diverse forme di un determinante (gene) sono chiamate alleli Gli individui che hanno due alleli uguali (linee pure) sono detti omozigoti Gli individui che hanno due alleli diversi (ibridi) sono detti eterozigoti Le cellule sessuali sono chiamate gameti Laspetto di un organismo è detto fenotipo La composizione genetica di un organismo è detta genotipo

13 x P AA F1 Genotipi F2 aaAa gametisolo Asolo a gametiovuli polline 1/4 AA 1/4 Aa 1/4 aa 1/2 A 1/2 a 1/2 A1/2 a Fenotipi F2

14 I legge di Mendel I due membri di una coppia di geni (allele materno e paterno) segregano (si separano) luno dellaltro durante la formazione dei gameti (cellula germinale)

15 Cosa succede se si incrociano linee pure (omozigoti) che differiscono per due caratteri?

16 aabb AABB abAB AaBb AB fenotipi aB ab Ab a- Colore verde b-Rugoso A- Colore giallo B-Liscio

17 II legge di Mendel I fattori che controllano caratteri diversi si distribuiscono in modo indipendente gli uni dagli altri

18 Un cromosoma deriva dalla madre ed uno dal padre Quindi, ogni persona ha due copie di ciascun gene: una derivante dal padre, ed uno dalla madre

19 Genetica e malattie Malattia monogenica: La mutazione di un singolo gene determina il fenotipo clinico Malattia monogenica: La mutazione di un singolo gene determina il fenotipo clinico Malattia poligenica: Più geni concorrono a determinare il fenotipo clinico Malattia poligenica: Più geni concorrono a determinare il fenotipo clinico Malattie multifattoriali: Fattori genetici ed ambientali concorrono allo sviluppo del del fenotipo clinico. Malattie multifattoriali: Fattori genetici ed ambientali concorrono allo sviluppo del del fenotipo clinico. Es. alcuni tipi di cancro, il diabete, obesità, etc.

20 Recessività e dominanza Tali concetti hanno differente valenza in Medicina applicativa e in Genetica medica. Medicina applicativa Carattere recessivo; Il fenotipo clinico presente solo in pazienti omozigoti per una mutazione Carattere dominante; Fenotipo clinico presente anche in soggetti eterozigoti per la mutazione Genetica Medica Mutazione recessiva: il prodotto del singolo gene non mutato è sufficiente per la funzione svolta Mutazione dominante: Il prodotto del singolo gene non è sufficiente per la funzione svolta

21 Malattie AUTOSOMICHE Quando interessano i cromosomi autosomici Malattie Eterocromosomiche o X-linked Quando interessano i cromosomi sessuali

22 Malattia Autosomica DOMINANTE Il carattere malato è dominante Il gene malato è ereditato da un SOLO genitore Anche il genitore è malato Malattia Autosomica RECESSIVA Il carattere malato è recessivo Quindi il gene malato è ereditato da entrambi i genitori Che sono PORTATORI

23 Esempio ereditarietà autosomica recessiva Maschio Femmina

24 Caratteristiche 1. Il fenotipo clinico non compare in tutte le generazioni, il soggetto affetto non ha un genitore malato 2. I genitori di soggetti affetti sono portatori asintomatici della mutazione. 3. I genitori di soggetti affetti molto spesso sono consanguinei. 4. Maschi e femmine trasmettono in modo identico il carattere alla discendenza, indipendentemente dal sesso. 5. Il rischio ad ogni evento di nascita di trasmettere la mutazione è 25%.

25 Altered Recessive Genes Normal Son Affected Daughter Carrier Daughter Carrier Mother Carrier Father Carrier Son

26 Esempio ereditarietà autosomica dominante

27 Caratteristiche 1. Il fenotipo compare in tutte le generazioni, ciascun soggetto affetto ha un genitore malato 2. Ogni discendente di un genitore affetto ha il 50% di possibilità di ereditare il tratto fenotipico. 3. Soggetti fenotipicamente normali non trasmettono il carattere alla discendenza. 4. Maschi e femmine trasmettono in modo identico il carattere alla discendenza indipendentemente dal sesso

28 Altered Dominant Genes Affected Daughter Normal Daughter Normal Son Normal Mother Affected Father Affected Son

29 Malattie X-linked

30 EMOFILIA e la Regina Vittoria

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36 Esempio ereditarietà x- linked recessiva Caratteristiche 1. Lincidenza del carattere è più alta nei maschi che nelle femmine 2. Le donne eterozigoti sono solitamente non affette, ma possono esprimere il carattere con severità variabile a seconda del pattern di inattivazione del cromosoma X 3. Il gene mutato è trasmesso dal padre a tutte le figlie 4. Il gene non è mai trasmesso da padre a figlio 5. Il gene può essere trasmesso attraverso femmine portatrici sane.

37 Esempio ereditarietà x- linked dominante Caratteristiche 1. I maschi affetti non hanno figli malati nè figlie sane 2. Sia i discendenti di sesso maschile che femminile di una donna affetta hanno il 50% di possibilità di ereditare il fenotipo. 3. Le femmine affette sono circa il doppio dei maschi affetti, ma esse avranno, solitamente, un fenotipo meno grave

38 Esempio di malattia genetica autosomica recessiva Fibrosi cistica

39 Malattia ereditaria autosomica recessiva Frequenza malattia 1/2500 Frequenza di portatori nella popolazione di origine Caucasica = 1/25 Interessa numerosi organi: polmoni, fegato, pancreas, intestino ed apparato riproduttivo FIBROSI CISTICA

40 CLINICA apparato respiratorio apparato respiratorio Infezioni delle vie respiratorie Colonizzazione batterica apparato gastrointestinale apparato gastrointestinale insufficienza pancreatica apparato genitourinario apparato genitourinario Azoospermia ostruttiva pelle

41 GENETICA A A aa A A a a A a aa a Entrambi i genitori sono eterozigoti I portatori hanno il 25% di rischio di avere figli affetti Maschi e femmine sono ugualmente affetti

42 Il Gene CFTR = Cystic Fibrosis Conductance transmembrane regulator Mappa sul cromosoma 7, nella regione 7q31.2 Lespressione del gene è tessuto specifica

43 La Proteina Canale per il Cloro nelle cellule epitelialiCanale per il Cloro nelle cellule epiteliali Appartiene alla famiglia delle glicoproteine di membrana che possiedono siti intracellulari di legame per lATP (ABC-family) Appartiene alla famiglia delle glicoproteine di membrana che possiedono siti intracellulari di legame per lATP (ABC-family)

44 Il canale del cloro Il canale del cloro Protein chinasi Attivate dallcAMP N C Regione R out in ATP TMD-1 TMD-2 NBF-2NBF-1 E composta da 5 subunità simmetriche: NBF1-NBF2 (Siti di legame dei nucleotidi) TMD1-TMD2 (Segmenti transmembrana) R-Domain (Regione Regolatrice)

45 Oltre 1000 mutazioni lungo lintero gene CFTR mappato sul cromosoma 7q31.2 Oltre 1000 mutazioni lungo lintero gene CFTR mappato sul cromosoma 7q31.2 alterazioni funzionali/strutturali del CFTR alterazioni funzionali/strutturali del CFTR Mutazioni

46 Epidemiologia delle mutazioni CFTR in Italia

47 SCREENING DELLE MUTAZIONI CFTR Caso clinico: diagnosi accertata o sospetto clinico Caso clinico: diagnosi accertata o sospetto clinico Familiarità Familiarità Fecondazione assistita Fecondazione assistita

48 SCREENING di PRIMO LIVELLO

49 pazienti FC pazienti FC Analisi con Kit diagnostico Mutazioni più comuni FC 2 alleli FC caratterizzati 1 allele caratterizzato Flowchart per la caratterizzazione di alleliFC Flowchart per la caratterizzazione di alleli FC dHPLC

50 Il campione di DNA da analizzare viene amplificato mediante reazione di PCR. Se i due alleli differiscono anche per una singola base, dopo un ciclo di denaturazione e rinaturazione, si formeranno 2 specie molecolari Lamplificato viene analizzato mediante cromatografia. Analisi mediante dHPLC

51 LA DIAGNOSI PRENATALE La diagnosi prenatale comprende una serie di tecniche strumentali e di laboratorio finalizzate al monitoraggio della gravidanza, dal concepimento al momento immediatamente precedente il parto.


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