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lemoglobina degli eritrociti è una proteina di trasporto indispensabile per veicolare lossigeno e lanidride carbonica tra i polmoni e i tessuti gli organismi.

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Presentazione sul tema: "lemoglobina degli eritrociti è una proteina di trasporto indispensabile per veicolare lossigeno e lanidride carbonica tra i polmoni e i tessuti gli organismi."— Transcript della presentazione:

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2 lemoglobina degli eritrociti è una proteina di trasporto indispensabile per veicolare lossigeno e lanidride carbonica tra i polmoni e i tessuti gli organismi superiori necessitano di un sistema di trasporto per lossigeno, in quanto tale molecola è scarsamente idrosolubile lemoglobina assolve ad una funzione estremamente importante, contribuisce a mantenere il valore di pH costante in condizioni fisio-patologiche, funzionando quindi anche da sistema tampone (Mioglobina, proteina di deposito, presente nelle fibrocellule del miocardio e del muscolo scheletrico, ha la funzione di trasferire lossigeno della emoglobina del sangue alla citocromo-ossidasi mitocondriale. Ha infatti una affinità per lossigeno superiore a quella dellemoglobina).

3 Lemoglobina delladulto (HbA) è un tetramero costituito da 4 catene a due a due uguali (2 e 2 ); ogni subunità porta un gruppo eme (gruppo prostetico contenente un nucleo di Ferro bivalente)

4 Legame dellossigeno allemoglobina Nel sangue intero lemoglobina è per metà saturata ad una pressione di ossigeno di 26 torr. Le pO 2 indicate sono considerate a livello del mare (la pO 2 atmosferica a livello del mare è di torr): Per un confronto nella figura è riportata la curva di legame dellossigeno alla mioglobina. La curva iperbolica tratteggiata si riferisce ad una ipotetica proteina con la stessa p 50 dellemoglobina. Nel sangue intero lemoglobina è per metà saturata ad una pressione di ossigeno di 26 torr. Le pO 2 indicate sono considerate a livello del mare (la pO 2 atmosferica a livello del mare è di torr): Per un confronto nella figura è riportata la curva di legame dellossigeno alla mioglobina. La curva iperbolica tratteggiata si riferisce ad una ipotetica proteina con la stessa p 50 dellemoglobina.

5 La saturazione (Y) è definita come la frazione di siti occupati dallossigeno. Y = 0 tutti i siti sono vuoti Y = 0 tutti i siti sono vuoti Y = 1 tutti i siti sono occupati Y = 1 tutti i siti sono occupati p 50 = pressione parziale dellossigeno a cui il 50% dei siti sono occupati. sono occupati. p 50 per la mioglobina circa 1 torr p 50 per lemoglobina circa 26 torr La mioglobina ha una affinità per lossigeno maggiore di quella della emoglobina. La curva di dissociazione dellossigeno presenta un andamento iperbolico per la mioglobina e sigmoide per la emoglobina N.B.: Dalle curve prima riportate si desume che se lemoglobina fosse anchessa monomerica, cederebbe ai tessuti quantità irrilevanti di ossigeno.

6 Significato fisiologico dellinterazione tra emoglobina e O 2 E possibile valutare quantitativamente il significato fisiologico della natura sigmoidale della curva di legame dellemoglobina, o, in altre parole limportanza fisiologica del fenomeno di cooperatità. Lequazione di Hill : y/(1-y) = (p0 2 /p 50 ) n y = frazione dei siti occupati dallossigeno per Y = 1, tutti i siti sono occupati per Y = 0, nessun sito è occupato n = indice di Hill (indica il grado di sigmoidicità della curva ed il grado di cooperatività a p 50. n = 1, per la mioglobina (iperbole, nessuna cooperatività) n = 2.8, per la emoglobina (sigmoide, cooperatività)

7 La forma ad S italica è dovuta alla interdipendenza funzionale dei suoi 4 emi. Il primo eme si combina lentamente con lossigeno, il secondo per influenza del primo (già ossigenato) si combina più velocemente e così via (effetto cooperativo). Tale modalità è caratteristica della struttura quaternaria e costituisce un esempio di regolazione allosterica.

8 lossigeno si lega agli atomi di ferro bivalenti (normalmente lo stato di ossidazione del ferro non cambia, la metaemoglobina trivalente, formatasi per ossidazione del nucleo di ferro, non è in grado di trasportare O 2 ) leme ha una struttura tetrapirrolica, il ferro centrale crea 4 legami di coordinazione con gli atomi di azoto dellanello tetrapirrolico, uno con un residuo istidinico della globina e un sesto legame di coordinazione avviene con la molecola dellossigeno (ossiemoglobina)

9 struttura delleme

10 lemoglobina è stata la prima proteina di cui sono stati osservati effetti allosterici (modificazioni strutturali) questa può infatti assumere 2 conformazioni, la forma R (relaxed o rilassata) e la forma T (tense o tesa); il passaggio dalluna allaltra forma è data da interazioni elettrostatiche che dipendono dalla presenza o lassenza di legami fra leme e la molecola di ossigeno

11 Durante il legame dellemoglobina con lossigeno si ha una riduzione della lunghezza nel legame ad idrogeno fra le subunità e, determinando così 2 conformazioni possibili, la forma R (relaxed, rilassata) o ossiHb e la forma T (tense, tesa) o deossiHb

12 Le interazioni tra le singole subunità possono essere perturbate dal legame del tetramero con lossigeno, causando una modificazione conformazionale

13 Movimenti delleme e dellelica F durante la transizione T R nellemoglobina. Nella forma T (in blu) il Fe è 0.6 Å al di fuori del piano delleme, che assume una forma a cupola, con il Fe al centro. Quando lemoglobina assume la forma R (in rosso), il Fe si muove verso il piano delleme e la porfirina diventa planare. In questa posizione il Fe lega saldamente una molecola di ossigeno. LHis F8 e lelica F sono costrette a seguire il movimento del Fe MODELLO DI PERUTZ

14 aumentando la pressione parziale dellossigeno, un numero sempre più crescente di molecole assume forma R, più affine allossigeno; la cooperatività tra le subunità, e quindi anche laffinità verso lossigeno, cresce allaumentare della pressione parziale dellossigeno altri effettori allosterici possono influenzare lequilibrio fra le 2 forme

15 Legami salini tra le subunità nella deossiemoglobina. Questi legami elettrostatici non covalenti vengono spezzati durante lossigenazione

16 lemoglobina partecipa al trasporto dellanidride carbonica dai tessuti ai polmoni; circa il 90% della CO 2 non viene trasportata come tale ma viene prima convertita in ione bicarbonato HCO 3 -, molto più solubile lemoglobina partecipa al trasporto dellanidride carbonica dai tessuti ai polmoni; circa il 90% della CO 2 non viene trasportata come tale ma viene prima convertita in ione bicarbonato HCO 3 -, molto più solubile nei polmoni lo ione HCO 3 - viene riconvertito in CO 2 che viene eliminata con lespirazione nei polmoni lo ione HCO 3 - viene riconvertito in CO 2 che viene eliminata con lespirazione i 2 processi sono rispettivamente accoppiati alla deossigenazione e allossigenazione dellemoglobina (HbH, HbO 2 ) i 2 processi sono rispettivamente accoppiati alla deossigenazione e allossigenazione dellemoglobina (HbH, HbO 2 ) a questi 2 processi interviene anche lanidrasi carbonica, presente negli eritrociti, che permette linterconversione tra acido carbonico in CO 2 e viceversa a questi 2 processi interviene anche lanidrasi carbonica, presente negli eritrociti, che permette linterconversione tra acido carbonico in CO 2 e viceversa

17 Effettori allosterici dellemoglobina (modificazioni strutturali) ossigeno: effettore positivo (omotropico) ossigeno: effettore positivo (omotropico) H + : effettore negativo (effetto Bohr) H + : effettore negativo (effetto Bohr) H-Hb + O 2 H-Hb + O 2 2,3-bis-fosfoglicerato: effettore negativo2,3-bis-fosfoglicerato: effettore negativo Hb-2,3-BPG + 4 O 2 Hb-2,3-BPG + 4 O 2 CO 2 : effettore negativo CO 2 : effettore negativo HbO 2 + H + Hb(O 2 ) 4 + 2,3 - BPG CO H 3 N-globina - OOCHN-globina + 2H +

18 la CO 2 è un prodotto del metabolismo aerobico e deve essere trasportato ai polmoni per essere rilasciato dal nostro organismo la maggior parte della CO 2 viene convertita in bicarbonato, HCO 3 -, mediante lazione dellanidrasi carbonica e quindi rilasciato nel plasma CO 2 + H 2 O H 2 CO 3 HCO H + la restante CO 2 si lega reversibilmente allemoglobina attraverso la formazione di un legame carbamidico con gli -amino gruppi della porzione N-terminale dei polipeptidi della globina CO H 3 N-globina - OOCHN-globina + 2H +

19 Leffetto Bohr non è altro che il rilascio di ossigeno da parte dellemoglobina che si osserva quando la concentrazione di ioni H + aumenta (il pH diminuisce). Leffetto Bohr è fisiologicamente importante, in quanto i tessuti che stanno ossidando grandi quantità di sostanze nutrienti, e che di conseguenza hanno bisogno di grandi quantità di ossigeno, generano ioni H +, rilasciando CO 2 nel sangue: CO 2 + H 2 O H 2 CO 3 HCO H + Facilitando il rilascio di ossigeno, questi ioni H + consentono il deposito di O 2 extra in quei tessuti che stanno consumando molto attivamente

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21 Emoglobina e trasporto di CO 2 L'emoglobina partecipa anche al trasporto del biossido di carbonio (CO 2 ) dai tessuti ai polmoni. Circa il 90% della CO 2 non viene trasportata come tale, ma viene trasformata in idrogenocarbonato (HCO 3 - ) molto più solubile in acqua. Nei polmoni l'idrogenocarbonato viene ritrasformato in CO 2 che viene eliminato con l'espirazione. I due processi - la formazione di HCO 3 - nei tessuti e la liberazione di CO 2 nei polmoni - sono rispettivamente accoppiati alla deossigenazione e all'ossigenazione dell'emoglobina. La deossiemoglobina è una base marcatamente più forte dell'ossiemoglobina e lega quindi protoni (circa 0,7 H + per tetramero) favorendo così nei capillari dei tessuti la formazione di HCO 3 - da CO 2. segue

22 Partecipa al processo anche l'anidrasi carbonica, presente in alte concentrazioni negli eritrociti. L'HCO 3 - formato viene rilasciato per la maggior parte nel plasma in cambio di Cl - e con il plasma va ai polmoni dove le reazioni descritte avvengono in direzione opposta: la deossiemoglobina viene ossigenata e cede protoni che spostano l'equilibrio HCO 3 - /H 2 CO 3 e favoriscono così il rilascio di CO 2. Una piccola parte di CO 2 (circa il 5%) viene trasportata, legata covalentemente con l'emoglobina, come carbammino-Hb (non riportato). Si calcola che i meccanismi descritti siano responsabili per il 60% del trasporto di CO 2.

23 gli ioni H + producono uno spostamento verso destra della curva di saturazione dellossigeno (effetto Bohr)

24 Nei capillari dei tessuti extrapolmonari, gli eritrociti trasformano in HCO 3 - la CO 2 prodotta dal metabolismo dei tessuti; lHCO 3 - così prodotto esce dagli eritrociti per scambio con il Cl -. Nei capillari polmonari, l HCO 3 - penetra negli eritrociti per scambio con il Cl -. Dentro gli eritrociti, l HCO 3 - viene trasformato in CO 2, che quindi diffonde fuori dagli eritrociti e viene espirata

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26 Effetto tampone dellemoglobina

27 Il 2,3-BPG deriva dall 1,3-BPG, un intermedio della glicolisi eritrocitaria Il 2,3-BPG deriva dall 1,3-BPG, un intermedio della glicolisi eritrocitaria ogni molecola di 2,3-BPG lega ciascuna molecola di emoglobina; la sua concentrazione nelleritrocita è quasi identica a quella dellemoglobina ogni molecola di 2,3-BPG lega ciascuna molecola di emoglobina; la sua concentrazione nelleritrocita è quasi identica a quella dellemoglobina un incremento del 2,3-BPG stabilizza la forma T (deossiHb) e quindi favorisce il rilascio di O2 un incremento del 2,3-BPG stabilizza la forma T (deossiHb) e quindi favorisce il rilascio di O2 un incremento di 2,3-BPG interviene in risposta a ipossia tissutale (dovuta a: anemia, disfunzione polmonare, fumo di sigarette, elevate altitudini) un incremento di 2,3-BPG interviene in risposta a ipossia tissutale (dovuta a: anemia, disfunzione polmonare, fumo di sigarette, elevate altitudini)

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29 in assenza di effettori allosterici, nel caso di emoglobina purificata, la curva di saturazione di questa proteina tende ad assumere un andamento simile a quello della mioglobina. In definitiva, quindi, gli effettori negativi risultano di fondamentale importanza per il rilascio dellossigeno.

30 La mioglobina, presente nelle fibre muscolari, ha unaffinità verso lossigeno maggiore rispetto allemoglobina, landamento della curva non è sigmoidale in quanto laffinità non è influenzata da effettori allosterici come BPG e H +

31 Il paradosso fetale Il feto deve ottenere ossigeno dal sangue materno attraverso la placenta. Lo scambio può avvenire grazie al fatto che il sangue fetale presenta unaffinità maggiore rispetto al sangue della madre Come è possibile? Il sangue fetale contiene un tipo di emoglobina differente rispetto a quella delladulto (HbA), lHbF infatti è costituita da un tetramero di tipo 2 2. La subunità differisce rispetto alla -globina in quanto presenta un residuo neutro di serina al posto del residuo carico His 143. Questa differenza fa si che lHbF è estremamente meno affine al 2,3-BPG (effettore allosterico negativo) rispetto allHbA, di conseguenza lHbF lega lossigeno con maggiore affinità

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34 Le sindromi talassemiche Sono la conseguenza di anormalità o non-funzionamento dei geni per la codifica delle globine, linsufficiente sintesi dei diversi tipi di globina porta ad unanemia emolitica. La severità del danno è funzione dei numeri di geni mutati. Si distinguono 2 tipi di talassemia: -talassemia – bassi livelli ( + ) o completa assenza ( 0 ) di - globina. Si può verificare unoverproduzione compensatoria di HbF ( 2 2 ) -talassemia – bassi livelli di -globina. Questa forma risulta essere più complicata poiché vengono coinvolti 2 tipi di geni che codificano per l -globina. Le vie compensatorie determinano la produzione di 2 tipi di emoglobina, lHbH ( 4 ) e lHb di Bart ( 4 ) che non esibiscono transizioni allosteriche, effetto Bohr, inoltre queste rimangono sempre nello stato R

35 Anemia falciforme Lanemia falciforme è una patologia ereditabile; manifestazioni comuni: anemia emolitica e dolore ricorrente basi biochimiche: mutazione puntiforme del gene per la - globina, il residuo di Glu 6 risulta essere sostituito da una Val (valina) Lo scambio di questo aminoacido riduce la solubilità, promuove la polimerizzazione di molecole di emoglobina di tipo S deossigenata (HbS)

36 Spettro dei genotipi: anemia falciforme (HbSS) – quadro clinico severo anemia falciforme di tipo lieve (HbAS) – minori problemi clinici anemia falciforme – + talassemia – coesistenza delle 2 varianti di emoglobina con quadro clinico davvero complicato La severità della patologia dipende dalla quantità di HbA e di HbF presenti


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