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Come lEvoluzione di una Macromolecola garantisce la Regolazione della Funzione: lEsempio dellEmoglobina Prof. Mauro Fasano

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Presentazione sul tema: "Come lEvoluzione di una Macromolecola garantisce la Regolazione della Funzione: lEsempio dellEmoglobina Prof. Mauro Fasano"— Transcript della presentazione:

1 Come lEvoluzione di una Macromolecola garantisce la Regolazione della Funzione: lEsempio dellEmoglobina Prof. Mauro Fasano

2 Perché lemoglobina? Proteina nota a tutti Tra le prime strutture determinate Conservazione strutturale in tutti gli organismi Principale esempio di correlazione struttura-funzione Principale esempio di regolazione allosterica

3 Struttura e funzione Struttura terziaria: il corretto folding garantisce la corretta funzione Mioglobina: legare ossigeno nel muscolo aumentandone la disponibilità Emoglobina: trasportare ossigeno, legandolo e rilasciandolo a seconda delle necessità

4 Mioglobina Da un disegno di Irving Geis, 1983

5 Mioglobina

6

7 Prossimale Distale

8 Equilibrio di legame dellossigeno alla Mioglobina

9

10 Legame dellossigeno alleme Il legame dellossigeno al Fe II delleme determina variazioni conformazionali della struttura terziaria che avvengono senza restrizioni La situazione sarebbe diversa in una struttura quaternaria!!

11 La struttura quaternaria impedisce le variazioni conformazionali associate al legame dellossigeno In eccesso di ossigeno, la struttura quaternaria viene forzata a raggiungere un nuovo stato conformazionale ad elevata affinità per lossigeno

12 Due stati conformazionali Forma T: deossigenata, bassa affinità per lossigeno Forma R: ossigenata, alta affinità per lossigeno

13 Variazione dei contatti intercatena conseguenti allossigenazione

14 Equilibrio di legame dellossigeno allEmoglobina

15 Grafico di Hill Log K Log Y 1-Y

16 Grafico di Hill

17 Modelli termodinamici di cooperatività Monod, Wyman, Changeux Koshland

18 Leffetto Bohr

19

20 Leffetto allosterico

21 Il bisfosfoglicerato modifica la soglia necessaria a far avvenire la variazione conformazionale

22 Quante Emoglobine umane?!? Embrionale Fetale Pseudogene Adulta Mya duplicazione genica

23 Perché?

24 Cooperatività ed allosteria: non solo emoglobina

25 Cosa succede se: Una delle istidine prossimali è mutata in tirosina? La coordinazione dellossigeno al posto dellazoto cambia il valore del potenziale redox del ferro, stabilizzando lo stato +3 e rendendo la proteina incapace di legare lossigeno

26 Cosa succede se: Il glutammato in posizione 6 delle catene β è mutato in valina?

27 Anemia falciforme

28

29 Per saperne di più Basics: qualunque testo di biochimica I classici: –M. Brunori, E. Antonini, Hemoglobin and Myoglobin in Their Reactions with Ligands (1971) –R.E. Dickerson, I.E. Geis, Hemoglobin: Structure, Function, Evolution, and Pathology (1983) Allosteria: J.F. Swain, L.M. Gierasch, The changing landscape of protein allostery. Curr. Op. Struct. Biol. 16, (2006). The Web


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