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LE CELLULE SOPPRESSORIE MYELOID-DERIVED SUPPRESSOR CELLS (MDSC)

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Presentazione sul tema: "LE CELLULE SOPPRESSORIE MYELOID-DERIVED SUPPRESSOR CELLS (MDSC)"— Transcript della presentazione:

1 LE CELLULE SOPPRESSORIE MYELOID-DERIVED SUPPRESSOR CELLS (MDSC)

2 MYELOID-DERIVED SUPPRESSOR CELLS (MDSC) o Prime osservazioni più di 20 anni fa in pazienti con patologie tumorali (Young et al., 1987; Buessow et al., 1984; Seung et al., 1995). oFunzione apprezzata solo recentemente: evidenze regolazione negativa della risposta immunitaria nel cancro e in altre patologie. oÈ ormai dimostrato che lattività immunosoppressoria è propria di una popolazione conosciuta come Myeloid-Derived Suppressor Cells (MDSCs). oCarattistiche comuni a tutte le MDSCs sono lorigine mieloide, lo stato immaturo e la notevole capacità di sopprimere la risposta immunitaria (Gabrilovich et al., 2007). oLe MDSCs: una popolazione cellulare mieloide estremamente eterogenea.

3 Progenitori cellulari mieloidi cellule mieloidi immature (IMCs) Maturano velocemente granulociti, macrofagi, cellule dendritiche Normale

4 o Patologie infiammatorie, o Sepsi, o Trauma, o Trapianto di midollo osseo, o Alcune patologie autoimmuni. Cancro Ma anche….

5 BLOCCO differenziazione delle IMCs Espansione della popolazione IMCs Blocco differenziamento in cellule mieloidi mature MDSCs in midollo osseo, sangue, linfonodi milza e siti neoplastici e nella maggior parte dei pazienti e dei topi con tumore.

6 Il tumore libera fattori che condizionano la mielopoiesi IL-1β,IL-6, PGE 2, proteina S100A8/A9 componente C5a del complemento VEGF Espansione delle MDSCs e blocco del differenziamento in cellule mieloidi mature

7 MYELOID-DERIVED SUPPRESSOR CELLS (MDSCs) Costituiscono uneterogenea popolazione cellure di origine mieloide, composta da progenitori cellulari mieloidi e cellule mieloidi immature (IMCs) granulocitichemonocitiche Sono in grado di inibire la risposta immunitaria Rilevabili in caso di infezioni batteriche, da parte di parassiti e in caso di insorgenza di tumori Espansione indotta in risposta a stimoli (tra cui IL-1β, IL-6, PGE 2 ) che vengono secreti da parte delle cellule del tumore.

8 Fattori stimolanti le MDSCs ESPANSIONE E ATTIVAZIONE DELLE MDSCs

9 MDSCs sono indotte e/o attivate da mediatori pro-infiammatori

10 MECCANISMI DELL ATTIVITA IMMUNOSOPPRESSORIA DELLE MDSCs MDSCs

11 Iperespressione di fattori immuno-soppressivi o Enzima arginasi (codificata da arg1). o Sintetasi inducibile di ossido nitrico (iNOS o NOS2). o Incremento prod. specie reattive ossigeno (ROS) e ossido nitrico (NO).

12 iNOS NO aa L-arginina sub. 2 enzimi Arginasi Urea e L-ornitina - MDSCs esprimono alti livelli di arginasi e iNOS - Entrambi gli enzimi, ruolo diretto nellinibizione cellule T - Correlazione tra disponibilità arginina e regolazione prolif. cellule T - Incrementata attività arginasi MDSCs, aumento catab. L-arginina L-arginina e attività soppressoria

13 Ossido Nitrico (NO) e Attività Soppressoria NO sopprime la funzione delle cellule T tramite diversi meccanismi: -Inibizione di JAK3 e STAT5 nelle cellule T (Bingisser et al., 1998), -Inibizione dellespressione di MHC di classe II (Harari et al., 2004), -Induzione dellapoptosi nelle cellule T (Rivoltini et al., 2002).

14 Incrementata produzione di ROS è una delle caratteristiche principali delle MDSCs sia in tumour- bearing mice che nei pazienti con cancro (Szuster- Ciesielska et al., 2004; Waris et al., 2006; Mantovani et al., 2003; Agostinelli et al., 2006; Youn et al., 2008; Kusmartsev et al., 2004; Schmielau et al., 2001; Kusmartsev et al., 2005). Linibizione della produzione di ROS in MDSCs isolate da topi e da pazienti con cancro, annulla completamente gli effetti soppressori di tali cellule in vitro (Szuster- Ciesielska et al., 2004; Kusmartsev et al., 2004; Schmielau et al., 2001). La presenza di ROS blocca lattivazione delle cellule T indotta da CD3/CD28 (Kusmartsev et al., 2000). ROS

15 E il prodotto della reazione chimica tra NO e lanione superossido (O2-) Fondamentale nel meccanismo soppressorio delle cell. T da parte delle MDSCs. E uno dei più potenti ossidanti prodotti nellorganismo. Induce la nitrazione e la nitrosilazione degli amminoacidi cisteina, metionina, triptofano e tirosina (Vickers et al., 1999). Livelli incrementati di perossinitrito sono presenti nei siti di accumulo di MDSCs e di cellule dellinfiammazione, inclusi siti con reazioni immunitarie in corso. Perossinitrito (ONOO - )

16 Alti livelli di perossinitrito sono associati alla progressione tumorale di diversi tipi di cancro che sono stati collegati alla presenza di cellule T non competenti. (Vickers et al., 1999; Ekmekcioglu et al., 2000; Dairou et al.,2005). La produzione di perossinitrito da parte di MDSCs durante il contatto diretto con le cellule T causa la nitrazione delle molecole TCR (T Cell Receptor), alterando il legame specifico della cellula al peptide bersaglio e rendendola incapace di rispondere alla stimolazione antigene-specifica (Dmitry et al., 2009).

17 Descritta anche la capacità delle MDSCs di promuovere de novo lo sviluppo in vivo di cellule T regolatorie (FOXP3+), che a loro volta inibiscono limmunità cellulo-mediata (Yang et al., 2006; Huang et al., 2006). La produzione di T reg da parte delle MDSCs richiede lattivazione di cellule T tumore- specifiche e la presenza di IL-10 e IFNγ, mentre è indipendente da NO (Huang et al., 2006). Induzione di cellule T reg

18 MDSCs sopprimono limmunità anti-tumorale tramite diversi meccanismi Attivazione cell. T inibita da prod. arginasi e ROS, da nitrazione del TCR, catabol. cisteina e arginina, induz. T reg. Limmunità innata è ostacolata da diminuita prod. IL-12 dai macrofagi, da prod. IL-10 e da soppress. citotossicità delle NK. Pres. antigene limitata dallespansione MDSCs a spese delle DCs.

19 MDSCs COME BERSAGLIO TERAPEUTICO MDSCs sono uno dei più importanti elementi immunosoppressivi nel cancro e in altre condizioni patologiche: 1.Differenziazione delle cellule mieloidi 2. Inibizione dellespansione delle MDSCs 3. Eliminazione delle MDSCs

20 Promuoverne la differenziazione in cellule mieloidi mature prive di attività immunosoppressoria. La vitamina A media questo effetto: metaboliti della vitamina A, come lacido retinoico, stimolano la differenziazione dei progenitori mieloidi in DCs e macrofagi (Gabrilovich et al., 2001; Hengesbach et al., 2004). La somministrazione di concentrazioni terapeutiche di all-trans retinoic acid (ATRA) ha mostrato un sostanziale decremento della presenza di MDSCs in pazienti con cancro e in tumour-bearing mice. ATRA induce differenziazione delle MDSCs mediante lincremento della sintesi di glutatione che riduce i livelli di ROS nella MDSCs (Nefedova et al., 2007). Differenziazione delle cellule mieloidi

21 Poiché lespansione delle MDSCs è regolata da fattori derivanti dal tumore, diversi studi si sono focalizzati sulla neutralizzazione degli effetti di tali fattori (Fricke et al., 2007; Kusmartsev et al.,2008; Melanie et al., 2007) Inibizione dellespansione delle MDSCs Bloccando i diversi pathways che regolano la produzione di fattori soppressori da parte delle MDSCs. Un potenziale target di questa strategia è COX-2. Inibitori di COX-2 diminuiscono la produzione di ARG1 da parte delle MDSCs, aumentando la risposta antitumorale T e lefficacia terapeutica delle immunoterapie (Talmadge et al., 2007; Zea et al., 2005). Inibizione della funzione delle MDSCs

22 La diminuzione del numero delle MDSCs in tumour-bearing mice aumenta la risposta T tumore-specifica, e la combinazione di ATRA con due tipi di vaccino contro il cancro prolunga gli effetti anti-tumorali dei vaccini in due diversi modelli murini (Kusmartsev et al., 2003). MDSCs possono essere eliminate tramite lutilizzo di farmaci chemioterapici. La somministrazione di uno di questi farmaci, la gemcitabina, in topi in cui erano presenti tumori, ha prodotto un drastico calo del numero di MDSCs nella milza e un aumento della risposta anti-tumorale indotta da immunoterapia (Suzuki et al., 2005). Eliminazione delle MDSCs


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