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Rischi chimici Sono i tradizionali fattori di rischio lavorativo. Rischi dovuti allesposizione a sostanze o composti chimici presenti nellambiente di lavoro.

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1 Rischi chimici Sono i tradizionali fattori di rischio lavorativo. Rischi dovuti allesposizione a sostanze o composti chimici presenti nellambiente di lavoro ed in grado di determinare una alterazione dello stato di salute. Rischi dovuti allesposizione a sostanze o composti chimici presenti nellambiente di lavoro ed in grado di determinare una alterazione dello stato di salute. Tossicologia professionale: scienza che studia linterazione delle sostanze o dei composti chimici con lorganismo umano. Tossicologia professionale: scienza che studia linterazione delle sostanze o dei composti chimici con lorganismo umano. Tossicocinetica (destino metabolico della sostanza o del composto) Tossicocinetica (destino metabolico della sostanza o del composto) Tossicodinamica (meccanismo di azione del tossico) Tossicodinamica (meccanismo di azione del tossico)

2 Rischi chimici meccanismo di azione degli agenti: Agenti tossici (es. metalli) Agenti tossici (es. metalli) Agenti irritanti (es. acidi, basi) Agenti irritanti (es. acidi, basi) Agenti sensibilizzanti (es. lattice) Agenti sensibilizzanti (es. lattice) Agenti cancerogeni (es. ipa) Agenti cancerogeni (es. ipa) Agenti mutageni (es. antiblastici) Agenti mutageni (es. antiblastici) Altri meccanismi Altri meccanismi Molte sostanze o composti possono avere più di un effetto (es formaldeide: irritante + sensibilizzante)

3 TOSSICITA Sito di manifestazione Sito di manifestazione Locale: effetto indotto dalle sostanze xenobiotiche esclusivamente nel punto di ingresso a carico del tessuto che ne viene a contatto (tratto G-E, cute, albero TB). Locale: effetto indotto dalle sostanze xenobiotiche esclusivamente nel punto di ingresso a carico del tessuto che ne viene a contatto (tratto G-E, cute, albero TB). Sistemica: effetto esplicato generalmente a distanza dal sito di ingresso, successivamente allassorbimento dello xenobiotico, a carico dellorgano bersaglio. Sistemica: effetto esplicato generalmente a distanza dal sito di ingresso, successivamente allassorbimento dello xenobiotico, a carico dellorgano bersaglio.

4 TOSSICITA CLASSIFICAZIONE QUALITATIVA: CLASSIFICAZIONE QUALITATIVA: Gravità degli effetti Gravità degli effetti Reversibile: effetto che scompare in un periodo di tempo più o meno prolungato, al cessare della esposizione (es. Pb-anemia). Reversibile: effetto che scompare in un periodo di tempo più o meno prolungato, al cessare della esposizione (es. Pb-anemia). Irreversibile: effetto che permane o si accentua anche al termine della esposizione (es. Cd-IRC). Irreversibile: effetto che permane o si accentua anche al termine della esposizione (es. Cd-IRC).

5 Modalità di esposizione: Intossicazione ACUTA: è caratterizzata da una esposizione di breve durata (<24 h) ed un rapido assorbimento della sostanza lesiva. ACUTA: è caratterizzata da una esposizione di breve durata (<24 h) ed un rapido assorbimento della sostanza lesiva. SUBACUTA: è caratterizzata da più esposizioni di breve durata ripetute in un periodo di tempo di giorni o settimane. SUBACUTA: è caratterizzata da più esposizioni di breve durata ripetute in un periodo di tempo di giorni o settimane. CRONICA:consegue ad esposizioni ripetute nel corso di un lungo periodo di tempo CRONICA:consegue ad esposizioni ripetute nel corso di un lungo periodo di tempo (> 6 mesi, spesso molti anni). (> 6 mesi, spesso molti anni).

6 Tossicologia Concetto di dose: Assorbimento GE Assorbimento GE Dose = mg/kg di peso Dose = mg/kg di peso Assorbimento Polmonare Assorbimento Polmonare Dose = concentrazione in aria (C) x tempo di esposizione (T) Dose = concentrazione in aria (C) x tempo di esposizione (T) Leffetto (E) è un prodotto costante Leffetto (E) è un prodotto costante C x T = E

7 Effetto Ogni modificazione (alterazione metabolica, biochimica, ecc.) misurabile nel soggetto esposto Ogni modificazione (alterazione metabolica, biochimica, ecc.) misurabile nel soggetto esposto Modello Statunitense Ogni discostamento dai normali parametri riscontrati nei soggetti non esposti Ogni discostamento dai normali parametri riscontrati nei soggetti non esposti Modello ex-Sovietico

8 Curva dose-effetto Effetto dose Dose Effetto

9 Curva dose-effetto Effetto dose Dose Effetto Effetto spontaneo Effetto con soglia

10 Curva dose-risposta Effetto dose Dose Risposta (%) DL0 DL50 DL

11 No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) Effetto dose Dose Effetto NOAEL Dose della sostanza alla quale non sono apprezzabili effetti nocivi sugli esposti

12 Tossicologia dei composti professionali Tossicocinetica Tossicocinetica Destino metabolico del composto nellorganismo umano dalla introduzione allescrezione Destino metabolico del composto nellorganismo umano dalla introduzione allescrezione Tossicodinamica Tossicodinamica Meccanismo dazione della sostanza nel determinare leffetto Meccanismo dazione della sostanza nel determinare leffetto

13 TOSSICOCINETICA Descrive il destino di una sostanza tossica allinterno dellorganismo. Si compone di differenti fasi: - Assorbimento; - Distribuzione; - Biotrasformazione; - Escrezione.

14 ASSORBIMENTO Costituisce il meccanismo di ingresso della sostanza esogena allinterno dellorganismo umano. Tratto respiratorio (polveri, fumi, gas, vapori); Tratto respiratorio (polveri, fumi, gas, vapori); Tratto gastro-enterico (farmaci, metalli) Tratto gastro-enterico (farmaci, metalli) Cute e mucose (composti liposolubili ) Cute e mucose (composti liposolubili )

15 DISTRIBUZIONE Rappresenta il meccanismo mediante il quale le sostanze esogene penetrate vengono veicolate ai siti di accumulo o azione biologica. TRASPORTO - Quota Eritrocitaria; - Quota Plasmatica; - Quota Libera. DEPOSITO-ACCUMULO

16 BIOTRASFORMAZIONE Ossidazione Ossidazione Idrolisi Idrolisi Riduzione Riduzione Coniugazione Coniugazione N.B.: Lo scopo della biotrasformazione delle sostanze è la loro detossificazione e/o il loro allontanamento. FASE 1 FASE 2 Ret Endopl. Liscio

17 ESCREZIONE RENALE (quasi tutti I composti); RENALE (quasi tutti I composti); BILIARE (composti liposolubili); BILIARE (composti liposolubili); RESPIRATORIA (gas, vapori, fumi); RESPIRATORIA (gas, vapori, fumi); SUDORE, SALIVA, LATTE (importanza minore); SUDORE, SALIVA, LATTE (importanza minore); Se la quota escreta è inferiore alla quota assorbita, il tossico viene definito cumulativo. Essi esplicano la loro azione al superamento di una determinata dose interna (es. Cadmio)

18 Meccanismo dazione Tossicodinamica Agenti tossici (es. metalli) Agenti tossici (es. metalli) Agenti irritanti (es. acidi, basi) Agenti irritanti (es. acidi, basi) Agenti sensibilizzanti (es. lattice) Agenti sensibilizzanti (es. lattice) Agenti cancerogeni (es. ipa) Agenti cancerogeni (es. ipa) Agenti mutageni (es. antiblastici) Agenti mutageni (es. antiblastici) Altri meccanismi Altri meccanismi Molte sostanze o composti possono avere più di un effetto (es formaldeide: irritante + sensibilizzante)

19 Ustione estesa da acido solforico

20 Dermatite da lattice: cronicizzazione della lesione

21 Principi di controllo delle esposizioni e monitoraggio biologico

22 Valori di non effetto e valori limite di esposizione La conoscenza della soglia di non effetto e la sua trasposizione della curva dose-risposta è alla base della definizione dei valori limite di esposizione professionale La conoscenza della soglia di non effetto e la sua trasposizione della curva dose-risposta è alla base della definizione dei valori limite di esposizione professionale E = C x T (T=8h per 5gg settimana) E = C x T (T=8h per 5gg settimana) I valori limite di esposizione sono espressi come concentrazioni in aria del tossico e si posizionano cautelativamente al di sotto dei NOAEL. I valori limite di esposizione sono espressi come concentrazioni in aria del tossico e si posizionano cautelativamente al di sotto dei NOAEL.

23 Valori limite di soglia Vengono emanati da varie istituzioni o Stati nazionali: Vengono emanati da varie istituzioni o Stati nazionali: PEL (OSHA) PEL (OSHA) TLV (ACGIH) TLV (ACGIH) MAK (Germania) MAK (Germania) VL (CE) VL (CE)

24 TLV:Threshold Limit Values- Limiti di soglia in ambiente di lavoro DEFINIZIONE Si riferiscono alle concentrazioni ambientali delle sostanze chimiche e indicano, per ognuna delle sostanze elencate, le concentrazioni delle sostanze aerodisperse al di sotto delle quali si ritiene che la maggior parte dei lavoratori possa rimanere esposta ripetutamente giorno dopo giorno, per una vita lavorativa, senza effetti negativi per la salute. I TLV sono sviluppati per proteggere i lavoratori, che usualmente sono adulti. TIPI DI TLV: a) Media ponderata nel tempo di 8h (TWA) b) Limite per breve tempo di esposizione (STEL) c) Valore tetto (CEILING) Se uno qualsiasi dei tre TLV è superato, si presume esista un rischio potenziale e tale rischio sia consistente.

25 A) MEDIA PONDERATA NEL TEMPO (TWA): Concentrazione media ponderata nel tempo (mg/m3 o ppm), su una giornata lavorativa (8 ore/giorno e 40 ore settimanali), alla quale si ritiene che quasi tutti i lavoratori possono essere ripetutamente esposti, giorno dopo giorno, per una vita lavorativa, senza effetti negativi TLV-TWA Calcolo del Limite Esposizione = concentrazione x tempo esposizione 8 Esposizione = 10 ppm. X 4 ore= 5 ppm. 8 TLV-TWA- LIMITI DI ESCURSIONE- Le escursioni per limiti di breve durata possono superare un valore pari a 3 volte il TLV-TWA per non più di 30 minuti complessivi durante la giornata lavorativa e,in nessun caso, un valore pari a 5 volte il TLV-TWA, sempre presunto che il TLV-TWA (complessivo) non venga superato.

26 B) TLV-STEL (Short Term Exposure Limit) Limite di esposizione di breve durata che rappresenta la concentrazione media ponderata su un periodo di 15 minuti che non deve essere superata anche se il TWA sulle otto ore non supera il valore TLV-TWA. Il TLV-STEL è la concentrazione alla quale si ritiene che i lavoratori possono essere esposti continuativamente per breve periodo di tempo senza che insorgono: 1. Irritazione 2. Danno cronico o irreversibile del tessuto 3. Effetti tossici dose-risposta 4. Riduzione dello stato di vigilanza di grado sufficiente ad accrescere le possibilità di infortunio o influire sulle capacità di mettersi in salvo o ridurre materialmente lefficienza lavorativa, sempre nel presupposto che il TLV-TWA non venga superato Esposizioni a concentrazioni comprese fra il TLV-TWA e il TLV-STEL non devono protrarsi oltre i 15 minuti e non devono ripetersi più di 4 volte al giorno: fra esposizioni successive a concentrazioni comprese fra il TLV-TWA e il TLV-STEL, devono intercorrere almeno 60 minuti.

27 C) VALORE TETTO (CEILING) Concentrazione che non deve essere superata durante qualsiasi momento dellesposizione lavorativa MISCELE - CALCOLO- Esposizione1+ Esposizione2+ …..+esposizione3 <=1 TLV1 TLV2 TLV3 TLV1 TLV2 TLV3

28 Monitoraggio Ambientale Valutazione della quantità (o concentrazione) di sostanza chimica in aria o su altre matrici ambientali (H2O, ecc) Valutazione della quantità (o concentrazione) di sostanza chimica in aria o su altre matrici ambientali (H2O, ecc) Fasi: Fasi: Campionamento Campionamento Analisi Analisi

29 MONITORAGGIO BIOLOGICO: Consiste nella misura della concentrazione di un agente chimico o sue eventuali trasformazioni (metabolismo) in un mezzo biologico (principalmente sangue o urina) o una variazione biochimica reversibile caratteristica indotta dallesposizione. Rappresenta uno strumento per stimare nel tempo lesposizione e il rischio per la salute dei lavoratori. Rappresenta uno strumento per stimare nel tempo lesposizione e il rischio per la salute dei lavoratori. Altre definizioni

30 Indicatori Biologici Di esposizione Di esposizione Di Effetto Di Effetto Di accumulo Di accumulo

31 Indicatori biologici di esposizione (ibe) Concentrazione di un agente chimico o sue eventuali trasformazioni (metabolismo) in un mezzo biologico (principalmente sangue o urina) o una variazione biochimica reversibile caratteristica indotta. È indicativo dellassorbimento di una sostanza nellorganismo È indicativo dellassorbimento di una sostanza nellorganismo Gli IBE non devono essere utilizzati per misurare gli affetti avversi e tanto meno per la diagnosi di malattia professionale. La maggior parte degli IBE è basata sulla correlazione diretta con i T.L.V. Altre definizioni

32 Normativa di prodotto D.Lgs. 52/97 D.Lgs. 52/97 Il fabbricante, l'importatore e il distributore che immette sul mercato una sostanza pericolosa deve fornire gratuitamente al destinatario della sostanza stessa, su supporto cartaceo o magnetico, una scheda informativa di sicurezza in occasione o anteriormente alla prima fornitura. Il fabbricante, l'importatore e il distributore che immette sul mercato una sostanza pericolosa deve fornire gratuitamente al destinatario della sostanza stessa, su supporto cartaceo o magnetico, una scheda informativa di sicurezza in occasione o anteriormente alla prima fornitura.

33 La scheda informativa di sicurezza deve comportare le seguenti voci obbligatorie: 1) Elementi identificativi della sostanza o del preparato e della società/impresa 2) Composizione/informazione sugli ingredienti 3) Indicazione dei pericoli (frasi R) 4) Misure di pronto soccorso 5) Misure antincendio 6) Misure in caso di fuoriuscita accidentale 7) Manipolazione e stoccaggio 8) Controllo dell'esposizione/protezione individuale 9) Proprietà fisiche e chimiche 10) Stabilità e reattività 11) Informazioni tossicologiche 12) Informazioni ecologiche 13) Considerazioni sullo smaltimento 14) Informazioni sul trasporto 15) Informazioni sulla regolamentazione 16) Altre informazioni La responsabilità delle informazioni figuranti nelle suddette voci incombe alla persona responsabile dell'immissione della sostanza/preparato sul mercato.

34 LETICHETTATURA Letichetta che deve riportare ben chiare le seguenti informazioni: - denominazione della sostanza o del preparato - nome chimico delle sostanze presenti nel preparato - la lettera 'R' indicante i rischi specifici e la lettera 'S' indicante i consigli di prudenza - il quantitativo del contenuto - nome e indirizzo del responsabile dell'immissione sul mercato

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36 Tossicologia dei metalli

37 I metalli sono sostanze a struttura policristallina con peculiari caratteristiche chimiche e fisiche. I metalli sono sostanze a struttura policristallina con peculiari caratteristiche chimiche e fisiche. Carica elettrica positiva Carica elettrica positiva Duttili, malleabili, conduttori di calore ed elettricità Duttili, malleabili, conduttori di calore ed elettricità Solidi ed opachi (eccetto oro e rame) Solidi ed opachi (eccetto oro e rame) Densità tra 0,53 a 22,48 Densità tra 0,53 a 22,48 Punto di fusione tra -38,9 (Hg) e (Tg) Punto di fusione tra -38,9 (Hg) e (Tg)

38 Tossicologia dei metalli I metalli vengono distinti in base alle carartteristche tossicologiche in: I metalli vengono distinti in base alle carartteristche tossicologiche in: Metalli essenziali e non essenziali: Metalli essenziali e non essenziali: Essenziali: elementi necessari per garantire l apporto giornaliero di nutrienti Essenziali: elementi necessari per garantire l apporto giornaliero di nutrienti Fe, Na, Zn, etc. Fe, Na, Zn, etc. Non essenziali Non essenziali Hg, Pb, Be, etc. Hg, Pb, Be, etc. Metalli pesanti e non pesanti Metalli pesanti e non pesanti Termine arbitrario Termine arbitrario Metalli > 45 di numero atomico Metalli > 45 di numero atomico La max parte dei m. pesanti sono tossici per l uomo La max parte dei m. pesanti sono tossici per l uomo

39 Tossicologia dei metalli Tossicologia Vie di esposizione Vie di esposizione Inalazione (via di esposizione pi ù comune in ambito professionale) Inalazione (via di esposizione pi ù comune in ambito professionale) Ingestione (accidentale) Ingestione (accidentale) Cutanea/mucosa (la maggior parte dei metalli non sono assorbiti attraverso la cute) Cutanea/mucosa (la maggior parte dei metalli non sono assorbiti attraverso la cute) Sorgenti di esposizione Sorgenti di esposizione Saldatura, estrazione, fabbricazione Saldatura, estrazione, fabbricazione Pittura, prod. Materie plastiche, Pittura, prod. Materie plastiche,

40 Tossicologia dei metalli - Eliminazione L escrezione è prevalentemente renale L escrezione è prevalentemente renale I metalli si legano alle proteine a basso peso molecolare I metalli si legano alle proteine a basso peso molecolare Possono danneggiare Il rene Possono danneggiare Il rene Via biliare, capelli, sudore costituiscono vie di escrezione secondarie Via biliare, capelli, sudore costituiscono vie di escrezione secondarie Emivita biologica Emivita biologica Tempo necessario per eliminare la metà della dose di tossico accumulata Tempo necessario per eliminare la metà della dose di tossico accumulata La cinetica di escrezione condiziona le caratteristiche di tossico cumulativo del composto La cinetica di escrezione condiziona le caratteristiche di tossico cumulativo del composto

41 Tossicologia dei metalli Fattori che influenzano la tossicit à dei metalli Solubilit à Solubilit à I Sali metallici solubili sono molto rapidamente incorporati I Sali metallici solubili sono molto rapidamente incorporati L ossido di piombo pi ù solubile (e tossico) del solfato di piombo L ossido di piombo pi ù solubile (e tossico) del solfato di piombo I composti insolubili dei metalli possono rimanere depositati nei polmoni dopo l inalazione e dar luogo a pneumoconiosi caratteristiche (es tungsteno) I composti insolubili dei metalli possono rimanere depositati nei polmoni dopo l inalazione e dar luogo a pneumoconiosi caratteristiche (es tungsteno)

42 Tossicologia dei metalli Fattori che influenzano la tossicit à dei metalli Organicit à Organicit à I composti organici di metalli sono generalmente liposolubili e possono attraversare facilmente le membrane I composti organici di metalli sono generalmente liposolubili e possono attraversare facilmente le membrane metil mercurio, piombo tetraetile metil mercurio, piombo tetraetile Organo/tessuto di accumulo Organo/tessuto di accumulo 90% del body burden del piombo è nell osso 90% del body burden del piombo è nell osso 50% del cadmio è in fegato e reni 50% del cadmio è in fegato e reni

43 Tossicologia dei metalli Meccanismi di tossicit à generale Inibizione enzimatica Inibizione enzimatica La maggior parte dei metalli hanno affinit à per I gruppi sulfidrilici degli enzimi (inibizione) La maggior parte dei metalli hanno affinit à per I gruppi sulfidrilici degli enzimi (inibizione) Il legame con I metalli può determinare inibizione enzimatica di processi metabolici importanti nel metabolismo tissutale Il legame con I metalli può determinare inibizione enzimatica di processi metabolici importanti nel metabolismo tissutale I metalli non-essenziali possono competere con gli essenziali per I siti di legame enzimatici I metalli non-essenziali possono competere con gli essenziali per I siti di legame enzimatici La sostituzione dei metalli essenziali con I non- essenziali può determinare gravi squilibri metabolici cellulari La sostituzione dei metalli essenziali con I non- essenziali può determinare gravi squilibri metabolici cellulari

44 Tossicologia del piombo Saturnismo Storia ed usi Storia ed usi Il piombo è il metallo I cui effetti tossici sono maggiormente noti. Il piombo è il metallo I cui effetti tossici sono maggiormente noti. Conosciuto sin dall antichit à Conosciuto sin dall antichit à Ottenuto come sottoprodotto della lavorazione dell argento Ottenuto come sottoprodotto della lavorazione dell argento Effetti tossici noti fin dall inizio della produzione Effetti tossici noti fin dall inizio della produzione Attualmente bandito da molti prodotti di uso industriale (vernici) Attualmente bandito da molti prodotti di uso industriale (vernici)

45 Tossicologia del piombo Caratteristiche Caratteristiche Duttile, soffice e malleabile, colore grigio caratteristico Duttile, soffice e malleabile, colore grigio caratteristico Metallo pesante Metallo pesante Ebollizione a 621 ºF Ebollizione a 621 ºF In natura presente come minerale di solfuro di piombo (galena) In natura presente come minerale di solfuro di piombo (galena) Spesso associato all argento Spesso associato all argento Prodotto di decadimento radioattivo dell uranio Prodotto di decadimento radioattivo dell uranio U 238 Ra 226 Pb 206 U 238 Ra 226 Pb 206

46 Tossicologia del piombo Sorgenti lavorative Sorgenti lavorative Batterie Batterie Fusione e saldatura dei metalli Fusione e saldatura dei metalli Pigmenti e materie plastiche Pigmenti e materie plastiche Cromato di piombo ( school bus yellow ) Cromato di piombo ( school bus yellow ) Piombo tetraossido ( red lead, anti-corrosion primer for structural steel) Piombo tetraossido ( red lead, anti-corrosion primer for structural steel) Piombo carbonato ( white lead ) Piombo carbonato ( white lead ) Stearato di piombo (PVC) Stearato di piombo (PVC) Benzine (piombo tetraetile) Benzine (piombo tetraetile)

47 Observed blood lead (NHANES II) The decrease in blood lead levels paralleled the decrease in gasoline lead The decrease in blood lead levels paralleled the decrease in gasoline lead Year Gasoline lead Lead used in gasoline (thousands of tons) Mean blood lead levels (ug/dL)

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49 Tossicologia del piombo Sorgenti di esposizione Sorgenti di esposizione La principale esposizione è respiratoria La principale esposizione è respiratoria Polveri conteneti Pb Polveri conteneti Pb Fumi metallici di Pb (saldatura, tempra, fusione) Fumi metallici di Pb (saldatura, tempra, fusione) Prodotti a temperature > 650°C Prodotti a temperature > 650°C La via digestiva è importante solo per esposizioni accidentali La via digestiva è importante solo per esposizioni accidentali Il Pb tetraetile (benzine) può essere assorbito in quota attraverso la cute Il Pb tetraetile (benzine) può essere assorbito in quota attraverso la cute

50 Tossicologia del piombo Effetti Effetti Apparato gastroenterico Apparato gastroenterico Orletto gengivale saturnino di Burton (dep di solfuro di Pb) Orletto gengivale saturnino di Burton (dep di solfuro di Pb) Colica saturnina (Lead colic), vomito Colica saturnina (Lead colic), vomito epatopatia epatopatia Sistema nervoso Sistema nervoso Alterazioni della personalit à, cefalea, irritabilit à, ritardo di sviluppo, riduzione del QI, problemi comportamentali Alterazioni della personalit à, cefalea, irritabilit à, ritardo di sviluppo, riduzione del QI, problemi comportamentali Neuropatie periferiche sensitivo-motorie (n. radiale) Neuropatie periferiche sensitivo-motorie (n. radiale) Insonnia, atassia, tremori, vertigini, astenia, mialgie (composti alchilati) Insonnia, atassia, tremori, vertigini, astenia, mialgie (composti alchilati) Rene Rene Danno tubulare prossimale, proteinuria, glicosuria Danno tubulare prossimale, proteinuria, glicosuria Ipertensione nefrovascolare Ipertensione nefrovascolare Nefrangiosclerosi – Rene grinzo saturnino Nefrangiosclerosi – Rene grinzo saturnino

51 Intossicazione cronica da Piombo Paralisi pseudoradiale

52 Tossicologia del piombo Effetti Effetti Sistema riproduttivo Sistema riproduttivo Infertilit à, impotenza, effetti teratogeni Infertilit à, impotenza, effetti teratogeni Scheltro Scheltro La maggior parte del piombo è legato all osso trabecolare La maggior parte del piombo è legato all osso trabecolare Emivita biologica: 20 anni Emivita biologica: 20 anni

53 Tossicologia del piombo Sistema ematopoietico (anemia saturnina) Precoce e costante reperto del saturnismo cronico Precoce e costante reperto del saturnismo cronico Anemia normocromica di grado lieve o medio (raramente < emazie/mm3) Anemia normocromica di grado lieve o medio (raramente < emazie/mm3) Emolisi (saturnismo florido); iporigenerativa (saturnismo cronico) Emolisi (saturnismo florido); iporigenerativa (saturnismo cronico) Punteggiatura basofila delle emazie ( per milione) Punteggiatura basofila delle emazie ( per milione) Biochimicamente: Biochimicamente: inibizione della Na/K ATPasi di membrana per inibizione dei gruppi –SH con riduzione del K intraeritrocitario inibizione della Na/K ATPasi di membrana per inibizione dei gruppi –SH con riduzione del K intraeritrocitario Alterazioni nella ferrocinetica con ridotta utilizzazione del Fe per inibizione enzimatica di: Alterazioni nella ferrocinetica con ridotta utilizzazione del Fe per inibizione enzimatica di: Ala deidrasi Ala deidrasi UPG decarbossilasi UPG decarbossilasi Eme sintetasi (o ferrochelatasi) Eme sintetasi (o ferrochelatasi)

54 Alterazioni della biosintesi dellEME indotte dal piombo

55 Intossicazione da Pb Indicatori biologici di esposizione Indicatori biologici di esposizione Elevazione del Pb ematico (PbB), plasmatico (PbS) o urinario (PbU) Elevazione del Pb ematico (PbB), plasmatico (PbS) o urinario (PbU) Inibizione molto precoce dellALA-D Inibizione molto precoce dellALA-D Elevazione dellALA plasmatico ed urinario (inibizione dellALA- D) Elevazione dellALA plasmatico ed urinario (inibizione dellALA- D) Elevazione di coproprofobilinogeno (CPG III) e di coproporfirine urinarie (inibizione di CPG ossidai) Elevazione di coproprofobilinogeno (CPG III) e di coproporfirine urinarie (inibizione di CPG ossidai) Elevazione di Protoporfirina IX (PPF IX) per inibizione della eme sintetasi Elevazione di Protoporfirina IX (PPF IX) per inibizione della eme sintetasi Indicatori di accumulo Indicatori di accumulo PbU 24h dopo somministrazione di chelanti (EDTA 1g) PbU 24h dopo somministrazione di chelanti (EDTA 1g)

56 Mercurio - Idrarginismo Cenni storici Utilizzato in Cina dal 3000 AC Utilizzato in Cina dal 3000 AC Rilievi storici di tossicit à Rilievi storici di tossicit à Ramazzini (1700) notò una intossicazione da mercurio nei minatori spagnoli Ramazzini (1700) notò una intossicazione da mercurio nei minatori spagnoli Noto come mad hatters disease in quanto contenuto nel liquido di secretaggio per la produzione di feltri per cappelli. Noto come mad hatters disease in quanto contenuto nel liquido di secretaggio per la produzione di feltri per cappelli.

57 Caratteristiche Caratteristiche Liquido di colore grigio a temperatura ambiente Liquido di colore grigio a temperatura ambiente Pesante Pesante 13.5 specific gravity 13.5 specific gravity Presente in natura come solfuro di mercurio (cinabro) Presente in natura come solfuro di mercurio (cinabro) Mercurio

58 Mercury Sorgenti di esposizione Sorgenti di esposizione Esrtazione e raffinazione del cinabro Esrtazione e raffinazione del cinabro Trattamenti elettrolitici per la produzione di Na-Cl (Rosignano) Trattamenti elettrolitici per la produzione di Na-Cl (Rosignano) Industria elettrica Industria elettrica Odontoiatria (amalgame) Odontoiatria (amalgame) Sanit à (timerosal) Sanit à (timerosal) Agricoltura Agricoltura Esplosivi (fulminato di mercurio) Esplosivi (fulminato di mercurio)

59 Mercurio Effetti acuti Rari Rari L ingestione causa severa gastroenterite ulcerativa ed epatite tossica L ingestione causa severa gastroenterite ulcerativa ed epatite tossica Il contatto cutaneo causa irritazione e/o reazioni cutanee ritardate (acrodinia) Il contatto cutaneo causa irritazione e/o reazioni cutanee ritardate (acrodinia) L inalazione di polveri o funo causa edema polmonare acuto e SARS L inalazione di polveri o funo causa edema polmonare acuto e SARS

60 Mercurio Effetti cronici – Sali di mercurio L avvelenamento cronico causa interessamento di: L avvelenamento cronico causa interessamento di: SNC SNC tremori, rigidit à, sintomi extrapiramidali tremori, rigidit à, sintomi extrapiramidali alterazioni comportamentali e caratteriali – Mad Hatter alterazioni comportamentali e caratteriali – Mad Hatter Meccanismo di azione: inibizione funzionale delle MAO per legame al gruppo – SH con interferenza sul metabolismo della serotonina Meccanismo di azione: inibizione funzionale delle MAO per legame al gruppo – SH con interferenza sul metabolismo della serotoninaOCCHIO Neurite ottica retrobulbare Neurite ottica retrobulbare Lens mercurialis Lens mercurialisCUTE Acrodinia Pink disease Acrodinia Pink disease DENTI Piorrea espulsiva Piorrea espulsiva

61 Mercurio Effetti cronici – Composti organici Il Hg organico (metilmercurio ed etilmercurio) è rapidamente assorbito e molto tossico in quanto in grado di passare agevolmente la barriera EE e placentare Il Hg organico (metilmercurio ed etilmercurio) è rapidamente assorbito e molto tossico in quanto in grado di passare agevolmente la barriera EE e placentare Micromercurialismo: Micromercurialismo: Anoressia, dispepsia, perdita di peso Anoressia, dispepsia, perdita di peso Mercurialismo: Mercurialismo: Minamata disease Minamata disease Disturbi dell equilibrio Disturbi dell equilibrio Atassia, paralisi Atassia, paralisi Disartria Disartria Restringimento del campo visivo, cecit à, sordit à Restringimento del campo visivo, cecit à, sordit à Teratogenicit à, ritardo mentale Teratogenicit à, ritardo mentale

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67 Cadmio Caratteristiche Caratteristiche Bassa tensione di vapore, evcapora a 610 ºF Bassa tensione di vapore, evcapora a 610 ºF SI ritrova in natura mescolato a piombo e zinco SI ritrova in natura mescolato a piombo e zinco Quando riscaldato forma con l O2 atmosferico fumi di ossido di cadmio (CdO) molto tossici Quando riscaldato forma con l O2 atmosferico fumi di ossido di cadmio (CdO) molto tossici SOrgenti di esposizione SOrgenti di esposizione Scavo, fusione, tempra Scavo, fusione, tempra Pigmenti Pigmenti Taglio o saldatura di acciai speciali al Cd Taglio o saldatura di acciai speciali al Cd Lavorazione dell argento Lavorazione dell argento

68 Cadmio Metabolismo: Metabolismo: Assorbimento polmonare Legame metallotioneina plasmatica, Hb Escrezione renale come complesso Cd- Metallotioneina Riassorbimento TCP Accumulo corticale Deposito renale (40%) ed epatica (20%) Inibizione metalloenzimi Zn-dipendenti

69 Cadmio Effetti tossici L esposizione acuta causa grave sindrome da distress respiratorio con exitus entro poche ore L esposizione acuta causa grave sindrome da distress respiratorio con exitus entro poche ore Causa dolori toracici, febbre da fumi metallici Causa dolori toracici, febbre da fumi metallici Gastroenterite chimica Gastroenterite chimica Esposizione cronica: Esposizione cronica: IRC IRC Enfisema, bronchite Enfisema, bronchite Pigmentazione dentaria Pigmentazione dentaria Osteomalacia (Sindrome Itai Itai ) Osteomalacia (Sindrome Itai Itai ) Neoplasie app. Respiratorio Neoplasie app. Respiratorio Emivita biologica: 30 anni Emivita biologica: 30 anni Accumulo in fegato e reni Accumulo in fegato e reni

70 Intossicazione da Cadmio: sindrome ossea di Itai – Itai

71 Arsenico Caratteristiche Metalloide, associato con rame, piombo, zinco in natura Metalloide, associato con rame, piombo, zinco in natura Puo generare gas di arsina (AsH 3 ) se mescolato con acidi Puo generare gas di arsina (AsH 3 ) se mescolato con acidi Sorgenti di esposizione Agente indurente per zinco e rame Agente indurente per zinco e rame Insetticidi Insetticidi Industria dei semi-conduttori Industria dei semi-conduttori

72 Arsenico – Effetti tossici dell arsenico Acuti Acuti Irritante per cute e tratto respiratorio può causare tosse, dolore toracico e dispnea Irritante per cute e tratto respiratorio può causare tosse, dolore toracico e dispnea Cronici Cronici Neoplasie Neoplasie perforazione del setto nasale perforazione del setto nasale Irritazione ed ulcere cutanee Irritazione ed ulcere cutanee Perdita di peso, anoressia Perdita di peso, anoressia Disturbi gastroenterici Disturbi gastroenterici Neuropatia periferica fino a paralisi flaccida Neuropatia periferica fino a paralisi flaccida

73 Berillio Caratteristiche Caratteristiche Si presenta in natura come roccia di berillio Si presenta in natura come roccia di berillio Leggero e duro Leggero e duro Elevato punto di ebollizione e evaporazione Elevato punto di ebollizione e evaporazione Relativamente trasparente ai RX Relativamente trasparente ai RX Sources of beryllium exposure Sources of beryllium exposure Macinazione di rocce Macinazione di rocce Industria delle luci fluorescenti (storico) Industria delle luci fluorescenti (storico) Industria aerospaziale e nucleare Industria aerospaziale e nucleare

74 Berillio Tosicit à Tosicit à Acuta Acuta Polmonite, edema polmonare Polmonite, edema polmonare Anemia Anemia Danno epatico Danno epatico Dermatite da contatatto Dermatite da contatatto Cronica Cronica Berilliosi (fibrosi polmonare) Berilliosi (fibrosi polmonare) Anoressia Anoressia Astenia, dispnea Astenia, dispnea Anemia. Anemia.

75 Alluminio Alluminio Shavers disease among aluminum smelter workers, may not be caused by Al Shavers disease among aluminum smelter workers, may not be caused by Al Antimony Antimony Alloyed with lead, solder Alloyed with lead, solder Stibine gas (SbH 3 ) may be produced by interacting with H 2 Stibine gas (SbH 3 ) may be produced by interacting with H 2 Targets blood and kidney, hemolytic crisis, acute tubular necrosis, death Targets blood and kidney, hemolytic crisis, acute tubular necrosis, death

76 Cobalt Cobalt Tungsten carbide component (cutting tools) Tungsten carbide component (cutting tools) Respiratory irritant, contact dermatitis Respiratory irritant, contact dermatitis Hard metal disease (lung) Hard metal disease (lung) Manganese Manganese Alloying agent for steel, common exposure among welders Alloying agent for steel, common exposure among welders Effects CNS and PNS, nervousness, irritability, symptoms of Parkinson's Disease, tremors Effects CNS and PNS, nervousness, irritability, symptoms of Parkinson's Disease, tremors

77 Cromo Cromo Componente di acciai cromati Componente di acciai cromati Si presenta in forma Si presenta in forma Metallica Metallica Trivalente Trivalente Esavalente Esavalente Il CrVI è il composto maggiormente tossico Il CrVI è il composto maggiormente tossico Effetti tossici Ulcerazioni del setto nasale, della cute ( chrome hole ) Ulcerazioni del setto nasale, della cute ( chrome hole ) DIC, DAC DIC, DAC Ingiallimento dentario Ingiallimento dentario Gastrite erosiva Gastrite erosiva Tumore broncogeno Tumore broncogeno

78 Dermatite da Cromo in addetto alla Galvanica

79 Other metals Nickel Nickel Common element, essential nutrient Common element, essential nutrient Stainless steel alloy Stainless steel alloy Cancer of lung and nasal passages, asthma, perforated nasal septum Cancer of lung and nasal passages, asthma, perforated nasal septum Nickel Carbonyl, Ni(CO) 4, is most toxic form, immediate distress, coughing, dyspnea, headache, weakness, possible death Nickel Carbonyl, Ni(CO) 4, is most toxic form, immediate distress, coughing, dyspnea, headache, weakness, possible death

80 Other metals (cont.) Vanadium Vanadium Contaminant of fuel oils Contaminant of fuel oils Greenish-black discoloration of tongue Greenish-black discoloration of tongue Respiratory system, hand tremor, nervous depression Respiratory system, hand tremor, nervous depression Zinc Zinc Used to galvanize steel Used to galvanize steel Exposure to zinc fumes may cause metal fume fever Exposure to zinc fumes may cause metal fume fever

81 Solventi

82 Che sono i solventi? Agenti chimici aventi caratteristiche analoghe: Liquidi o gassosi a pressione e temperatura ambiente Liquidi o gassosi a pressione e temperatura ambiente Composti organici Composti organici Dissolvono gli altri composti organici in particolare lipidi (sgrassanti) Dissolvono gli altri composti organici in particolare lipidi (sgrassanti) Lipofili Lipofili Volatili Volatili

83 Uses of Solvents As a Solvent Dissolution Dissolution Extraction Extraction Degreasing Degreasing Inks, dyes, paints, coatings Inks, dyes, paints, coatings Dilution, dispersal Dilution, dispersal Dry cleaning Dry cleaning As Something Else Fuels Fuels Feedstocks Feedstocks Drugs of abuse Drugs of abuse Beverages Beverages Antifreeze Antifreeze Explosives Explosives Pollutants Pollutants

84 Classi chimiche Idrocarburi alifatici Idrocarburi ciclici Idrocarburi aromatici ChetoniAldeidiAlcoliEteriEsteriGlicoli Metano, butano, esano cicloesano Benzene, toluene, xilene MEK, Acetone Acetaldeide, formaldeide Etanolo, metanolo EWtere metilico, metilico Acetato di etile Glicol etilenico

85 Idrocarburi nitrosostitutit Idrocarburi alogenati Alcani alogenati Miscele Etilnitrato, TNT Tricloroetano, tetracloruro di carbonio, cloroformio Tricloroetilene, Vinil cloruro Kerosene, white spirit

86 Caratteristiche chimico-fisiche di interesse tossicologico Temperatura di ebollizione (TE), Temperatura di fusione (TF), Tensione di vapore (TV) Temperatura di ebollizione (TE), Temperatura di fusione (TF), Tensione di vapore (TV) Volatilità Volatilità Peso Molecolare (PM), Coefficiente di ripartizione ottanolo/acqua (COA) Peso Molecolare (PM), Coefficiente di ripartizione ottanolo/acqua (COA) Passaggio barriere EE, liposolubilità Passaggio barriere EE, liposolubilità Soglia olfattiva (TOC – Tthreshold Odor Concentration), Densità relativa (DRL, DRV) Soglia olfattiva (TOC – Tthreshold Odor Concentration), Densità relativa (DRL, DRV) Pericolosità ambientale Pericolosità ambientale

87 Tossicocinetica dei solventi Assorbimento rapido Assorbimento rapido Prevalentemente respiratorio (diffusione) Prevalentemente respiratorio (diffusione) Piccola quota transdermica (lipofili) Piccola quota transdermica (lipofili) Ingestione (rara) Ingestione (rara) Distribuzione Distribuzione Dipendente dalla lipofilia dei tessuti e dalla vascolarizzazione degli stessi Dipendente dalla lipofilia dei tessuti e dalla vascolarizzazione degli stessi I tessuti lipidici o ricchi in lipidi (SNC) sono siti di deposito preferenziale ad emivita variabile I tessuti lipidici o ricchi in lipidi (SNC) sono siti di deposito preferenziale ad emivita variabile

88 Tossicocinetica dei solventi Metabolismo Metabolismo Generalmente epatico attraverso le MFO Generalmente epatico attraverso le MFO Per taluni composti si ha bioattivazione epatica o produzione di mataboliti tossici (es. Epossidi) Per taluni composti si ha bioattivazione epatica o produzione di mataboliti tossici (es. Epossidi) Escrezione Escrezione urine, prodotti coniugati urine, prodotti coniugati feci, prodotti coniugati feci, prodotti coniugati Aria espirata, composti volatili Aria espirata, composti volatili

89 Comuni profili di tossicità dei solventi Effetti cutanei o mucosi locali dovuti allazione sui lipidi tissutali Effetti cutanei o mucosi locali dovuti allazione sui lipidi tissutali Effetti depressivi su SNC Effetti depressivi su SNC Neurotossicità Neurotossicità Epatotossicità Epatotossicità Nefrotossicità Nefrotossicità Variabile cancerogenicità Variabile cancerogenicità

90 Tossicità Acuta Acuta Per brevi esposizioni ad elevate concentrazioni ambientali Per brevi esposizioni ad elevate concentrazioni ambientali Specifica ed aspecifica Specifica ed aspecifica Legata alle caratteristiche di lipofilità ed alle capacità chimiche (solventi) Legata alle caratteristiche di lipofilità ed alle capacità chimiche (solventi) Bersagli: SNC, cute, fegato, rene Bersagli: SNC, cute, fegato, rene Cronica Cronica Esposizioni protratte a basse dosi Esposizioni protratte a basse dosi Specifica dei composti interessati (intermedi) Specifica dei composti interessati (intermedi) Legata allinterferenza con processi metabolici cellulari o accumulo di intermedi Legata allinterferenza con processi metabolici cellulari o accumulo di intermedi Bersagli: SNC, SNP, cute, fegato, rene, midollo emopoietico, app, endocrino Bersagli: SNC, SNP, cute, fegato, rene, midollo emopoietico, app, endocrino

91 Tossicità Nelle intossicazioni da solventi I pattern di tossicità sono imtrinsecamente legati al meccanismo di azione ed alla modalità di azione (acuta, cronica) Nelle intossicazioni da solventi I pattern di tossicità sono imtrinsecamente legati al meccanismo di azione ed alla modalità di azione (acuta, cronica) Lo stesso composto può esercitare diversa tossicità a seconda delle modalità di esposizione Lo stesso composto può esercitare diversa tossicità a seconda delle modalità di esposizione Es. N-Esano: Es. N-Esano: Esposizioni acute elevate ( mg/m3)= azione neurodepressiva (torpore, obnubilamento, sonnolenza) reversibile entro poche ore Esposizioni acute elevate ( mg/m3)= azione neurodepressiva (torpore, obnubilamento, sonnolenza) reversibile entro poche ore Esposizioni protratte basse dosi ( mg/m3)= azione su SNP (neuropatia sensitivo-motoria distale, paralisi) irreversibile o reversibile in anni Esposizioni protratte basse dosi ( mg/m3)= azione su SNP (neuropatia sensitivo-motoria distale, paralisi) irreversibile o reversibile in anni

92 Tossicità acuta Sistema nervoso centrale (SNC) Sistema nervoso centrale (SNC) Specifica (composto) o aspecifica (classe) Specifica (composto) o aspecifica (classe) Neurodepressione (aspecifica) Neurodepressione (aspecifica) Iniziale fase eccitatoria e successivi effetti depressivi ingravescenti in relazione a dose ed alla liposolubilità e caratteristiche dei composti Iniziale fase eccitatoria e successivi effetti depressivi ingravescenti in relazione a dose ed alla liposolubilità e caratteristiche dei composti Alogenati>eteri>esteri>ac organici>alcoli (lunghezza catena e contenuto in sostituenti alogenati) Alogenati>eteri>esteri>ac organici>alcoli (lunghezza catena e contenuto in sostituenti alogenati) Effetti neurotossici diretti (specifica) Effetti neurotossici diretti (specifica) Nervo ottico (metanolo), met della serotonina, psicosi ed allucinazioni (Solfuro di carbonio) Nervo ottico (metanolo), met della serotonina, psicosi ed allucinazioni (Solfuro di carbonio) Cute e mucose Cute e mucose Irritazione oculare e congiuntivale per inalazione di vapori Irritazione oculare e congiuntivale per inalazione di vapori Edema polmonare acuto per inalazione di solventi liquidi Edema polmonare acuto per inalazione di solventi liquidi Gravi dermopatie per contatto cutaneo Gravi dermopatie per contatto cutaneo

93 Tossicità cronica Sistema nervoso centrale (SNC) Sistema nervoso centrale (SNC) Specifica (aromatici, alcoli, glicoli, alifatici clorosostituiti, ecc) Specifica (aromatici, alcoli, glicoli, alifatici clorosostituiti, ecc) Gravi sindromi psico-organiche Gravi sindromi psico-organiche Alterazioni EEG Alterazioni EEG Disturbi di percezione cromatica, maculopatie Disturbi di percezione cromatica, maculopatie Difficoltà di concentrazione, turbe mnesiche, Difficoltà di concentrazione, turbe mnesiche, Disturbi dellaffettività e della personalità Disturbi dellaffettività e della personalità Distonie neuro-vegetative (sudorazione, tachicardia, vertigini) Distonie neuro-vegetative (sudorazione, tachicardia, vertigini) Sindromi cerebellari (aromatici) Sindromi cerebellari (aromatici) Sistema nervoso periferico Sistema nervoso periferico Specifica (N-Esano, MBK, idrocarburi clorurati, alcoli, CS) Specifica (N-Esano, MBK, idrocarburi clorurati, alcoli, CS) Alterazioni nella velocità di conduzione assonale, degenerazione guaine mieliniche Alterazioni nella velocità di conduzione assonale, degenerazione guaine mieliniche Parestesie, ipo-areflessia Parestesie, ipo-areflessia Neuropatie sensitivo-motorie distali localizzate in prevalenza agli arti inferiori Neuropatie sensitivo-motorie distali localizzate in prevalenza agli arti inferiori Astenia, iporeflessia come sequele Astenia, iporeflessia come sequele

94 Problems in Assessing Neurotoxicity of Solvents Nonspecific case definition Nonspecific case definition Replication of prevalence rates Replication of prevalence rates Variability in neurobehavioural tests Variability in neurobehavioural tests Nonspecificity of physiological measures Nonspecificity of physiological measures Confounding with ethanol, trauma, other factors Confounding with ethanol, trauma, other factors Mixed exposures Mixed exposures

95 Peripheral Neurotoxicity and Solvents - 3 Electrophysiology Electrophysiology denervation pattern denervation pattern slowed conduction slowed conduction Differential diagnosis Differential diagnosis other toxic (e.g. ethanol- induced) neuropathy other toxic (e.g. ethanol- induced) neuropathy mechanical (e.g. compression) trauma mechanical (e.g. compression) trauma nutritional def cies, metabolic, hereditary SSxs nutritional def cies, metabolic, hereditary SSxs demyelinating conditions, paraneoplastic SSxs demyelinating conditions, paraneoplastic SSxs

96 Peripheral Neurotoxicity and Solvents - 2 Early sensory impairment paresthesias Early sensory impairment paresthesias numbness numbness loss of proprioception (later), e.g. Achilles tendon reflex, vibration loss of proprioception (later), e.g. Achilles tendon reflex, vibration Later motor impairment Later motor impairment motor weakness motor weakness denervation atrophy denervation atrophy

97 Neuropatia distale da esanedione A Classic Toxicity Syndrome in OccMed Rilevata nel 1964 in Giappone. Rilevata nel 1964 in Giappone. Rapida insorgenza (mesi) Rapida insorgenza (mesi) Potenziata da esposizione ad altri composti (MEK) Potenziata da esposizione ad altri composti (MEK) Controllo mediante sostituzione Controllo mediante sostituzione Meccanismo comune di n-esano e MBK Entrambi metabolizzati a 2,5- esanedione Entrambi metabolizzati a 2,5- esanedione Morte assonale Morte assonale Denervazione Denervazione Degenerazione distale Degenerazione distale

98 Tossicità cronica Fegato Fegato Necrosi cenntrolobulare (alogenati) Necrosi cenntrolobulare (alogenati) Epatite fulminante (clorosostituiti, eteri) Epatite fulminante (clorosostituiti, eteri) Steatosi (alcol, alogenati) Steatosi (alcol, alogenati) Cirrosi epatica Cirrosi epatica Rene Rene Necrosi tubulare acuta (alogenati) Necrosi tubulare acuta (alogenati) Nefropatia ostruttiva (glicole etilenico) Nefropatia ostruttiva (glicole etilenico) Cute e mucose Cute e mucose Follicoliti Follicoliti Ipercheratosi Ipercheratosi Eczemi Eczemi Midollo emopoietico Midollo emopoietico Mielodepressione (benzene) Mielodepressione (benzene) Neoplasie Neoplasie

99 Hepatic Effects of Solvents Chemical hepatitis, with transaminases indicating hepatocellular injury Chemical hepatitis, with transaminases indicating hepatocellular injury Steatosis (fatty liver), occasionally progressing to hepatic necrosis Steatosis (fatty liver), occasionally progressing to hepatic necrosis Possible cirrhosis on recovery Possible cirrhosis on recovery Reduced metabolism of other xenobiotics Reduced metabolism of other xenobiotics

100 Hepatic Effects of Solvents Mechanisms of hepatotoxicity Mechanisms of hepatotoxicity dehalogenation dehalogenation free radical formation free radical formation Halogenated hydrocarbons have greatest toxicity Halogenated hydrocarbons have greatest toxicity carbon tetrachloride, chloroform >>1,1,1-trichloroethane, trichlorethylene >> nonhalogenated hydrocarbons

101 Renal Toxicity of Solvents Acute tubular necrosis Acute tubular necrosis acute heavy exposure acute heavy exposure halogenated HCs, glycols, toluene, petroleum distillates halogenated HCs, glycols, toluene, petroleum distillates Glomerulonephritis Glomerulonephritis chronic, long term exposure chronic, long term exposure gasoline implicated gasoline implicated

102 BENZENE ESPOSIZIONE OCCUPAZIONALE: 1. Raffinerie di petrolio 2. Impianti petrolchimici 3. Cockerie 4. Gas di scarico 5. Distributori di carburante 6. Sintesi di benzene e altri solventi 7. Industria del cuoio e calzaturiera 8. Laboratori chimici e biologici

103 BENZENE ESPOSIZIONE EXTRAOCCUPAZIONALE: 1. Fumo di sigaretta 2. Impianti di riscaldamento 3. Inquinamento da traffico veicolare

104 BENZENE METABOLISMO Il benzene viene metabolizzato per più del 50%. Intermedio: benzene epossido (cancerogeno) Il benzene ossido è il primo metabolita che viene successivamente trasformato nei derivati fenolici che sono il 30% circa della dose assorbita: fenolo15% chinolo12% catecolo2% 1,2,4-benzotriolo2%

105 BENZENE METABOLISMO Il benzene ossido si coniuga anche col glutatione e il coniugato (<1%) origina lacido S-fenilmercapturico. Lanello aromatico è chimicamente stabile, ma nella percentuale del 2% circa è prevista la sua apertura per formare un metabolita a struttura lineare, lacido trans,trans-muconico dosabile nelle urine. Lemivita del benzene è di 9 ore circa, ma può arrivare a 24 ore data la tendenza a depositarsi nel tessuto adiposo con rilascio lento.

106 BENZENE Regolamentato in Italia dal 1965 TLV-TWA TLV-STEL ACGIH IARC R ACGIH 0,5 2,5 A D. Lvo 66/00 1 annotazione skin

107 Tossicità del Benzene Acuta: Acuta: Effetto depressivo SNC Effetto depressivo SNC Gravi dermatiti Gravi dermatiti Cronica: Cronica: Neuropatia distale Neuropatia distale Mielodepressione (anemia aplastica, emopatie benzenica) Mielodepressione (anemia aplastica, emopatie benzenica) Leucemie acute Leucemie acute

108 BENZENE MONITORAGGIO BIOLOGICO acido S-fenilmercapturico urine fine turno urineambiente 10 g/g creat.0,3 ppm 250,6 400,9 451,0 902,0 1804,0 2706,0

109 BENZENE MONITORAGGIO BIOLOGICO (tedesco) acido t,t-muconico urine fine turno urineambiente 1,6 mg/L0,6 ppm 21,0 32,0 54,0 76,0

110 TOLUENE USI OCCUPAZIONALI: 1.Utilizzo come sostituente del Benzene di cui è analogo meno tossico 2.Utilizzato come intermedio di sintesi (benzene, acido benzoico, TNT) 2. Presente nelle colle, vernici, pitture e inchiostri

111 TOLUENE USI EXTRAOCCUPAZIONALI: 1. In prodotti per la pulizia della casa e nelle colle 2. Presente in piccola quantità nelle benzine

112 TOLUENE METABOLISMO Assorbito per via inalatoria, lentamente per via cutanea. Viene eliminato come acido ippurico (rilevabile nelle urine) dopo coniugazione con la glicina.

113 TOLUENE TLVs (ppm) TLV-TWA TLV-STEL ACGIH IARC R 50 A43 annotazione skin

114 TOLUENE TOSSICITA CRONICA Studi epidemiologici in lavoratori esposti e glue sniffers hanno identificato il SNC come organo bersaglio. Lavoratori esposti a ppm mostrano una riduzione del tempo di reazione e della velocità di percezione. Nei glue sniffers sono stati osservati quadri di degenerazione cerebellari e alterazioni delle funzioni integrative del SNC. Alterazioni epatocitarie nelle esposizioni protratte E privo di effetti genotossici. E un induttore enzimatico.

115 TOLUENE MONITORAGGIO BIOLOGICO (BEI) acido ippurico urine fine turno 1,6 g/g creat. valori di riferimento< 1,5 g/g creat. toluene sangue prima ultimo turno fine settimana 0,05 mg/L valori di riferimento< 0,6 g/g creat. o-cresolo urine fine turno 0,5 mg/L valori di riferimento g/L

116 XILENE USI OCCUPAZIONALI: 1. Industria solventi (spesso in combinazione col toluene) 2. Utilizzato nelle resine sintetiche, nei plastificanti, nella gomma, nella pelle, in preparati farmaceutici (vitamine) 3. Laboratori di anatomia patologica Lo xilene commerciale è composto da: o-xilene 20%; m-xilene 44%; p-xilene 20%; etilbenzene fino al 15%

117 XILENI USI EXTRAOCCUPAZIONALI: 1. Gas di scarico benzine verdi 2. Fumo di sigaretta 3. Colle e diluenti

118 XILENI METABOLISMO Assorbito per via inalatoria e cutanea. Subisce un metabolismo ossidativo (simile a quello del toluene) ad acido metilbenzoico (acido toluico) e, per coniugazione con la glicina, ad acido metilippurico. Lacido metilippurico viene escreto con le urine e rappresenta il 95% circa della dose assorbita.

119 XILENI TOSSICITA Effetti oculari (congiuntivite) Effetti cutanei (irritazione) Effetti nelle cavità nasali (irritazione) Effetti sul SNC (prima eccitazione poi depressione) Effetti epatici

120 XILENI TLVs (ppm) TLV-TWA TLV-STEL ACGIH IARC R A43

121 XILENI MONITORAGGIO BIOLOGICO (BEI) acido metilippurico urine fine esposizione 1,5 g/g creat. valori di riferimento< 1 mg/L

122 STIRENE Utilizzi: Produzione di polimeri, resine e materie plastiche Metabolizzato a stirene eposiido e poi acido mandelico e fenilgliossilico ecreti con le urine

123 STIRENE EFFETTI CRONICI: Quadri degenerativi del SNC e neuropatia Epatotossicità Nefrotossicità Disturbi del ciclo mestruale Disturbi peptici Alterazioni neuro-endocrine (asse ipotalamo- ipofisiario)

124 Specific Toxicology of Aromatic Solvents BTEX (benzene, toluene, ethylbenzene, xylene) - common contaminants in soil and water. Risk driven by benzene BTEX (benzene, toluene, ethylbenzene, xylene) - common contaminants in soil and water. Risk driven by benzene Toluene - potent CNS toxicity, chronic cognitive impairment Toluene - potent CNS toxicity, chronic cognitive impairment Xylene - irritant to mucous membrances, esp. eye Xylene - irritant to mucous membrances, esp. eye

125 IDROCARBURI ALIFATICI Paraffine Composti a catena lineare lunga o corta, satuti o insaturi, sostituiti o non sostituiti, solidi liquidi o gassosi Utilizzi: Carburanti liquidi o gassosi, vernici, intermedi di produzione, gas medicali (alogenati), farmaceutica, ecc..

126 TOSSICITA Dipende dalla lunghezza della catena (solubilità) e dai sostituenti delle catene laterali Gli IA a catena breve (metano, butano, propano) hanno prevalentemente effetto asfissiante a causa della riduzione di concentrazione lO2 nellaria ambiente Gli IA a catena lunga (soprattutto gli alogenati) hanno impotanti effetti irritanti sulle vie aeree e soprattutto effetti depressivi a carico del SNC Gli effetti cronici sono specifici in relazione al composto in causa

127 N-Esano IA saturo di maggior importanza tossicologica ed industriale IA saturo di maggior importanza tossicologica ed industriale Effetti acuti sovrapponibili agli altri composti della classe Effetti acuti sovrapponibili agli altri composti della classe Effetti cronici: neuropatie sensitivo-motoria distale (già trattata) Effetti cronici: neuropatie sensitivo-motoria distale (già trattata)

128 Idrocarburi alifatici alogenati Tutti caraterizzati dalla presenza di alogeni nella catena laterale in numero variabile di sostituenti Tutti caraterizzati dalla presenza di alogeni nella catena laterale in numero variabile di sostituenti La loro liposolubilità (ed effetti depressivi acuti) sono proporzionali al numero di sostituenti La loro liposolubilità (ed effetti depressivi acuti) sono proporzionali al numero di sostituenti Ampio utilizzo in campo medicale Ampio utilizzo in campo medicale I composti a maggior azione tossica sono stati sostituiti I composti a maggior azione tossica sono stati sostituiti

129 Idrocarburi alifatici alogenati Effetti Cronici (es. tricloroetilene) Effetti Cronici (es. tricloroetilene) SNC (cefalea, difficoltà mnesiche e di concentrazione, turbe della personalità) SNC (cefalea, difficoltà mnesiche e di concentrazione, turbe della personalità) Fegato (steatosi, cirrosi) Fegato (steatosi, cirrosi) Cute (eczema) Cute (eczema) Apparato cardio-circolatori (aritmie) Apparato cardio-circolatori (aritmie) Rene (NTA) Rene (NTA)

130 Alcoli Alcol Metilico (Metanolo) Alcol Metilico (Metanolo) Solvente intermedio di sintesi chimica, denaturante, carburanti, adulterante alimentare) Solvente intermedio di sintesi chimica, denaturante, carburanti, adulterante alimentare) Effetti: Effetti: Depressione SNC Depressione SNC Acidosi metabolica Acidosi metabolica Interessamenti nervo ottico fino alla necrosi tissutale Interessamenti nervo ottico fino alla necrosi tissutale Degenerazione steatocirrotica del fegato Degenerazione steatocirrotica del fegato

131 Aldeidi Aldeide formica (Formaldeide) Aldeide formica (Formaldeide) Solvente intermedio di sintesi chimica, conservante, fissativo Solvente intermedio di sintesi chimica, conservante, fissativo Effetti: Effetti: Irritazione di cute e mucose Irritazione di cute e mucose Sensibilizzante (asma bronchiale) Sensibilizzante (asma bronchiale) Irritazione cutanea (eczema) Irritazione cutanea (eczema) Sospetto cancerogeno per seni paranasali e polmone Sospetto cancerogeno per seni paranasali e polmone

132 Chetoni Acetone Acetone Solvente intermedio di sintesi chimica, Solvente intermedio di sintesi chimica, Effetti: Effetti: Depressione SNC Depressione SNC Irritazione di cute e mucose Irritazione di cute e mucose Irritazione cutanea (eczema) Irritazione cutanea (eczema) Potenziamento effetto delletanolo Potenziamento effetto delletanolo

133 Eteri Etere etilico Etere etilico Solvente intermedio di sintesi chimica Solvente intermedio di sintesi chimica Effetti: Effetti: Depressione SNC (usi pregresi in anestesiologia) Depressione SNC (usi pregresi in anestesiologia) Neurotossicità cronica (turbe di personalità) Neurotossicità cronica (turbe di personalità) Irritazione di cute e mucose Irritazione di cute e mucose Irritazione cutanea (eczema) Irritazione cutanea (eczema) Epatotossicità marcata Epatotossicità marcata

134 Glicoli Glicole etilenico Glicole etilenico Solvente intermedio di sintesi chimica, antigelo, tessile, pigmenti e coloranti Solvente intermedio di sintesi chimica, antigelo, tessile, pigmenti e coloranti Effetti: Effetti: Depressione SNC Depressione SNC Acidosi metabolica, iperkaliemia, ipocalcemia Acidosi metabolica, iperkaliemia, ipocalcemia Tetania muscolare, turbe della conduzione e della funzione miocardica Tetania muscolare, turbe della conduzione e della funzione miocardica Neurotossicità ottica acuta Neurotossicità ottica acuta Irritazione di cute e mucose Irritazione di cute e mucose Edema polmonare Edema polmonare Nefropatia ostruttiva (precipitazione di ossalato di Ca) Nefropatia ostruttiva (precipitazione di ossalato di Ca)


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