Corso di aggiornamento TUMORI RARI DELL’ETA’ PEDIATRICA Corso di aggiornamento “Biologia, clinica e terapia delle malattie oncoematologiche pediatriche” Bologna, 25 novembre 2004

= TUMORI RARI Neoplasie pediatriche Malattie rare Malattia rara patologia con prevalenza < 50 casi/100.000 Neoplasie pediatriche (globalmente intese) Incidenza annuale complessiva circa 15 casi/100.000 4.0 - 15.6 nuovi casi/anno/100000 nel mondo 14.4 nuovi casi/anno/100000 in Italia = Neoplasie pediatriche Malattie rare

Tassi di incidenza annuali delle neoplasie pediatriche per milione di soggetti di età 0-14 anni (Registro Tumori Infantili del Piemonte 1967-1986) A I E O P Centro Operativo 144.3 casi / anno / milione di bambini

dal 2000 Tumori rari pediatrici AIEOP Comitato Strategico di studio e Neoplasie con incidenza < 2 casi /1.000.000 soggetti età pediatrica dal 2000 AIEOP Comitato Strategico di studio e ricerca sui tumori rari

CSS TUMORI RARI TUMORI A CELLULE GERMINALI EXTRACRANICI TUMORI PRIMITIVI DEL FEGATO RETINOBLASTOMA TUMORI RARI PROPRIAMENTE DETTI

TUMORI RARI PROPRIAMENTE DETTI Progetto TREP Tumori maligni rari di tipo solido insorti in età pediatrica e non inclusi in Protocollo AIEOP Oggetto Fine costruzione di network nazionale dedicato a bambini affetti da tumori molto rari per : Raccogliere dati epidemiologici Produrre linee guida per diagnosi e trattamento Analizzare fattibilità ed efficacia linee guida Individuare esperti per i diversi tumori rari Diffondere conoscenza

TUMORI RARI PROPRIAMENTE DETTI Progetto TREP carcinomi nasofaringei carcinomi della tiroide carcinomi adrenocorticali tumori gonadici (testicolari e ovarici) non germinali feocromocitomi e paragangliomi tumori salivari tumori del timo neoplasie polmonari tumori della mammella carcinomi renali neoplasie pancreatiche carcinomi gastrointestinali carcinoidi tumori della cute

TUMORI A CELLULE GERMINALI TUMORI RARI TUMORI A CELLULE GERMINALI Gruppo di tumori complessi ed eterogenei età alla diagnosi sede tumorale istologia PROGNOSI

neonato – < 3 anni pubertà TUMORI RARI TUMORI A CELLULE GERMINALI 1-3% neoplasie in pazienti di età pediatrica Distribuzione bimodale a due picchi d’incidenza neonato – < 3 anni pubertà localizzazione extragonadica (specie sacro-coccige) tumori del sacco vitellino assenza di seminomi localizzazione gonadica (specie ovaio) tumori misti seminomi N.B. circa 50% dei casi dell’età pediatrica sono TERATOMI MATURI PURI, quindi benigni nell’adulto, il TERATOMA MATURO ha invece caratteristiche maligne METASTASI

SEDI DI MALATTIA IV settimana V settimana TUMORI RARI TUMORI A CELLULE GERMINALI SEDI DI MALATTIA IV settimana V settimana Migrazione verso cresta genitale Sacco vitellino Cellula germinale primordiale Gonadi indifferenziate migrazione aberrante + evento carcinogenetico VI-VII settimana + Y (gene SRY) - Y TESTICOLO OVAIO tumore germinale extragonadico tumore germinale gonadico

TUMORI A CELLULE GERMINALI TUMORI RARI TUMORI A CELLULE GERMINALI SEDI DI MALATTIA encefalo 15% collo 2% mediastino 3% retroperitoneo 4% ovaio 26% Trattourogenitale 2% pelvi 1% sacro-coccige 27% testicolo 18% altre 2% Casistica SIOP: revisione di 670 germ cell tumors 1972-1992 Gobel, Haas et al.

ISTOGENESI TUMORI RARI TUMORI A CELLULE GERMINALI Differenziazione normale Differenziazione maligna Cellula germinale primordiale (totipotente) Cellula germinale indifferenziata (multipotente) Cellula germinale primitiva (unipotente) Carcinoma embrionario Seminoma, disgerminoma,germinoma trofoblasto Sacco vitellino embrionario Teratoma immaturo (gr. 1-3) coriocarcinoma Yolk sac tumor Teratoma maturo (gr.0)

WHO CLASSIFICATION TUMORI A CELLULE GERMINALI Anatomia-patologica TUMORI RARI TUMORI A CELLULE GERMINALI Anatomia-patologica WHO CLASSIFICATION Tumori di un solo tipo istologico Seminoma/disgerminoma carcinoma embrionario Yolk sac tumor teratoma: - maturo - immaturo - quota sarcomatosa/carcinomatosa coriocarcinoma B) Tumori germinali misti Carcinoma embrionario + teratoma m. o imm. Yolk sac tumor + teratoma m. o imm. Seminoma e teratoma Seminoma e carcinoma embrinale Coriocarcinoma e carcinoma embrionale Coriocarcinoma e teratoma Coriocarcinoma e seminoma

Sistemi di grading TUMORI A CELLULE GERMINALI Anatomia-patologica TUMORI RARI TUMORI A CELLULE GERMINALI Anatomia-patologica Sistemi di grading Grading istologico teratomi ovarici (Norris) GRADO Tess. Immaturo Neuroepitelio 0 tess. maturi assente + raro ++ comune 3 +++ prominente N.B. si ritiene opportuno applicare il grading di immaturità a tutti i teratomi per evidenziare eventuali correlazioni con comportamento biologico Grading istologico teratomi sacro-coccigei (Gonzales-Crussi) Grado 0 solo tess. Maturi Grado 1 rari foci immaturi Grado 2 moderata quota immatura con qualche atipia Grado 3 grande quota immatura con numerose mitosi ed atipie

Obiettivi del protocollo AIEOP TCGM 2004 : TUMORI RARI TUMORI A CELLULE GERMINALI CITOGENETICA Tumori a cellule germinali patologie rare patologie eterogenee Difficoltàdi individuazione di alterazioni genetiche e molecolari neonato – < 3 anni Pubertà/età adulta cromosoma 1 (del 1p 36) cromosoma 12 (i12p) cromosoma 6 (6q) Obiettivi del protocollo AIEOP TCGM 2004 : valutazione tramite analisi retrospettiva e prospettica di eventuali alterazioni geni coinvolti nel ciclo cellulare ( attivatori e inibitori del ciclo cellulare) Ciclina D2, CDK2, CDK4 e CDK6 (attivatori) p16/INK4A, p15 INK4B, p18/INK4C, p27/kip1, p21/Waf1 (inibitori)

a-fetoproteina: range normali TUMORI RARI TUMORI A CELLULE GERMINALI MARKERS TUMORALI (1) a-fetoproteina: range normali Prematuro 134,734 + 41,444 Neonato 48,406 + 34,718 2 sett 33,113 + 32,503 2 sett.-1 mese 9,452 + 12,610 2 mesi 323 + 278 3 mesi 88 + 87 4 mesi 74 + 56 5 mesi 46,5 + 19 6 mesi 12,5 + 9,8 7 mesi 9,7 + 7,1 8 mesi 8,5 + 5,5 a-fetoproteina (AFP) a1-glicoproteina secreta da cell. sacco vitellino, poi da epatociti emivita 5-7-giorni Sintesi viene inibita dopo la nascita Tasso plasmatico fino a normalizzarsi 8-12 mesi N.B. Possibili “normalizzazioni” anche fino ai 2 anni di vita Alterazione funzione epatica (epatiti virali o tossiche, colestasi post-anestesia, epatopatie) Atassia-teleangectasia, tirosinemia, emocromatosi

Gonadotropina corionica umana (HCG) Lattico deidrogenasi (LDH) TUMORI RARI TUMORI A CELLULE GERMINALI MARKERS TUMORALI (2) Gonadotropina corionica umana (HCG) Glicoproteina 2 catene: a = ad altre basi ormonali (LH,TSH,FSH) b antigenicamente specifica bHCG Sintesi placentare (sinciziotrofoblasto) Emivita 24-36 h Lattico deidrogenasi (LDH) Enzima glicolitico; aspecifico Nei seminomi/disgerminomi >> LDH isoenzima1 correlato massa tumorale

Segni e sintomi variabili in base a sede di localizzazione TUMORI RARI TUMORI A CELLULE GERMINALI CLINICA I Segni e sintomi variabili in base a sede di localizzazione Testicolo tumefazione con accrescimento lento ed indolore,in genere monolaterale; idrocele; torsione testicolo N.B: testicoli ritenuti hanno tendenza > 20-40 volte a trasformazione maligna Ovaio lungamente asintomatici; dolore addominale; tumefazione addominale; addome acuto da torsione ovarica o rottura.

TUMORI A CELLULE GERMINALI TUMORI RARI TUMORI A CELLULE GERMINALI CLINICA II Sacro-coccige tumefazione regione sacrale (sviluppo exopelvico); stipsi, vescica neurogena, idronefrosi, alterazioni neurologiche AAII (sviluppo endopelvico) Mediastino reperto casuale da Rx torace; compressione tracheobronchiale con tosse, dispnea

TUMORI A CELLULE GERMINALI TUMORI RARI TUMORI A CELLULE GERMINALI DIAGNOSI La diagnosi deve essere istologica Eccezione solo nei casi di tumori secernenti (markers >> ai valori normali) solo se: - rischio anestesiologico elevato - condizioni cliniche impongono CT d’urgenza

TUMORI A CELLULE GERMINALI TUMORI RARI TUMORI A CELLULE GERMINALI Valutazione iniziale Dosaggio markers: a-feto, b-HCG, LDH Ecografia + TC lesione primitiva Rx torace +/- TC torace T.testicolare: TC addome per linfonodi lombo-aortici T. sacro-coccigeo: scintigrafia ossea!! (possibili secondarismi ossei) N.B. se chirurgia iniziale senza valutazione iniziale eseguire al più presto markers ed es. strumentali Nelle femmine in età fertile: test di gravidanza !!

TUMORI A CELLULE GERMINALI TUMORI RARI TUMORI A CELLULE GERMINALI STADIAZIONE POG/CCG Ovaio Stadio I m. limitata all’ovaio e completamente asportata washing out negativo; non evidenza clinico/strumentale e istologica di estensione extraovarica. Negativizzazione markers Stadio II m. microscopica residua o positività linfonodale < 2cm. washingout negativo; markers + o - Stadio III interessamento linfonodale > 2 cm.; m. macroscopica residua o solo biopsia coinvolgimento per contiguità dei visceri (omento, intestino, vescica) washing out positivo; markers + o – Stadio IV metastasi a distanza, markers + o – Metastatico occulto: stadio I con markers + dopo chirurgia radicale Gliomatosis peritonei non altera lo stadio N.B.

TUMORI A CELLULE GERMINALI TUMORI RARI TUMORI A CELLULE GERMINALI STADIAZIONE POG/CCG Testicolo Stadio I: tumore limitato al testicolo e completamente rimosso tramite orchiectomia per via inguinotomica; marker negativi o normalizzati durante il decorso postoperatorio, secondo la loro emivita plasmatica; linfonodi retroperitoneali negativi all'imaging; esame istologico negativo per neoplasia nel tessuto di radicalizzazione inguino-scrotale nei casi di orchiectomia transcrotale; Stadio lI: orchiectomia eseguita per via trans-scrotale con rottura del tumore; malattia microscopica nello scroto o nel cordone spermatico; interessamento dei linfonodi retroperitoneali all'imaging (<2 cm); esame istologico positivo per neoplasia nel tessuto di radicalizzazione inguino-scrotale nei casi di orchiectomia transcrotale; marker positivi o negativi; Stadio III: interessamento dei linfonodi retroperitoneali > 2cm all'imaging; marker positivi o negativi; Stadio IV: presenza di metastasi a distanza; marker positivi o negativi. Metastatico occulto: stadio I ma con marker tumorali persistentemente positivi dopo la chirurgia radicale.

Malattia extragonadica TUMORI RARI TUMORI A CELLULE GERMINALI STADIAZIONE POG/CCG Malattia extragonadica Stadio I: resezione microscopicamente completa del tumore con coccigectomia nel caso di tumore sacro-coccigeo; margini tumorali negativi; marker negativi o normalizzati secondo la loro emivita plasmatica Stadio lI: residui microscopici, linfonodi negativi, marker tumorali positivi o negativi; Stadio III: residuo macroscopico o solo biopsia diagnostica; linfonodi regionali positivi o negativi; marker positivi o negativi; Stadio IV: metastasi a distanza ; marker positivi o negativi; metastatico occulto: Stadio I ma con marker tumorali persistentemente positivi dopo la chirurgia radicale. NB: Nella malattia extragonadica l'interessamento dei linfonodi regionali all'imaging o all'esame istologico, indipendentemente dall'entità dell'exeresi del tumore primitivo e degli stessi, assegna il caso allo Stadio III.

ITER TERAPEUTICO PROTOCOLLO AIEOP TCGM 2004 CHEMIOTERAPIA TUMORI RARI TUMORI A CELLULE GERMINALI ITER TERAPEUTICO PROTOCOLLO AIEOP TCGM 2004 Tumori inoperabili d’emblee = T. con estensione loco-regionale T. sacro-coccigei T. Mediastino T. metastatici Tumori operabili (= t.gonadici e/o localizzati) Biopsia CHIRURGIA NON DEMOLITIVA Radicale + negativizzazione Markers < 3 mesi Residuo micro/macro Elevazione o non norm. markers CHEMIOTERAPIA Follow-up Exeresi residuo CHIRURGIA SECONDARIA Exeresi organo iniziale (SEMPRE PER T. SACRO-COCCIGEI)

TUMORI A CELLULE GERMINALI TUMORI RARI TUMORI A CELLULE GERMINALI CHIRURGIA INIZIALE Indicata per i tumori localizzati Exeresi DEVE essere RADICALE ma NON MUTILANTE Testicolo Orchiectomia con approccio esclusivamente inguinale, con precedente clampaggio del funicolo all’anello inguinale interno. Ovaio Approccio il più conservativo possibile: ovariectomia + salpingectomia monolaterale; raccolta del liquido peritoneale o washing out; esplorazione completa di omento, cavità peritoneale, utero, ovaio controlaterale (+/- biopsia), linfonodi (+/- biopsia)

TUMORI A CELLULE GERMINALI TUMORI RARI TUMORI A CELLULE GERMINALI CHIRURGIA INIZIALE Sacro-coccige Accesso chirurgico posteriore o posteriore+addominale Obbligatorio asportare coccige in toto + valutazione linfonodi crurali o iliaci N.B. Dove non si sia proceduto ad asportazione del tumore primitivo all’esordio al termine della CT si procederà SEMPRE ad asportazione della sede del tumore primitivo + coccigectomia

TUMORI A CELLULE GERMINALI TUMORI RARI TUMORI A CELLULE GERMINALI CHEMIOTERAPIA Introduzione dei sali di platino ha rivoluzionato prognosi TCG Numerosi studi randomizzati hanno dimostrato cisplatino più efficace del carboplatino Schemi più utilizzati: SFOP VIP (VP16,Ifo,CDDP) ;VBP (VBL,Bleo,CDDP) POG/CCG PEB (CDDP,VP16,Bleo) MAKEI PE (CDDP,VP16), PEI (CDDP,VP16,Ifo) UKCCSG JEB (Carbo, VP16,Bleo) INT PEB

CHEMIOTERAPIA Chemioterapia primaria se : TUMORI RARI TUMORI A CELLULE GERMINALI CHEMIOTERAPIA Chemioterapia primaria se : _ Impossibilità ad effettura chirurgia radicale _ rischio di chirurgia demolitiva _ Stadio IV di malattia (eccetto testicolo dove si raccomanda comunque la orchiectomia) risposta + PEB x 2 chirurgia tumore primitivo PEB x 2 progressione o risposta - terapia 2° linea

Malattia extragonadica TUMORI RARI TUMORI A CELLULE GERMINALI CHEMIOTERAPIA Ovaio Testicolo Stadio I follow-up Stadio II PEB x3 Stadio III PEB x 4 +CH Stadio IV PEB x 4+CH Stadio I follow-up Stadio II PEB x4 Stadio III PEB x 4+CH Stadio IV PEB x 4+CH Stadio I follow-up Stadio II PEB x3 Stadio III PEB x 3+CH Stadio IV PEB x 4+CH Malattia extragonadica Chirurgia differita: asportazione completa residui o biopsie multiple +/- chirurgia metastasi N.B. Valutazione laboratoristica + strumentale: dopo 2 cicli, al termine CT, dopo CH

CHEMIOTERAPIA Trattamento di progressione o ricadute TUMORI RARI TUMORI A CELLULE GERMINALI CHEMIOTERAPIA Trattamento di progressione o ricadute Recidive > 6 mesi da CT ICE STOP Remissione completa ICE x 3 + PBSCC Remissione parziale No risposta HD-CT Thiotepa+CPM+ reinfusione Recidive < 6 mesi da CT o progressioni in CT ICE x 3 + PBSCC HD-CT Thiotepa+CPM+ reinfusione HD-CT Thiotepa+CPM+ reinfusione

TUMORI A CELLULE GERMINALI TUMORI RARI TUMORI A CELLULE GERMINALI Follow-up I controlli che devono essere eseguiti in tutti i pazienti dopo il termine della terapia, sono riportati nel seguente schema,considerando come momento di inizio la data della diagnosi (compresi gli stadi I). INDAGINI 1* anno 2° anno 3° anno 4° anno 5° anno EO ogni 2 mesi ogni 3 mesi ogni 4 mesi annuale annuale LDH ogni 2 mesi ogni 3 mesi ogni 4 mesi annuale annuale aFP/RHCG* ogni mese ogni 2-3 mesi ogni 4 mesi annuale annuale RX torace ogni 2 mesi 3 mesi ogni 4 mesi annuale annuale ogni Eco retroperitoneo e/oTAC ogni 2 mesi ogni 3 mesi ogni 4 mesi annuale annuale EcotTACtRMN° tumore primitivo e/o metastasi ogni 2 mesi ogni 3 mesi ogni 4 mesi annuale annuale ~ solo per i pazienti con tumore secernente e/o con teratoma come componente del tumore. Nei casi non secernenti i marker andranno valutati ogni 6 mesi per i primi 2 anni, indi annualmente. ° la scelta di effettuare, oltre all'ecografia, la Tac o la Rmn è lasciata a discrezione di ogni centro responsabile, in caso di sospetti o dubbi posti dall'esame ecografico.

Prognosi OS 81,5% EFS 71,4% OS 90% EFS 84% EFS 87% DFS gonadici 85% TUMORI RARI TUMORI A CELLULE GERMINALI Prognosi Risultati Protocollo AIEOP TCG 91: 95 pazienti (91-98) : cicli CE (Carbo-eto) + IVA (ifo, VCR, Act-D (osservazione mediana 60 mesi) OS 81,5% EFS 71,4% INT Milano 20 anni 124 TCG schema PEB (minore n° cicli negli anni) Follow-up mediano 112 mesi OS 90% EFS 84% MSKCC: 49 pz t.gonadici; 14 pz. T. extragonadici Regime con CDDP (follow-up mediano 38 mesi) DFS gonadici 85% DFS extragonadici 93% UKCCSG regime JEB EFS 87%

TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO TUMORI RARI TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO costituiscono circa 1,2-3% di tutte le neoplasie maligne dell’infanzia 90% sono di origine epiteliale (epatoblastoma-epatocarcinoma) 10% di origine mesenchimale tumori benigni sono generalmente di origine vascolare Rif: 1)Pizzo-Poplack- Principles and practice of pediatric oncology; Lippincott-Raven, Philadelphia, 1997 2)Exelby PR et al; American Academy of Pediatric Surgical Section Survey. J Pediatr. Surg 1975; 10: 329-337.

TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO TUMORI RARI TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO Epatoblastoma incidenza circa 0,5-1,5 casi /1.000.000 di popolazione pediatrica tumore del bambino piccolo: età media di diagnosi 16 mesi condizioni predisponenti: S. di Beckwith-Wiedemann, poliposi adenomatosa familiare possibili relazioni con: contraccezione orale materna, abuso di alcool durante la gravidanza trattamenti ormonali, prematurità e basso peso neonatale

TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO TUMORI RARI TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO Epatocarcinoma 15-30% tumori maligni primitivi del fegato grande variabilità di incidenza nelle aree geografiche diverse (0,2 Inghilterra -2,1 Hong Kong/1.000.000 soggetti pediatrici) picco di incidenza 10-14 anni fattori favorenti: epatite B, cirrosi pre-esistente (tirosinemia, atresia vie biliari, galattosemia, deficit a1- antitripsina) elevazione a-fetoproteina 30-60%

TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO TUMORI RARI TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO ISTOLOGIA Origine epiteliale Epatoblastoma Carcinoma epatocellulare Rabdomiosarcoma Origine mesenchimale Sarcoma indifferenziato

TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO TUMORI RARI TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO ISTOLOGIA Epatoblastoma fetale 50% embrionale macrotrabecolare anaplastico misto epiteliale/mesenchimale

TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO Condizioni predisponenti TUMORI RARI TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO Condizioni predisponenti

TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO ALTERAZIONI GENETICHE TUMORI RARI TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO ALTERAZIONI GENETICHE 1 - Perdita dell’eterozigosi: 11p, 1p, 1q 2 - Mutazioni del gene della ß-catenina 3 - Over-espressione del gene c-met che codifica per il recettore dell’hepatocyte growth factor nelle cellule di epatoblastoma.

TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO TUMORI RARI TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO Clinica aumento circonferenza addominale, asintomatica dolore addominale (se massa voluminosa) alterazioni digestive Febbre Dolore Ittero Calo ponderale Anoressia Pubertà precoce (secrezione anomala di b-HCG) epatocarcinoma

TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO TUMORI RARI TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO Valutazione iniziale Dosaggio a-fetoproteina Es. emocromocitometrico (trombocitosi!) Ecografia epatica TC addome Rx torace +/- TC torace Scintigrafia ossea

TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO TUMORI RARI TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO Diagnosi Pz. > 6 mesi < 3 anni Epatoblastoma a-fetoproteina Biopsia NON necessaria Tumore intra-epatico Pz. < 6 mesi o > 3 anni Diagnosi istologica !! Difficoltà di interpretazione nel piccolo della a-fetoproteina Esclusione di amartoma mesenchimale o emangioendotelioma Nel > 3 anni diagnosi differenziale con epatocarcinoma Lesione epatica con marker negativi deve essere sempre biopsiata

TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO TUMORI RARI TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO

TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO TUMORI RARI TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO Stadiazione pre-operatoria PRE-Treatment EXTension of the disease PRETEXT I 3 sezioni vicine libere, 1 sezione coinvolta PRETEXT II 2 sezioni vicine libere, 2 sezioni coinvolte PRETEXT III 2 sezioni non confinanti libere, o solo una sezione libera, 3 sezioni sono coinvolte PRETEXT IV Nessuna sezione libera, tutte e 4 le sezioni coinvolte V estensione vena cava o vene sottoepatiche estensione sistema portale malattia intra addominale extraepatica metastasi a distanza P E M

TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO TUMORI RARI TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO STANDARD RISK Il tumore interessa al massimo TRE sezioni epatiche (PRETEXT I,II,III) ed è interamente confinato al fegato VPEM - HIGH RISK 4 sezioni epatiche coinvolte (PRETEXT IV) e/o evidenza di malattia extraepatica (metastasi e/o malattia extraepatica addominale) . VPEM + epatocarcinoma

TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO Trattamento epatoblastoma TUMORI RARI TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO Trattamento epatoblastoma SIOPEL 1 PLADO 1990-1994 SIOPEL 2 (SR/HR) CDDP 1995-1998 SIOPEL 3 PLADO vs CDDP 1998- Paesi inclusi Argentina,Australia,Belgio, Brasile,Cile, Croazia, Cuba, Repubblica ceca, Danimarca, Egitto, Finlandia, Francia, Germania, Grecia, Ungheria, Irlanda Israele, Italia, Giappone Malesia, Olanda, Nuova Zelanda, Norvegia, Polonia, Portogallo, Slovenia, Sudafrica, Spagna, Svezia, Svizzera, Taiwan, Turchia, Inghilterra, Uruguay.

TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO STANDARD RISK TRATTAMENTO TUMORI RARI TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO STANDARD RISK TRATTAMENTO RANDOM I ZZAZ ONE PLADO X 2 PLADO X 3 CHIRURGIA DIFFERITA CDDP CDDP X 3 CDDP X2

TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO TUMORI RARI TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO CDDP CARBO DOXO RIVALUTAZIONE CHIRURGIA HIGH RISK TRATTAMENTO

Prognosi TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO TUMORI RARI TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO Prognosi SIOPEL 1 PLADO x 6 OS 70% EFS 60% a 60 mesi SIOPEL 2 SR CDDP x 6 OS 91% EFS 89% a 60 mesi HR CARBODOXO/CDDP OS 53% EFS 48% POG Carbo/VCR/5-FU EFS 59% III st, 27% IV SIOPEL 1 (epatocarcinomi) OS 28% EFS 24% a 60 mesi Progressi chirurgici ecografia intraoperatoria x noduli occulti esclusione vascolare epatica trapianto di fegato trapianto da donatore vivente (genitore AB0 compatibile)

Prospettive future TUMORI MALIGNI PRIMITIVI DEL FEGATO TUMORI RARI Irinotecan single-drug treatment for children with refractory or recurrent hepatoblastoma A Phase II trial of the Childhood Liver Tumours Strategy Group of SIOP (SIOPEL) SOCIÉTÉ INTERNATIONALE D'ONCOLOGIE PÉDIATRIQUE SIOP INTERNATIONAL SOCIETY OF PAEDIATRIC ONCOLOGY SIOPEL – 4 HB HR on High risk Hepatoblastoma Chirurgia o trapianto Carbo/doxo stop CDDP/Doxo CDDP/Doxo CDDP/Doxo Carbo/doxo Chirurgia o trapianto Carbo/doxo stop

Tumore maligno che origina dagli elementi neuroepiteliali della retina TUMORI RARI RETINOBLASTOMA Tumore maligno che origina dagli elementi neuroepiteliali della retina Neoplasia intraoculare più frequente nella infanzia Congenito, anche se in genere non diagnosticato alla nascita Atteso nazionale 30 casi /anno Italia; 200 casi /anno USA 1/3 dei casi bilaterale 90% diagnosi in pazienti di età < 5 anni

Forme sporadiche 60% unilaterali unilaterali 15% Forme ereditarie 40% TUMORI RARI RETINOBLASTOMA Forme sporadiche 60% unilaterali unilaterali 15% Forme ereditarie 40% bilaterali 25% RTB unifocale multifocale

TUMORI RARI RETINOBLASTOMA Genetica Gene RB1: cromosoma 13q14 Gene recessivo: per sviluppo della neoplasia è necessaria la pedita dei 2 loci RB (LOH)

Rischio elevato di altre neoplasie TUMORI RARI RETINOBLASTOMA Modello “two hits” 1° 2° Forme sporadiche RTB cellula retinica cellula retinica 1° 2° Forme ereditarie RTB cellula germinale cellula retinica tutte cellule Rischio elevato di altre neoplasie (osteosarcomi)

Glaucoma, distacco retina Proptosi (in caso di diagnosi tardiva) TUMORI RARI RETINOBLASTOMA Clinica Leucocoria (“occhio di gatto”) Presente in > del 56% pazienti Strabismo (secondario alla perdità acuità visiva) Glaucoma, distacco retina Pseudouveite Infiammazione orbitaria (tipo cellulite orbitaria) Proptosi (in caso di diagnosi tardiva) Eterocromia

Modalità di disseminazione TUMORI RARI RETINOBLASTOMA Modalità di disseminazione Endofitica: diffusione lungo la superficie interna della retina Intraoculare Esofitica: diffusione lungo lo strato esterno della retina Extraoculare invasione nervo ottico e diffusione encefalo, spazi subaracnoidei disseminazione ematogena: osso, encefalo e altri organi diffusione linfatica (rara): linfonodi preauricolari, sottomandibolari Retinoblastoma trilaterale Interessamento ghiandola pineale (in genere forme ereditarie) Si associano in genere localizzazioni spinali

Diagnosi Indagini per staging RTB TUMORI RARI RETINOBLASTOMA Diagnosi Valutazione oftalmoscopica in anestesia generale Indagini per staging RTB Estensione intraoculare - oftalmoscopia - ecografia globo oculare Estensione orbitaria - Rx massiccio faciale - TC orbita Metastasi - PL + citologia - RMN encefalo - TC addome - Aspirato midollare - Scintigrafia ossea (se clinica)

Stadiazione Stadio I Malattia intraoculare, uni o multifocale; TUMORI RARI RETINOBLASTOMA Stadiazione Stadio I Malattia intraoculare, uni o multifocale; estensione entro la lamina cribrosa Stadio II Tumore orbitario, diffuso al nervo ottico margini di resezione liberi Metastasi intracraniche: liquor + o lesione encefalica Stadio III Stadio IV Metastasi ematogene

Stadiazione Reese-Ellsworth - RTB intraoculare TUMORI RARI RETINOBLASTOMA Stadiazione Reese-Ellsworth - RTB intraoculare Gruppo I molto favorevole Tumore solitarioi o multiplo < 4 dischi diametro all’equatore o dietro Gruppo II favorevole Tumore solitarioi o multiplo 4-10 dischi diametro dietro all’equatore Gruppo III dubbio Tumore anteriore all’equatore Tumore unico > 10 dischi diametro dietro l’equatore Gruppo IV sfavorevole Tumori multipli alcuni > 10 dischi diametro Tumore che si estende anteriormente ora serrata Gruppo V molto sfavorevole Tumori massivi che coinvolgono più della metà retina Disseminazione nel vitreo 1disco ottico = 1,5 mm.

TUMORI RARI RETINOBLASTOMA Iter terapeutico

Opzioni terapeutiche Chirurgia enucleazione TUMORI RARI RETINOBLASTOMA Opzioni terapeutiche Chirurgia enucleazione Radioterapia esterna (EBRT) Radioterapia Radioterapia interna o intracavitaria Crioterapia e termoterapia Fotocoagulazione Chemioterapia Carboplatino, Etoposide, Vincristina Ara-C, Methtrexate i.t.

Eng C. et al. 1998 -Ophtalmology TUMORI RARI RETINOBLASTOMA Prognosi Successo del trattamento eradicazione della malattia mantenimento funzione visiva (dipendente da sede e dimensione lesione iniziale) OS a 5 anni 80- 100% (stadi I-V) Guarigione in riferimento 30-90% conservazione funzione visiva Rischio 2° neoplasia maligna nei casi ereditari: 300 volte per sarcomi ossei e tess. molli 100 volte per melanoma maligno 24 volte per tumore cerebrale Eng C. et al. 1998 -Ophtalmology