APPLICABILITA’ DELLA LINEA-GUIDA SULLE GDP ALLA PRODUZIONE DEGLI API Fulvio Carlotti Gnosis 19 aprile 2016

Dr. Fulvio CARLOTTI, GNOSIS SpA, Corporate QA&RA Director 19 Aprile 2016 Good Distribution Practice (GDP): Le Buone Prassi di Distribuzione applicate al mondo degli API Come approcciare le linee direttrici del 19 marzo 2015

SCOPO DELLE GDP ‘’forniscono un orientamento a sé stante in materia di buone prassi di distribuzione (BPD) per gli importatori e i distributori di sostanze attive per la fabbricazione di medicinali per uso umano’’ (2015/C 95/01) APIDP Quindi, l’impatto è riversato su:

SCOPO DELLE GDP Rischio di contraffazione APIDP Rischio qualitativo per il monitoraggio di:

SCOPO DELLE GDP che è RESPONSABILITA’ di:  PRODUTTORI DI API  DISTRIBUTORI DI API  IMPORTATORI DI API APIDP

SCOPO DELLE GDP APIDP In Funzione della Supply Chain, la responsabilità è distribuita come segue

SCOPO DELLE GDP In Funzione della Supply Chain, la responsabilità è distribuita come segue APIDP DtD* *Door to Door (la spedizione avviene dal produttore al cliente). Detto anche house-to-house, point-to-point.

SCOPO DELLE GDP In Funzione della Supply Chain, la responsabilità è distribuita come segue APIDP CIP* * Carriage and Insurance Paid to (in italiano: porto pagato, assicurazione inclusa fino a)

SCOPO DELLE GDP In Funzione della Supply Chain, la responsabilità è distribuita come segue APIDP EXW* * Ex Works (in italiano: franco fabbrica e indicante l'ubicazione della fabbrica)

Repackaging & Relabelling Quality Management CHE COSA SI DEVE FARE IN PRATICA

REALTA’ COMPLESSA Si potrebbero avere diverse situazioni, come schematizzato:

Quality Management CHE COSA SI DEVE FARE IN PRATICA

QUALITY MANAGEMENT Addestramento del Personale aziendale coinvolto Qualifica e monitoraggio del Fornitore (Trasportatore) Quality Risk Management Verification

QUALITY MANAGEMENT Addestramento del Personale aziendale coinvolto Qualifica e monitoraggio del Fornitore (Trasportatore) Quality Risk Management Verification

‘’Il personale dovrebbe ricevere una formazione iniziale, continua e pertinente per il suo ruolo, sulla base di procedure scritte e in conformità a un programma scritto di formazione’’. In analogia alle GMP, è importante che il personale venga sensibilizzato alla registrazione delle operazioni contemporaneamente alla loro esecuzione. Addestramento del Personale aziendale coinvolto

Il personale principalmente coinvolto è quello della logistica e del magazzino, che deve: utilizzare solo Fornitori qualificati come da elenco ufficiale, verificare la completezza della documentazione da allegare all’API da spedire (es. DdT-Documento di Trasporto, CoA, MSDS) con l’indicazione della T° di trasporto, verificare l’idoneità dei mezzi di trasporto utilizzati in funzione delle condizioni di T°/H richieste, evitare groupage con altre categorie merceologiche (ad es. alimenti) utilizzando mezzi dedicati o segregazione, sullo stesso mezzo, mediante barriere fisiche. Addestramento del Personale aziendale coinvolto

QUALITY MANAGEMENT Addestramento del Personale aziendale coinvolto Qualifica e monitoraggio del Fornitore (Trasportatore) Quality Risk Management Verification

Qualifica del Fornitore Questionario di qualità

Qualifica del Fornitore Questionario di qualità Agreement Quality Agreement Transportation Agreement (che includa anche le condizioni di trasporto) o

Qualifica del Fornitore Questionario di qualità Audit on-site Agreement Quality Management (incluso il training del personale) Tracciabilità Convalida mezzi trasporto Quality Management (incluso il training del personale) Tracciabilità Convalida mezzi trasporto

Tramite Indicatori di Performance come ad es. Verifica e registrazione delle Deviazioni Verifica e registrazione dei Reclami Verifica dei tempi di consegna (rispetto agli standard) Verifica della completezza della documentazione di trasporto prodotta: o Tracciati di temperatura o Tracciati GPS (se previsto dalla SOP) Monitoraggio del Fornitore

QUALITY MANAGEMENT Addestramento del Personale aziendale coinvolto Qualifica e monitoraggio del Fornitore (Trasportatore) Quality Risk Management Verification

Gestione del rischio: “What might go wrong?” 1)Escursione critica di T° e/o umidità (danno chimico: deterioramento del prodotto) 2)Danno materiale al carico durante il trasporto (danno fisico: perdita integrità del sistema di confezionamento/sversamento del prodotto)  Sforzo qualitativo di validazione del Fornitore Parametri da considerare: -T° di conservazione (es. T° controllata) -Fasce climatiche interessate dal trasporto -Tipo (aereo, nave) e durata del trasporto -Stato di qualifica del Fornitore (sì/no) Quality Risk Management

Possibili CAPA: 1)Utilizzare un Fornitore con sistemi per il controllo di Temperatura/Umidità appropriati, 2)Utilizzare un Fornitore con mezzi mappati, 3)Cambiare il tipo di trasporto (aereo/nave), 4)Ridurre la durata di un trasporto, 5)Cambiare la rotta (es. per scegliere le fasce climatiche più favorevoli). Quality Risk Management

QUALITY MANAGEMENT Addestramento del Personale aziendale coinvolto Qualifica e monitoraggio del Fornitore (Trasportatore) Quality Risk Management Verification

Monitoraggio della supply chain verificando: T°/H, mediante Datalogger (tarati secondo un programma approvato) da restituire al produttore dell’API; soste non previste durante il viaggio, mediante verifica del tracciato GPS; stazionamento non previsto a T° non adeguata (mediante Datalogger) prima dello stoccaggio (es. piazzale aereoporto) e relativa durata; integrità del sistema di confezionamento (es. danno per esposizione a intemperie) – verifica al ricevimento.

In sintesi, come da linee direttrici, il Sistema Qualità prevede: definizione delle responsabilità e designazione di un «Garante della Qualità», training del personale, registrazione deviazioni/reclami, applicazione di CAPA, registrazione change, procedure scritte, locali e attrezzature idonee allo scopo (conservazione e protezione da contaminazione), autoispezioni/quality improvement. Quality Management Overview

Da un punto di vista documentale ciò si traduce in: Definizione delle responsabilità di tutte le parti coinvolte nel monitoraggio della Supply Chain: Quality Agreement o Transportation Agreement. Aggiornamento di tutta la documentazione di sito impattata: Validation Master Plan, Site Master File, SOPs, Annual Product Review (es. FDA) o Product Quality Review (es. AIFA). Trend & Analysis del Fornitore (Trasportatore) Impatto Documentale

Repackaging & Relabelling Quality Management CHE COSA SI DEVE FARE IN PRATICA

Qualora eseguite, queste attività sono escluse dalle GDP essendo operazioni di produzione a tutti gli effetti, quindi GMP. Sono a carico del Distributore dell’API e possono avere impatto: sulla qualità del prodotto (contamination/cross- contamination), sulla sua tracciabilità, sulla supply chain (mantenimento condizioni originarie di stoccaggio, T°/H). Devono essere supervisionate dal «Garante della Qualità» (o Direttore Tecnico). REPACKAGING & RELABELLING

Repackaging & Relabelling Repackaging: Studi di stabilità necessari – a meno di dimostrare l’equivalenza dei confezionamenti utilizzati. Relabelling: Analisi non necessarie – necessario un buon sistema qualità per evitare mix-up e/o perdita di tracciabilità. Il nome del Produttore dell’API e Batch number originario devono essere ben visibili.

Repackaging & Relabelling Quality Management CHE COSA SI DEVE FARE IN PRATICA

Nel caso in cui l’API sia importato da un paese terzo e l’Importatore lo distribuisca, il medesimo deve assumersi tutti gli oneri già descritti per i Distributori di API e, ai fini della supply chain, in aggiunta deve richiedere la «Written Confirmation» come da art. 46b della Direttiva 2011/62/EU («Direttiva Anticontraffazione») che emenda la Direttiva 2001/83/EC recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano. WRITTEN CONFIRMATION

CASE STUDY Di seguito si riporta lo schema della Supply Chain di un API fabbricato in un sito produttivo ubicato in Svizzera, da mantenere a 2-8 °C, e spedito in Brasile. La responsabilità del sito produttivo, come da contratto, è CIP aeroporto di destinazione in Brasile. Come è possibile notare dallo schema, il monitoraggio della T° lungo il tratto di supply chain sotto la responsabilità del produttore di API avviene mediante datalogger. Il tragitto prevede brevi esposizioni dell’API a T° ambiente durante le operazioni di carico e scarico: in questo caso l’impatto sulla qualità del prodotto è stato valutato mediante studi di stabilità.

CASE STUDY