UNIVERSITA' DEGLI STUDI DI NAPOLI FEDERICO II DIPARTIMENTO DI PEDIATRIA CATTEDRA DI CHIRURGIA PEDIATRICA Direttore: Prof. Alessandro Settimi LE MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE INTESTINALI Napoli 2003

MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE DELL'INTESTINO M.I.C.I. Rettocolite Ulcerosa (R.U.) Malattia di Crohn (M.C.) Colite Indeterminata (C.I.) Probabile Crohn

Epidemiologia 25-30% dei pz. con M.C. a)esordio < 20 anni 20% dei pz. con R.U. b) 60% tra a. ; 30% tra a. ; 10% < 10a. 4% < 5a. c) 15-40% dei pz. con M.I.C.I. ha un parente di 1° grado affetto da M.I.C.I. d) aumento delle M.I.C.I. (= R.U., M.C.) e) difficile precisare l'incidenza di ognuna delle M.I.C.I. (più frequenti nei paesi "ricchi" e nella razza bianca)

Epidemiologia UC CD Norvegia Galles 2-6 Regno Unito 5-2 Stati Uniti 23.5 Germania 5 Italia 22 * incidenza annua per

Incidence and prevalence of inflammatory Bowel Disease in Children in South-Western Sweden. Acta Paediatr 1994;83: All IBD Crohn’s Disease (CD) Probable CD Ulcerative colitis Indeterminate colitis I N C I D E N Z A per /anno

Incidence and prevalence of inflammatory Bowel Disease in Children in South-Western Sweden. Acta Paediatr 1994;83: follow-up medio di 4.6 anni VARIAZIONI DI DIAGNOSI UC(44) IC(36) CD(33) pCD(19) UC(63) IC(13) CD(49) pCD(7) DIAGNOSI AL TERMINE DELLO STUDIO DIAGNOSI INIZIALE

recenti dati epidemiologici (British Pediatric Surveillance Unit): 5.3 x bambini di età < 16 anni, equivalenti a 700 nuovi casi/anno in UK e nella Repubblica di Irlanda (Crohn 2 volte più comune della colite ulcerosa) periodo medio di ritardo dall’inizio dei sintomi alla diagnosi: 5 mesi Prospective survey of childhood IBD in the British Isles Lancet 357: , 2001 Epidemiologia

Incidence of inflammatory bowel disease in children in southeastern Norway Scand J Gastroenterol 2002;37:540-5 Mean annual incidence: 2.14/ for ulcerative colitis 2.00/ for Crohn’s disease Median time interval from onset of symptoms to diagnosis4 months for ulcerative colitis 5 months of Crohn’s disease The study does not support an increased incidence of pediatric Crohn’s disease over the past decade – The incidence of pediatric UC seems to have remained stable over the past 30 years

NUMERODICASINUMERODICASI numero di nuove diagnosi di M.I.C.I. per anno Epidemiologia

Dal Registro Nazionale delle IBD pediatriche SIGEP a cura di Massimo Castro e coll., Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Roma

Etiopatogenesi a) ancora sconosciuta b) importanza fattori ambientali: fumo dannoso per M.C. "protettivo" per R.U.

GENI SISTEMA IMMUNE INTESTINALE BATTERI

Evidenze per una base genetica Differenze etniche nella incidenza ( n. di nuovi casi/anno ) prevalenza ( casi x nella popolazione) della malattia Rischio aumentato nei familiari di primo grado vs bassa prevalenza nei coniugi Concordanza in gemelli monozigoti : 37% M.C. 10% R.U. Identificazione di loci di suscettibilità in studi di screening del genoma: cromosomi 16, 12, 6, 14, 5, 19, 1, 7, 3, 18 (Papadakis '99, Farrell '01, Watts '02)

Gene NOD2/CARD15 e m. Crohn (Ogura '01, Hugot '01) presente in circa 15% dei pz. con M.C. appartiene ad una classe di geni che hanno un ruolo nel riconoscere la componente batterica intestinale coordinando la risposta del sistema immunitario i pz. con M.C. producono una proteina modificata che non controlla il sistema immunitario 1 copia degli alleli di rischio: rischio aumentato 2-4 volte 2 copie degli alleli di rischio: rischio aumentato volte 8-17% pazienti con M.C. hanno due copie degli alleli “di rischio” 27-32% pazienti con M.C. hanno una sola copia (vs 20% controlli)

Etiopatogenesi a) l'infiammazione intestinale è il risultato di una serie di eventi a cascata che inizia con una risposta immunitaria sregolata a batteri endogeni b) attivazione di cellule T e produzione di mediatori infiammatori: citochine, TNF 

Etiopatogenesi

DUODENO COLON PICCOLO INTESTINO RETTO RETTOCOLITE ULCEROSA MALATTIA DI CROHN COLON RETTO PICCOLO INTESTINO DUODENO

PROFONDITÀ DELL’INFIAMMAZIONE SIEROSA TONACA MUSCOLARE SOTTOMUCOSA MUSCOLARIS MUCOSA LAMINA PROPRIA MUCOSA COLITEULCEROSACOLITEULCEROSA MALATTIADICROHNMALATTIADICROHN SCHEMA DELLA PARETE INTESTINALE LUME INTESTINALE

Storia di diarrea cronica con muco e sangue, con dolori addominali, premiti, tenesmo Ritardo di crescita ponderale e/o lineare, non spiegato, specie se associato a segni bioumorali di malnutrizione o di attività Diarrea cronica non spiegata, anche senza muco e sangue, specie se ad insorgenza notturna e associata a segni bioumorali di malnutrizione o di attività Dolore addominale importante, invalidante, specie se associato a malnutrizione, insorgenza notturna, e associato a segni bioumorali di malnutrizione o di attività I segni e sintomi precedenti in associazione a manifestazioni extraintestinali (epatopatia cronica, artrite, uveite, eritema nodoso, pioderma gangrenoso)

Uveite Episclerite Irite Colangite Sclerosante Malattie Epatobiliari Ulcere Aftoidi Spondilite Nefrolitiasi Sacroiliite Artrite Eritema Nodoso Pioderma Gangrenoso

Sintomi extraintestinali Calo ponderale Ritardo della crescita staturale Ritardo puberale Anoressia Febbre Aftosi orale Cute: eritema nodoso, pioderma gangrenoso Occhio: uveite, sclerite, episclerite Articolazioni: artralgie, artriti delle grosse articolazioni; spondilite anchilosante, sacroileite Fegato: ipertransaminasemia, cirrosi, colangite sclerosante

Segni e sintomi clinici in 386 e 195 bambini e ragazzi con malattia di Crohn e colite ulcerosa, rispettivamente, seguiti presso l’Ospedale Universitario Pediatrico di Toronto (Canada) dal 1991 al 1999 (i grafici esprimono i dati come percentuale di pazienti con un determinato sintomo o segno clinico) PERCENTUALEDIPAZIENTIPERCENTUALEDIPAZIENTI diarreadolori addominali perdita di peso sangue nelle feci febbrelesioni perianali artrite, artralgia lesioni alla bocca lesioni cutanee malattia di Crohn colite ulcerosa

Esame obiettivo (segni da ricercare e valutare con particolare attenzione) Condizioni generali del bambino crescita, stato nutrizionale, stadio puberale Addome: meteorismo, tumefazione, dolorabilita', masse palpabili, visceromegalia Regione perianale Cavo orale Cute Articolazioni e colonna vertebrale Occhio

Diagnosi Il laboratorio Indagini di laboratorio possono avvalorare il sospetto clinico e indirizzare verso l'esecuzione di test strumentali, tuttavia: nessun test di laboratorio da solo consente la diagnosi o la differenziazione tra malattia di Crohn e rettocolite ulcerosa il solo sospetto clinico può giustificare l’esecuzione di indagini strumentali la negativita' non esclude in maniera assoluta la malattia

1. Emocromo:  Hb (sanguinamenti, malassorbimento Fe, folati o inibizione midollare da parte di citochine pro-infiammatorie); Ht (parametro per valutaz. PCDAI); Leucocitosi neutrofila e piastrinosi (correlano con la gravità della malattia) 2. Parametri nutrizionali, funzionalità d’organo e test per coagulazione 3. VES 4. PCR 5.  1-glicoproteina acida 6. Elettroforesi delle proteine (ipoalbuminemia  forme ileali gravi) e dosaggio IG (forme iperimmuni) 7. Indici di colestasi 8. Test di permeabilità intestinale (forme ileali) Diagnosi Il laboratorio

Perinuclear anti-neutrophilic cytoplasmatic antibody (pANCA): sensibilità 46%, specificità 94% nella R.U., particolare nei pz. con colangite sclerosante Anti Saccharomyces Cervisiae antibody (ASCA): sensibilità 61%, specificità 88% per M.C., 10% per R.U. Diagnosi Il laboratorio

Esami fecali 1. Sangue occulto 2.  1-antitripsina fecale (indice di proteino-dispersione, ma non correla con il grado di malattia) 3. Esami microbiologici (Shigella, Salmonella, Yersinia, Campylobacter, E. Coli, Clostridium difficile, Micobacterium, Giardia, Ameba) 4. Calprotectina fecale: 60% proteina citosolica dei neutrofili, molto resistente alla proteolisi, sensibilità e specificità tra 80-90% (ELISA), ottima correlazione con lo stato di malattia. Diagnosi

Radiologia tenue seriato clisma opaco a doppio contrasto scintigrafia con granulociti marcati T.C. e R.M.N. ECOGRAFIA

ILEITE DISTALE FISTOLA ENTERO-ENTERICA TENUE SERIATO

STENOSI MULTIPLE A LIVELLO DEL PICCOLO INTESTINO TENUE SERIATO

COLON TUBULARE IN CASO DI COLITE ULCEROSA CLISMA A DOPPIO CONTRASTO

Diagnosi Ecografia delle ultime anse ileali Vantaggi: scarsa invasività Svantaggi: durata dell’esame e esperienza dell’operatore SensibilitàSpecificità M.C. 86% 97% R.U % Segni tipici assenza della peristalsi ispessimento delle pareti intestinali (> di 3 mm) perdita delle austrature ridotta compressibilità delle anse presenza di fistole ascessi o versamenti adenomegalie mesenteriche ipervascolarizzazione parietale (Doppler)

Diagnosi Endoscopia RETTOCOLITE ULCEROSA diffusione a tutto il tratto interessato, senza zone sane retto sempre interessato valvola ileo-cecale beante nei casi di pancolite M. di CROHN alternanza di zone sane e zone malate retto non interessato valvola ileo-cecale stenotica, fibrotica con ulcerazioni

P.C.D.A.I. SCORE ANAMNESI dolore addominale no 0 lieve, breve durata 5 moderato, severo, notturno 10 evacuazioni (al giorno) 0-1 evacuazioni feci liquide, no sangue 0 ≤ 2 evacuazioni feci tracce sangue, 2-5 liquide 5 grave sanguin., ≥ 6 feci liquide o diarrea nott. 10 attività paziente nessuna limitazione, benessere 0 limitazione occasionale 5 frequente limitazione 10

ESAME CLINICO peso aumento ponderale, stazionarietà, decremento volontario 0 stazionarietà o riduzione ponderale = 1-9% involontario 5 riduzione ponderale ≥ 10% 10 altezza (alla diagnosi) riduzione = < 1 canale di crescita 0 riduzione = ≥1, > 2 canali di crescita 5 riduzione = 2 canali di crescita 10 altezza (follow-up) nessuna limitazione, benessere 0 limitazione occasionale 5 frequente limitazione 10 P.C.D.A.I. SCORE

ESAME CLINICO addome no resistenza, no masse 0 resistenza o masse senza resistenza 5 resistenza, riflesso di dif. inv., masse 10 manifestazioni extraintestinali nessuna 0 15 ≥10 patologia perirettale assente, ragadi sinto fistole asint.5 fistola attiva, ascesso10 P.C.D.A.I. SCORE

LABORATORIO VES (mm/h) < > 505 HCT anni F > < 28 < anni M > anni M > < 30 < 325 albumina (g/dl) ≥ ≤ P.C.D.A.I. SCORE

punteggio finale < 10 = remissione = lieve attività > 30 = severa attività

Rettocolite ulcerosa Clinical activity index (D. Rachmilewitz) Condizioni clinichebuone0 discrete1 alterate2 molto alterate3 Dolori addominalino0 medio1 moderato2 severo3 Evacuazione/sett.< > 603

Rettocolite ulcerosa Clinical activity index (D. Rachmilewitz) Sangue feci no0 poco1 molto2 M. extraintestinalinessuna0 irite1 eritema nodoso2 artrite3 LaboratorioVES 100 VES >50 1 VES >1002 Hb >10 3

Rettocolite ulcerosa Clinical activity index (D. Rachmilewitz) Remissione2 Lieve/moderata3-12 Severa> 12

Rettocolite ulcerosa Endoscopic index (D. Rachmilewitz) Nodularitàno0 si2 Pattern vascolarenormale0 alterato1 completamente assente2 Vulnerabilità mucosano0 sanguinante al contatto1 facilmente sanguinante2 Danno mucosaleno0 lieve2 marcato4

Rettocolite ulcerosa Endoscopic index (D. Rachmilewitz) RemissioneScore endoscopico 0-1 Lieve/moderataScore endoscopico < 3 SeveraScore endoscopico >3

Prevenire la ricadutaPrevenire la ricaduta Mantenere la guarigione GIMantenere la guarigione GI Prevenire le complicazioniPrevenire le complicazioni Ridurre l’ospedalizzazione/chirurgiaRidurre l’ospedalizzazione/chirurgia A lungo termine: A lungo termine: Indurre la remissione clinica Indurre la remissione clinica Normalizzare la qualità di vita Normalizzare la qualità di vita Guarire la mucosa gastrointestinale Guarire la mucosa gastrointestinale A breve termine: A breve termine:

Terapia FARMACOLOGICA NUTRIZIONALE CHIRURGICA

Terapia farmacologica Aminosalicilati sulfasalazina : poco assorbita nel T.I.S., scissa nel colon in sulfapiridina (tossica) con funzioni di carrier per l'ac. 5amino salicilico (5 ASA) mesalamina: ( 5 ASA) e olsalazina (dimero) prednisolone Steroidiidrocortisone budesonide

Terapia farmacologica Immunosoppressori Azatioprina : forma attiva è 6 mercaptopurina Ciclosporina A Metotrexate Tacrolimo (FK506) metronidazolo Antibiotici ciprofloxacina

Terapia farmacologica Terapia biologica Infliximab : anticorpo monoclonale anti TNF  CDP571: simile all'Infliximab ma più puro, "umanizzato" D2E7: ancor più purificato (in fase sperimentale)

MALATTIA DI CROHN: terapia nutrizionale esclusiva terapia nutrizionale esclusiva steroidi steroidi antibiotici antibiotici ciclosporina, tacrolimus (FK 506) ciclosporina, tacrolimus (FK 506) terapia biologica (INFLIXIMAB) terapia biologica (INFLIXIMAB) chirurgia chirurgia COLITE ULCEROSA: steroidi steroidi ciclosporina, tacrolimus (FK 506) ciclosporina, tacrolimus (FK 506) ? terapia biologica (INFLIXIMAB) ? terapia biologica (INFLIXIMAB) chirurgia chirurgia

MALATTIA DI CROHN: terapia nutrizionale terapia nutrizionale aminosalicilati (5-ASA) aminosalicilati (5-ASA) (a cicli o come supplemento) (a cicli o come supplemento) azatioprina/6-MP, methotrexate azatioprina/6-MP, methotrexate terapia biologica terapia biologica (INFLIXIMAB: ritrattamento) COLITE ULCEROSA: aminosalicilati (5-ASA) aminosalicilati (5-ASA) azatioprina/6-MP, methotrexate azatioprina/6-MP, methotrexate ? terapia biologica? terapia biologica (INFLIXIMAB: ritrattamento)

La chirurgia trova indicazione esclusivamente nel trattamento delle complicanze Malattia di Crohn Terapia Chirurgica

Malattia di Crohn Elezione fallimento terapia medica occlusioni ricorrenti fistole problemi nutrizionali non responsivi alla terapia nutrizionale Urgenza addome acuto (peritonite, occlusione, perforazione) megacolon tossico colite grave non responsiva alla terapia medica

Terapia Chirurgica Malattia di Crohn Tipi di intervento Stritturoplastica Resezione ed anastomosi Emicolectomia Proctocolectomia

Nella Rettocolite Ulcerosa la colectomia può guarire definitivamente il paziente Terapia Chirurgica Rettocolite ulcerosa

Terapia Chirurgica Rettocolite ulcerosa Elezione steroidoresistenza steroidodipendenza alto grado di displasia ritardo di crescita Urgenza colite grave non responsiva alla terapia medica emorragie gravi perforazione megacolon tossico

Colectomia totale + mucosectomia rettale + ileoanoanastomosi intrarettale sec. Romualdi - Soave (Straight Endo-Rectal Pull Through - ERPT); Colectomia totale + mucosectomia rettale + ileoanoanastomosi su pouch (Ileal-Pouch-Anal Anastomosis IPAA); Colectomia totale + mucosectomia subtotale + ileorettoanastomosi con suturatrice meccanica sec. Knight- Griffen Tipi di intervento Terapia Chirurgica Rettocolite ulcerosa

Terapia Chirurgica Rettocolite ulcerosa Pouch ( “S”, “W”, “J”, laterale isoperistaltica) Vantaggi aumento capacità rettale riduzione frequenza evacuazioni Svantaggi impiego di cm. di Intestino sano tecnicamente più complesso pauchite displasia, cancro ???

Conclusioni  La malattia di Crohn e la rettocolite ulcerosa sono patologie sempre più rilevanti in pediatria da un punto di vista epidemiologico  Si tratta di patologie diverse, ma che condividono meccanismi infiammatori della mucosa; tale condivisione giustifica le somiglianze nella presentazione clinica e nell'approccio terapeutico  Ampio range di possibili presentazioni cliniche (soprattutto per il Crohn), ma ciò non più giustifica il ritardo della diagnosi

Conclusioni (2)  Nessun test (di laboratorio o strumentale) capace da solo di far porre diagnosi. Questa risulta dalla combinazione e dal confronto dei risultati dei vari esami (laboratorio, radiologia, endoscopia, istologia)  Terapia attuale basata sull'uso di salicilati, steroidi, agenti immunosoppresssivi e manipolazioni dietetiche  Terapia futura mirante a bloccare in maniera specifica le molecole proinfiammatorie (es. TNF  ) o a riattivare i circuiti immunoregolatori soppressivi (es IL10)

N Engl J Med 2003 Jan 2;348(1):24-32 NATALIZUMAB NATALIZUMAB FOR ACTIVE CROHN'S DISEASE. Ghosh S, Goldin E, Gordon FH, Malchow HA, Rask-Madsen J, Rutgeerts P, Vyhnalek P, Zadorova Z, Palmer T, Donoghue S; Natalizumab Pan-European Study Group. Western General Hospital, Edinburgh, United Kingdom. BACKGROUND: In chronic inflammatory conditions such as Crohn's disease, the migration of leukocytes from the circulation into the parenchyma and their activation within inflammatory sites are mediated in part by alpha4 integrins. METHODS: We conducted a double-blind, placebo-controlled trial of the alpha4 integrin-specific humanized monoclonal antibody natalizumab in 248 patients with moderate-to-severe Crohn's disease. Patients were randomly assigned to receive one of four treatments: two infusions of placebo; one infusion of 3 mg of natalizumab per kilogram of body weight, followed by placebo; two infusions of 3 mg of natalizumab per kilogram; or two infusions of 6 mg of natalizumab per kilogram. Infusions were given four weeks apart. Outcomes included changes in scores for the Crohn's Disease Activity Index (higher scores indicate more severe disease), the health-related quality of life, and C- reactive protein levels. RESULTS: The group given two infusions of 6 mg of natalizumab per kilogram did not have a significantly higher rate of clinical remission (defined by a score of less than 150 on the Crohn's Disease Activity Index) than the placebo group at week 6 (the prospectively defined primary end point in the efficacy analysis). However, both groups that received two infusions of natalizumab had higher remission rates than the placebo group at multiple time points. Natalizumab also produced a significant improvement in response rates (defined by a reduction of at least 70 points in the score on the Crohn's Disease Activity Index). The highest remission rate was 44 percent and the highest response rate was 71 percent (at week 6 in the group given two infusions of 3 mg per kilogram). Overall, the two infusions of 6 mg of natalizumab per kilogram and of 3 mg per kilogram had similar effects. The quality of life improved in all natalizumab groups; C-reactive protein levels improved in groups receiving two infusions of natalizumab. The rates of adverse events were similar in all four groups. CONCLUSIONS: Treatment with the selective adhesion-molecule inhibitor natalizumab increased the rates of clinical remission and response, improved the quality of life and C-reactive protein levels, and was well tolerated in patients with active Crohn's disease. Copyright 2003 Massachusetts Medical Society