Focus su coinfezione TB-HIV e TB multiresistente BERGAMO 25 SETTEMBRE 2010 Dott.ssa Tiziana Iacovazzi Medici senza Frontiere Italia, Dipartimento Medico U.O.C. Malattie Infettive, Triggiano (BA), ASL BA TB: UNA MALATTIA RIEMERGENTE Medici senza Frontiere incontra la realtà locale ORDINE DEI MEDICI CHIRURGHI E DEGLI ODONTOIATRI DELLA PROVINCIA DI BERGAMO

WHO report 2009: global tuberculosis control Dati globali del 2007:  9.27 milioni di nuovi casi (135/100,000 persone)  13.7 milioni di casi totali (55% in Asia, 31% in Africa)  milioni di morti (di cui HIV positivi)  0.5 milioni di casi di TB multifarmacoresistente  India, Cina, Indonesia, Sud Africa e Nigeria: il più alto numero di casi  Il continente africano: la maggiore incidenza (363/100,000 persone) TB: UNA MALATTIA RIEMERGENTE Medici senza Frontiere incontra la realtà locale

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DALL’ ESPERIENZA DI MSF SUL CAMPO MSF TB-HIV treatment program in Matari, Nairobi (Slum in Kenya)

“A patient-based approach” Raggiungere tutti i pazienti:Raggiungere tutti i pazienti: In situazioni di conflitto e instabilità, campi di rifugiati, povertà urbana (slums), zone rurali, carceri … Diagnosticare tutti i pazienti:Diagnosticare tutti i pazienti: Accesso universale a test efficaci e rapidi Accesso universale a test efficaci e rapidi Curare tutti i pazienti:Curare tutti i pazienti: Accesso universale a una terapia efficace e di qualità Accesso universale a una terapia efficace e di qualità Protocolli che facilitino la compliance Protocolli che facilitino la compliance TB in età pediatricaTB in età pediatrica TB con HIV-AIDSTB con HIV-AIDS TB multifarmacoresistenteTB multifarmacoresistente TB: UNA MALATTIA RIEMERGENTE Medici senza Frontiere incontra la realtà locale

MSF: tubercolosi I contesti I contesti TB: UNA MALATTIA RIEMERGENTE Medici senza Frontiere incontra la realtà locale

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Diagnosi Diagnosi TB: UNA MALATTIA RIEMERGENTE Medici senza Frontiere incontra la realtà locale

Treatment outcomes Treatment outcomes TB: UNA MALATTIA RIEMERGENTE Medici senza Frontiere incontra la realtà locale

MDR-TB Solo il 55% dei pazienti trattati ha ottenuto risultati positivi Outcome of MDR-TB pts between 1999 and 2005 (Karabagh, Abkhazia, Uzbekistan, Armenia, Thailandia) TB: UNA MALATTIA RIEMERGENTE Medici senza Frontiere incontra la realtà locale

PROBLEMI PRINCIPALI Diagnosi e trattamento della co-infezione HIV/TB Terapia della TBC multifarmacoresistente e XDR TB: UNA MALATTIA RIEMERGENTE Medici senza Frontiere incontra la realtà locale

 La microscopia diretta rimane il mezzo diagnostico piu’ diffuso, l’unico abbastanza semplice da poter essere utilizzato in paesi in via di sviluppo  Colture batteriologiche e test di sensibilita’ ai farmaci: troppo complessi  IMPOSSIBILE ASSICURARE DIAGNOSI TEMPESTIVA DI TBC MULTIRESISTENTE E DI TBC IN PAZIENTI HIV positivi  Anche in condizioni di ospedalizzazione e di somministrazione controllata del regime di 2a linea, selezione di XDR-TB si verifica in pazienti sotto trattamento per TBC multiresistente (Cox E et al., 2007 PLoS ONE Nov 7;2(11):e1126; IUTALD Conference ABSTRACT PC ) TB: UNA MALATTIA RIEMERGENTE Medici senza Frontiere incontra la realtà locale

 Dimensione geografica (africa sub-sahariana, sud- est asiatico)  Ritardo/mancata diagnosi per strumenti inadeguati  Interazioni farmacologiche con gli ARV  Aumento della tossicità farmacologica  Scarsa aderenza (troppi farmaci, terapia lunga) COINFEZIONE TB/HIV TB: UNA MALATTIA RIEMERGENTE Medici senza Frontiere incontra la realtà locale

COINFEZIONE TB/HIV TB: UNA MALATTIA RIEMERGENTE Medici senza Frontiere incontra la realtà locale

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HIV prevalence (%) in adults (15–49) in Africa, TB: UNA MALATTIA RIEMERGENTE Medici senza Frontiere incontra la realtà locale

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MDR-TB  Dimensione geografica del problema  La malattia ha progressione lenta e difficile da controllare  Diagnosi complessa, lunga (fino a otto settimane) e costosa  Terapia lunga (18-24 mesi), poco efficace, pesanti effetti collaterali  La compliance è difficile  Il costo può arrivare a 15,000 dollari (dati MSF 2007)  Anche in condizioni ottimali, il trattamento fallisce nella metà dei casi  Progressione della tubercolosi “extensively drug-resistant” (XDR)  Produzione di farmaci di 2° linea a rischio TB: UNA MALATTIA RIEMERGENTE Medici senza Frontiere incontra la realtà locale

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La TB multiresistente: i farmaci Source: Development of New Drugs For TB Chemotherapy, Analysis of the current drug pipeline, MSF 2006 and the US FDA ( Comp. L: Included in the EML in the complementary list.Clofacimine is included in the core list as an antileprosy drug. Drug name US FDA 1 st approval Initial indication Included in EML PAS1946TB Comp. L Thiacetazone1946TB Cycloserine1952TB Ethionamide1956TB Kanamycin1957 Treatment of infections by Gram neg. Comp. L Capreomycin1971 MDR TB Comp. L Amikacin1972 Treatment of infections by Gram neg. Comp. L Clofazimine1986Leprosy Core L* Moxifloxacin1991 Broad spectrum antimicrobial No Levofloxacin1993 Comp. L TB: UNA MALATTIA RIEMERGENTE Medici senza Frontiere incontra la realtà locale

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Come disegnare uno schema di trattamento per TB -MDR Informazione/formazione adeguata del paziente Completa e accurata raccolta anamnestica Quali farmaci usare Quanti farmaci usare Per quanto tempo

Informazione/formazione del paziente Sulle modalità del trattamento, sulla durata del ricovero, sugli obiettivi terapeutici, sulla necessità che la terapia sia direttamente osservata (DOT), almeno sino alla negativizzazione dell’espettorato Informato sui rischi derivanti da una inadeguata compliance Incoraggiato a tollerare i prevedibili effetti collaterali dei farmaci, se non pericolosi per la vita.

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La raccolta dell’anamnesi con quali schemi terapeutici il paziente sia stato precedentemente trattato e la loro durata; quali, tra i farmaci prescritti, il paziente ha effettivamente assunto, a quale dosaggio e per quanto tempo; quale era la situazione batteriologica iniziale, se sono stati approntati antibiogrammi, con quale esito e se, nel corso del trattamento, siano stati ripetuti. quali sono state le variazione cliniche e radiologiche intercorse

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I farmaci AMB di seconda linea Fluorchinoloni: levofloxacina, moxifloxacina Aminoglicosidi: amikacina, capreomicina Tioamidi: etionamide/protionamide Cicloserina, terizidone Ac. Paraminosalicilico (PAS) Clofazimina, Claritromicina, oxazolidinoni, ß-lattamici, carbapenemi

Caratteristiche principali dei farmaci AMB di seconda linea Ridotta efficacia rispetto ai farmaci tradizionali Maggior numero di effetti indesiderati Maggior costo Difficile reperibilità

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Quanti farmaci nella TB MDR Impiegare almeno 4/5 farmaci, componendo il trattamento a partire da etambutolo, pirazinamide, streptomicina se ancora efficaci In caso di resistenza a streptomicina utilizzare un altro aminoglicoside iniettabile (KM, CM) Per raggiungere il numero minimo di 5 farmaci utilizzare nell’ordine: chinoloni, etionamide, cicloserina, PAS

Raccomandazioni per disegnare un trattamento per MDR-TB 1)Impiegare almeno 5 farmaci a cui il ceppo sia sensibile. Ove possibile privilegiare farmaci di prima linea: Z, E 2)Considerare la via parenterale per farmaci per i quali vi sia sensibilità (aminoglicosidi, capreomicina).Continuare la somministrazione per > 6 mesi dopo la conversione della coltura 3)Usare un chinolone 4)Aggiungere un batteriostatico di seconda linea per giungere a 5 farmaci. Tra i farmaci di questa categoria, preferire ETH/Pt e CS per la loro efficacia, la notorietà degli effetti collaterali e il loro costo. Impiegare PAS in caso di resistenze elevate 5)Altri farmaci Se il regime scelto non arriva a 5 farmaci considerare altri agenti quali Amx/Clav. e Clofazimina in funzione delle condizioni cliniche, della carica batterica, del grado di resistenza e di altri fattori. Mukherjee J.S. et Al. 2004

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Grandi multinazionali del farmaco (Novartis, GSK, AstraZeneca, Sanofi Aventis) e industrie farmaceutiche di media/piccola taglia (Otsuka, Tibotec-J&J-, Sequella, Fasgen etc.) hanno dato inizio a progetti di R&S per nuovi farmaci per la TB Istituzione della Global Alliance for TB drug development nel 2000, una Pruduct Development Partnership (PDP) finanziata principalmente dalla Bill and Melinda Gates Foundation Fino a 10 anni fa l’attività di R&S per nuovi farmaci per la TB era virtualmente inesistente Oggi abbiamo una pipeline di circa 40 potenziali nuovi farmaci in via di sperimentazione e/o progetti di ricerca finalizzati alla scoperta di nuovi farmaci per le TB 11 si trovano nella fase di sperimentazione clinica, tuttavia TB: UNA MALATTIA RIEMERGENTE Medici senza Frontiere incontra la realtà locale

Urgente bisogno di nuovi farmaci e test diagnostici Per affrontare l’emergenza rappresentata dalla TBC c’e’urgente bisogno di: NUOVI TEST DIAGNOSTICI che: - siano semplici da utilizzare - siano in grado di rilevare infezioni da M.tb in pazienti HIV+ e nei bambini - forniscano informazioni tempestive sulla suscettibilita’ ai farmaci NUOVI FARMACI che: - siano in grado di ridurre la durata del trattamento - siano attivi contro la TBC multiresistente - non interagiscano con farmaci antiretrovirali (ARV) TB: UNA MALATTIA RIEMERGENTE Medici senza Frontiere incontra la realtà locale

G-FINDER NEGLECTED DISEASE RESEARCH AND DEVELOPMENT: HOW MUCH ARE WE REALLY SPENDING? TB: UNA MALATTIA RIEMERGENTE Medici senza Frontiere incontra la realtà locale

Finanziamenti per R&S per TB: e l'Italia? Il rapporto, curato da Medici Senza Frontiere (MSF) in collaborazione con il Centro di Ricerche sulla Gestione dell’Assistenza Sanitaria Sociale (Cergas) dell'Università Luigi Bocconi, è stato presentato il 16 giugno nel corso di un dibattito organizzato dalla Commissione per i Diritti Umani del Senato e da MSF presso la Sala Capitolare del Senato della Repubblica. Secondo il rapporto, il governo italiano destina complessivamente alla ricerca 427,8 milioni di euro, comprensivi di 46,8 milioni di euro derivanti dal 5x1000, una quota irrisoria se paragonata all’investimento in ricerca fatto nel corso del 2006 dalle Fondazioni bancarie (171 milioni euro) e gli 1,07 miliardi di euro allocati dalle aziende farmaceutiche (dato Farmaindustria 2005) in attività di ricerca e sviluppo di nuovi farmaci. Secondo i dati raccolti da MSF, nel corso del 2007 sono stati allocati per la tubercolosi e altre malattie trascurate, ma non sempre realmente spesi, milioni di euro, pari al 7,72% del totale dei fondi destinati alla ricerca. Italia fanalino di coda rispetto agli altri paesi europei TB: UNA MALATTIA RIEMERGENTE Medici senza Frontiere incontra la realtà locale