Fever of unknown origin

DEFINIZIONE Nel 1961 Petersdorf e Beeson definirono la febbre di origine sconosciuta secondo questi criteri (FUO) : Temperatura > 38.3°C (101°F) confermata in più di 1 rilevazione Febbre di durata > 3 settimane Fallimento di ogni tentativo di diagnosi che giustifichi la sintomatologia febbrile dopo 1 settimana di ricerche

DIGRESSIONE ….la febbre Febbre: Aumento della temperatura corporea in concomitanza con un innalzamento del punto termostatico ipotalamico per azione di citochine e prostaglandine: i neuroni vasomotori sono attivati e si ottiene vasocostrizione (conservazione del calore interno). Inoltre aumenta la produzione di calore con brividi e aumentata attività metabolica epatica.

Temperatura corporea media (18-40 anni) 36,8°C °C (Nadir 6 A.M. - Zenith 4-6 P.M.) ,0 36,5 37,0 37, DIGRESSIONE ….la febbre

FEBBRE: La temperatura Normale Temperatura rettale < 37,6°C al mattino e < 38,1°C alle ore 16. La temperatura orale è 0,4°C inferiore alla rettale La temperatura timpanica è 0,8°C inferiore alla rettale La temperatura più affidabile è l’esofagea inferiore L’ascellare è inaffidabile

NORMALMENTE LA TC = 36.8°C + 0.4°C Si ha febbre quando TC mattutina è > 37,2°C TC pomeridiana è > 37,7°C La TC può variare in dipendenza di: CICLO MESTRUALE STAGIONI ETA’ DIGESTIONE GRAVIDANZA FEBBRE: La temperatura Normale

T Corporea 36,8°C °C ORALE °C RETTALE TERMOCETTORI PERIFERICI SANGUE FIBRE AFFERENTI ORGANUM VASCULOSUM LAMINAE TERMINALIS CENTRO TERMOREGOLATORE IPOTALAMICO TC COSTANTE In ambiente neutro le reazioni metaboliche dell’uomo producono più energia di quella necessaria, pertanto l’ipotalamo controlla la TC utilizzando maggiormente i meccanismi di termodispersione FEBBRE: Fisiopatologia

I CENTRI TERMOREGOLATORI 1.AREA PREOTTICA 2.FORMAZIONE RETICOLARE 3.GANGLI SIMPATICI TEMPERATURA DI RIFERIMENTO : 37°C “Termostato biologico” Termocettori periferici Sangue Generazione di segnali che determinano termodispersione o termogenerazione

PIROGENI ESOGENIPIROGENI ENDOGENI Origine batterica Lipopolisaccaride (Gram -) Acido lipoteicoico (Gram+) Peptidoglicani (Gram+) Origine non batterica (alimenti, farmaci) Polipeptidi prodotti da un gran numero di cellule nell’organismo, in particolare MONOCITI E MACROFAGI, ma anche LINFOCITI, CELLULE ENDOTELIALI, FIBROBLASTI e altri. CITOCHINE PIROGENE: IL 1α IL 1 β TNF α TNF β IFN α IFN β IFN γ IL – 6 IL – 2 IL - 8 FEBBRE: Fisiopatologia

AGENTI INFETTIVI TOSSINE MEDIATORI DELL’INFIAMMAZIONE MONOCITI/MACROFAGI CELLULE ENDOTELIALI ALTRE CELLULE CITOCHINE PIROGENE IL-1, TNF, IL-6, IFN IPOTALAMO ANTERIORE MEDIATORI DELL’ACIDO ARACHIDONICO PGE 2 INNALZAMENTO DEL LIVELLO DI SOGLIA DELLA TERMOREGOLAZIONE CONSERVAZIONE DEL CALORE PRODUZIONE DEL CALORE FEBBRE

INNALZAMENTO DEL LIVELLO DI SOGLIA DELLA TERMOREGOLAZIONE Batteri Virus Parassiti VASI EMATICI PERIFERICI VASOCOSTRIZIONE FIBRE EFFERENTI SIMPATICHE CORTECCIA CEREBRALE MODIFICAZIONI COMPORTAMENTALI BRIVIDO La produzione/conservazione del calore si protrae finchè la TC non coincide con il “set febbrile”

CITOCHINE PIROGENE INIBITORI CICLOOSSIGENASI ANTIPIRETICI ENDOGENI vasopressina, corticotropina, MSH RIDUZIONE DEL LIVELLO DI SOGLIA IPOTALAMICO VASODILATAZIONE SUDORAZIONE MODIFICAZIONI DEL COMPORTAMENTO Si ottiene così una termodispersione per raggiungere il nuovo livello di soglia ipotalamico

FEBBRE CONTINUA: rialzo termico al di sopra dei 37°C che si mantiene costante durante il periodo del fastigio, con oscillazioni della temperatura inferiori a 1°C FEBBRE REMITTENTE: oscillazioni giornaliere più significative, anche >1°C senza raggiungere mai la defervecenza TC > 37°C FEBBRE INTERMITTENTE: andamento nel corso della quale si alternano periodi di rialzo termico a periodi di apiressia, ognono di essi di varia durata a seconda dei casi QUOTIDIANA entro le 24h TERZANA rialzo termico a giorni alterni QUARTANA rialzo termico dopo 2 giorni di apiressia TC > e< 37°C (Plasmodium) (Salmonella typhi) FEBBRE: Tipologie

FEBBRE RICORRENTE: rialzo termico della durata di alcuni giorni seguito da defervescenza sempre della durata di alcuni giorni (Borrellia) FEBBRE ONDULANTE: sia la defervescenza che il rialzo termico avvengono gradualmente (Brucella /LH) FEBBRE: Tipologie

FUO: Eziologia “A fever of unknown origin is more likely to be the unusual presentation of a common disorder than the common presentation of a rare disorder”

FUO: Eziologia Infections 30-40% Autoimmune 10-25% Malignancy 5-10% Other (incl.. factitious fever, drug fever, sarcoid) 2-8% Never determined: In up to 30%

FUO: Eziologia INFEZIONI Ascessi epatici, sottoepatici, della colecisti, subfrenici, splenici, periappendicolari, perineali, pelvici e di altre sedi. Granulomatosi, tubercolosi extrapolmonare e miliare, micobatteri atipici, infezioni fungine. Intravascolari: endocardite da catetere, meningococcemia, gonococcemia,listeria, brucella, febbre da morso di gatto, febbre recidivante Virali, da rickettsie, clamidie: CMV, mononucleosi infettiva, HIV, epatite, febbre Q, psittacosi Parassitarie: amebiasi extraintestinale, malaria, toxoplasmosi

FUO: Eziologia DISORDINI INFIAMMATORI NON INFETTIVI Malattie del collagene, febbre reumatica, LES, AR, malattia di Still, vasculiti, Granulomatosi: sarcoidosi, epatite granulomatosa, morbo di Crohn Danno tissutale: embolia polmonare, anemia falciforme, anemia emolitica

FUO: Eziologia FEBBRE DA FARMACI Sulfonamidi, penicilline, tiouracili, barbiturici, chinidina, lassativi FEBBRE FACTITIA FEBBRE MEDITERRANEA FAMILIARE e SINDROME DA IPER IgD DISORDINI EMOLINFOPROLIFERATIVI E TUMORI SOLIDI ENDOCRINOPATIE ( Tireotossicosi, Feocromocitoma )

FUO: Quadri eziologici particolari Malattia ereditaria autosomica recessiva, che interessa particolarmente ebrei, arabi, armeni, turchi, greci. E’ dovuta a mutazioni del gene MEFV (cromosoma 16) che codifica una proteina anti- infiammatoria (marenostrina o pirina). Febbre accessuale (39- 40) con brividi, a recessione spontanea in 1- 3 giorni. Ricorre dopo un intervallo di 7gg/ 1 anno Diagnosi dopo almeno 3 episodi La febbre mediterranea familiare

FUO: Quadri eziologici particolari La febbre mediterranea familiare  FEBBRE ELEVATA  INTENSO DOLORE ADDOMINALE (95%)  DOLORE TORACICO (15- 60%)  ARTRITE (50%)  TUMEFAZIONE SCROTALE (15%)  PERICARDITE (1%)  LESIONI SIMIL-ERISIPELOIDI (PIEDE) (7- 40%)  VASCULITE  DURATA MEDIA: 1- 3 GIORNI  RICORRENZA: OGNI GIORNI

FUO: Quadri eziologici particolari La ipergammaglobulinemia  DIAGNOSTICATA PER LA PRIMA VOLTA NEL 1984 DA VAN DER MEER  ESORDIO PRECOCE (1° ANNO)  TRASMISSIONE AUTOSOMICO RECESSIVA  GENE RESPONSABILE MVK IDENTIFICATO NEL 1999 SU CROMOSOMA 12  MUTAZIONE PIU’ FREQUENTE: V3771  LA MUTAZIONE PRODUCE UNA RIDUZIONE DELL’ATTIVITA’ DELLA MEVALONICO- CHINASI, ENZIMA DELLA BIOSINTESI DEL COLESTEROLO E DEGLI ISOPRENOIDI

FUO: Quadri eziologici particolari La ipergammaglobulinemia ATTACCHI FEBBRILI PRECEDUTI DA BRIVIDO RICORRENTI ED AUTOLIMITANTESI  LINFOADENOPATIA LATEROCERVICALE (94%)  DOLORI ADDOMINALI CON VOMITO E/O DIARREA  LESIONI CUTANEE (MACULE, PAPULE, PORPORA)  POLIARTRALGIE (80%)  ARTRITI SIMMETRICHE (68%)  DURATA MEDIA: 4- 6 GIORNI  SI RIPETONO OGNI 4- 6 SETTIMANE  L’ATTACCO PUO’ ESSERE SCATENATO DA VACCINAZIONI, INFEZIONI VIRALI, TRAUMI, INTERVENTI CHIRURGICI O STRESS  LE LESIONI CUTANEE E LE ARTRITI POSSONO PERSISTERE DOPO LA DEFERVESCENZA

FUO: Quadri eziologici particolari La ipergammaglobulinemia  BRUSCO AUMENTO DELLE PROTEINE DELLA FASE ACUTA DURANTE GLI ATTACCHI FEBBRILI  LEUCOCITOSI NEUTROFILA  VES ELEVATA ( in media 90 mm/h)  DURANTE L’ATTACCO:  DI COLESTEROLO EMATICO E  DI ACIDO MEVALONICO E DI NEOPTERINA NELLE URINE  PERSISTENTI ELEVATI LIVELLI DI IGD (> 100 UI/ML) E DI IGA NELL’80% DEI CASI

FUO: Quadri eziologici particolari La ipergammaglobulinemia  LA TERAPIA E’ EMPIRICA  FARMACI UTILIZZATI: CORTICOSTEROIDI, IMMUNOGLOBULINE ENDOVENA, COLCHICINA E CICLOSPORINA  LA PROGNOSI QUOAD VITAM E’ RELATIVAMENTE BENIGNA; GLI ATTACCHI FEBBRILI SI RIPETONO PER TUTTA LA VITA CON FREQUENZA PIU’ ELEVATA NELL’INFANZIA E NELL’ADOLESCENZA  L’AMILOIDOSI E’ RARA

FUO: Quadri eziologici particolari La febbre associata al recettore del TNF  FEBBRE IRLANDESE  DESCRITTA NEL 1982  ALTERAZIONE DEL GENE CHE CODIFICA PER IL RECETTORE SOLUBILE DEL TNF  IL GENE E’ SUL BRACCIO CORTO DEL CROMOSOMA 12  TRASMISSIONE AUTOSOMICO DOMINANTE

FUO: Quadri eziologici particolari La febbre associata al recettore del TNF  FEBBRE  MIALGIE INTENSE  LESIONI CUTANEE DOLENTI  DOLORI ADDOMINALI  CONGIUNTIVITE E/O EDEMA PERIORBITARIO  ARTRALGIE

FUO: Quadri eziologici particolari La febbre associata al recettore del TNF  LA DURATA DEGLI ATTACCHI FEBBRILI VA DA 2 GIORNI A SETTIMANE  DURANTE L’ATTACCO SI HANNO: NEUTROFILIA,  PCR, IPERGAMMAGLOBULINEMIA POLICLONALE ( IGD, IGA),  DIMINUZIONE DEI LIVELLI DEL RECETTORE SOLUBILE DEL TNF  L’AMILOIDOSI E’ UNA COMPLICANZA PRESENTE NEL 25% DELLE FAMIGLIE

FUO: Quadri eziologici particolari La Sindrome CINCA  ESORDIO IN EPOCA NEONATALE  SEGNI CUTANEI  ESANTEMA ORTICARIOIDE GENERALIZZATO  ESACERBAZIONI CON LA FEBBRE E CON L’ESPOSIZIONE SOLARE  PUO’ ESSERE PRURIGINOSO  POLIARTRITE  SIMMETRICA COLPISCE LE GRANDI ARTICOLAZIONI  IPERTROFIA ROTULEA PATOGNOMONICA  PROGRESSIVA REGRESSIONE NEUROLOGICA  MACROCEFALIA, CEFALEA, VOMITO  CONVULSIONI, SPASTICITA’  RITARDO PSICOMOTORIO

FUO: Quadri eziologici particolari La neutropenia ciclica  AUTOSOMICA DOMINANTE  EPISODI RICORRENTI DI FEBBRE ASSOCIATA A:  AFTE ORALI E GENITALI  FORUNCOLOSI  FLOGOSI DELLE PRIME VIE AEREE  NEUTROPENIA DURANTE L’ACCESSO FEBBRILE  GLI EPISODI SI RIPETONO OGNI GIORNI

FUO: Quadri eziologici particolari (periodic fever aphthous stomatitis, pharingitis, cervical adenitis) La Sindrome PFAPA (periodic fever aphthous stomatitis, pharingitis, cervical adenitis)  DESCRITTA NEL 1987  NON SI CONOSCE ALCUN GENE RESPONSABILE  ESORDISCE PRIMA DEI 5 ANNI DI ETA’  NORMALE CRESCITA  GLI EPISODI FEBBRILI DURANO DA 3 A 6 GIORNI  RICORRONO OGNI 3- 6 SETTIMANE CON REGOLARITA’

FUO: Quadri eziologici particolari (periodic fever aphthous stomatitis, pharingitis, cervical adenitis) La Sindrome PFAPA (periodic fever aphthous stomatitis, pharingitis, cervical adenitis)  FEBBRE ELEVATA (39- 41°C)  STOMATITE AFTOSA (67%)  FARINGITE (65%)  ADENOPATIA LATEROCERVICALE (77%)  SEGNI PRODROMICI: MALESSERE, CEFALEA, IRRITABILITA’  SINTOMI DI ACCOMPAGNAMENTO: CEFALEA, NAUSEA, DOLORI ADDOMINALI, DIARREA, TOSSE, ESANTEMA, ARTRALGIE ADDOMINALI, DIARREA, TOSSE, ESANTEMA, ARTRALGIE LABORATORIO: INCREMENTO DEGLI INDICI DI FLOGOSI DURANTE L’EPISODIO FEBBRILE L’EPISODIO FEBBRILE

FUO: Quadri eziologici particolari (periodic fever aphthous stomatitis, pharingitis, cervical adenitis) La Sindrome PFAPA (periodic fever aphthous stomatitis, pharingitis, cervical adenitis)  DESCRITTA NEL 1987  NON SI CONOSCE ALCUN GENE RESPONSABILE  ESORDISCE PRIMA DEI 5 ANNI DI ETA’  NORMALE CRESCITA  GLI EPISODI FEBBRILI DURANO DA 3 A 6 GIORNI  RICORRONO OGNI 3- 6 SETTIMANE CON REGOLARITA’

FUO: Quadri eziologici particolari (periodic fever aphthous stomatitis, pharingitis, cervical adenitis) La Sindrome PFAPA (periodic fever aphthous stomatitis, pharingitis, cervical adenitis) 1- FEBBRE PERIODICA REGOLARE CHE INIZIA PRIMA DEL 5° ANNO DI VITA 2- SINTOMI COSTITUZIONALI SENZA SEGNI DI INFEZIONE RESPIRATORIA SUPERIORE CON ALMENO UNO DEI SEGUENTI SEGNI CLINICI:  A) STOMATITE AFTOSA  B) ADENOPATIA CERVICALE  C) FARINGITE 3- ESCLUSIONE DI NEUTROPENIA CICLICA 4- INTERVALLI TRA GLI ACCESSI COMPLETAMENTE ASINTOMATICI 5- SVILUPPO PSICO-FISICO REGOLARE

FUO: Cosa fare?

CONTROLLO DE VISU DURANTE LA MISURAZIONE DELLA FEBBRE PER EVITARE DI IGNORARE UNA FEBBRE FACTITIA

FUO: Cosa fare? ANAMNESI : ORDINE E COMPARSA DEI SINTOMI USO DI EVENTUALI FARMACI INTERVENTI CHIRURGICI O ODONTOIATRICI ESPOSIZIONE A FUMI TOSSICI O GAS CONTATTI CON ANIMALI RECENTI VIAGGI CONSUMO DI CARNI POCO COTTE O FORMAGGI FRESCHI USO DI SOSTANZE STUPEFACENTI ANAMNESI FAMILIARE(connettiviti, TBC) ETNIA (febbre familiare mediterranea)

FUO: Cosa fare? ESAME OBIETTIVO : con particolare riguardo alla pelle, linfonodi, occhi, letti ungueali, sistema cardiovascolare, torace, addome,sistema nervoso centrale. LABORATORIO (I LIVELLO): VES, emocromo, elettroliti, protidogramma, azotemia, creatininemia, transaminasi, PCR, urine -SIEROLOGICHE: monotest, Ab per cytomegalovirus, sierodiagnosi per Tifo, Paratifo, Brucella -COLTURALI: emocolture, urinocolture, coprocolture, colture espettorato, tampone faringeo/uretrale/vaginale, es. liquor -STRUMENTALI: RX torace, ecografia addominale

FUO: Cosa fare? INDAGINI II LIVELLO LABORATORIO: si ripetono per conferma quelli del 1°livello (incluse le sierodiagnosi per Tifo, Paratifo e Brucella per positività tardiva) +anticorpi anti Rickettsia (Febbre Q, Febbre Bottonosa). -EMOCOLTURE: si ripetono lasciandole fino a 2 settimane (gruppo HACEK che hanno tempi di crescita anche molto lunghi) -URINOCOLTURE: per micobatteri e funghi -COLTURA DI CAMPIONI DIVERSAMENTE OTTENUTI: biopsie, aspirati, broncolavaggi,ecc… -ASPIRATO MIDOLLARE: per esame citologico e colturale -ANA E ALTRI AUTOANTICORPI -TEST CUTANEO ALLA TUBERCOLINA: negativo in miliare, linfomi, AIDS, malnutrizione

FUO: Cosa fare? INDAGINI III LIVELLO -RTC-RMN torace e addome (masse retroperitoneali, masse addominali, linfonodali….) -COLONSCOPIA: Chron e RCU -ECOCARDIOGRAFIA: endocardite, pericardite,mixoma atriale -SCINTIGRAFIA CON LEUCOCITI MARCATI: utili nell’individuare sedi di flogosi (settica e non) non sospettate (raccolte,osteomieliti,artriti) I risultati sono poi confermati con TC mirata. -BIOPSIA EPATICA E MIDOLLARE -PET

FUO: Trattamento Medical Care: Direct treatment toward the underlying cause. Surgical Care: Because of a better understanding of the etiologies and careful diagnostic approaches, patients with FUO rarely need surgical treatment. Further Inpatient Care: –Approximately 5-15% of patients remain undiagnosed, even after extensive evaluations. –Careful review of the literature shows that patients usually have a benign long-term course, especially in the absence of substantial weight loss or other signs of a serious underlying disease. –No evidence supports prolonged hospitalization in patients who are clinically stable and whose workup is unrevealing.