Pancreatite acuta: Protocollo diagnostico e terapeutico Scuola Specializzazione in Pediatria, AOU Federico II, Napoli Dipartimento di Medicina Traslazionale Settore di Pediatria Pancreatite acuta: Protocollo diagnostico e terapeutico Tutor AIF Dott. Luigi Martemucci Dott.ssa Gerarda Cappuccio

Necessari 2/3 criteri Pancreatite INSPPIRE (INternational Study Group of Pediatric Pancreatitis: In Search for a CuRE) 1) Dolore addominale caratteristico ed irritabilità. 2) Valore delle amilasi e/o lipasi sieriche almeno 3 volte superiore al limite alto della normalità. 3) Imaging del pancreas compatibile (edema pancreatico, necrosi pancreatica, infiammazione peripancreatica, emorragia pancreatica, ascesso pancreatico, pseudocisti pancreatica). Necessari 2/3 criteri a definizione clinica accettata di PA considera l’esistenza di almeno 2 dei 3 criteri seguenti. Il dolore addominale pur essendo il sintomo più frequente (87%) può non essere distinguibile rispet- to a quello di altre patologie di pertinen- za gastro-intestinale per le caratteristiche quali la comparsa GRADUALE. Lipasi maggiore di due volte concetto che si è evoluto nel tempo. A Comparison of Presentation and Management Trends in Acute Pancreatitis Between Infants/Toddlers and Older Children, Park, Alexander, Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, 08/2010, Volume 51, Fascicolo 2 Pancreatite acuta in età pediatrica: nostra esperienza su 52 casi. Minerva Pediatrica 2014 Agosto;66(4). Cofini M. et al.

Costo medio dell’ospedalizzazione: Impatto 210,000 ospedalizzazioni in USA/anno. 31,000 decessi/anno Ritenuta una patologia rara. Aumento vertiginoso del numero di accessi da 5 a 133 dal 1993 al 1998. Attualmente incidenza è stimata essere 1:10,000. 1 paziente su 200 ammesso in terapia intensiva aveva una diagnosi di PA primaria o secondaria. In pazienti pediatrici la mortalità va dallo 0-26%. Popolazione Pediatrica Costo medio dell’ospedalizzazione: $22,487 per paziente $247 milioni annui. L’aumento di incidenza sembra associata ad una migliore capacità di diagnosi, migliore conoscenza della malattia con migliore possibilità di riferimento a centri specialistici. Bias: possibile sottostima dei tassi di incidenza per diversa considerazione dei cut-off degli enzimi pancreatici. Il tasso di mortalità è più alto nei casi di insulto pancreatico secondario a patologia sistemica. Predicting the severity of pediatric acute pancreatitis: are we there yet?, Uc A. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2013 Economic Burden of Pediatric Pancreatitis: Hospital Costm, Leslie Wilson, Jie Ting, Melvin B. Heyman, Elizabeth H. Yen, Danielle Usatin, Monika Ahuja, Heather Davis, Aliye Uc J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2010 Aug;51(2):167-70. A comparison of presentation and management trends in acute pancreatitis between infants/toddlers and older children. Park AJ1, Latif SU, Ahmad MU, Bultron G, Orabi AI, Bhandari V, Husain SZ.

Casistica Santobono Reparto di Pediatria Sistematica ad Indirizzo Gastroenterologico. Mostriamo i dati preliminari di pazienti afferiti negli anni 2012- 2015 con diagnosi di pancreatite acuta. 27 di 55 pazienti. 14 F, 13 M. Età media 94 mesi (7 anni e 8/12 (range 21-61 mesi).

Patogenesi Trispinogeno Citochine Meccanismi di protezione Complesso meccanismo che determina danno parenchimale: Da trigger ambientali (infezioni trauma) Soggetti predisposti Trispinogeno Attivazione a cascata zimogeni Autodigestione del pancreas PRSS1, PRSS2, PRSS3 Citochine TNFα, MCP1, IL-1, 6, 10, 18. Geni influenzano la suscettibilità allo sviluppo di pancreatiti, la severità e la insorgenza di complicanze. L’attivazione del tripsinogeno nelle cellule acinari è lo step più precoce nello sviluppo delle pancreatite acuta. Mutazioni di prss1 possono determinare attivazione prematura del tripsinogeno o possono inibire l’autolisi della tripsina prematuramente attivata. Modello animale difficile da ottenere. Modelli sperimentali dimostrano che uno o più insulti alla cellula acinare pancreatica possono innescare segnali intracellulari Ca++-dipen- denti, con attivazione intra-acinare delle proteasi e produzione di citochine. Ctochine ruolo critico nella progeessione dle danno. Mutazioni e polimorfismi nelle citochine potrebbe influenzare l’entità del danno. Determinando alterata risposta infiammatoria. Il-10 ha un ruoloprotettivo quindi in questo caso ridotti livelli di questa citochina possono alterare il decorso delle pancreatiti. SPINK 1 inibisce la tripsina 1:1.Up-regolato quando è presente infiammazione pancreatica. SPINK1 mutazioni da solo non detrmina pancretite cronica ma ne influenza, aumentandolo il rischio. La pancreatite acuta dipende da una alterata attivazione del tripsinogeno intracinare o nei duttuli. Normalmente diversi meccanismi proteggono dalla prematura attivazione del tripsinogeno nel pancreas. I livelli di calcio stabilizzano la forma attiva del trispinogeno e ne aumentano la sua attivazione. Meccanismi di protezione Inibitore dell’attivazione della tripsina: SPINK1. Spostamento rapido delle secrezioni indotte da CFTR. Livelli di Calcemia bassi nelle cellule acinari. Elevato PH (dovuto alla secrezione di HCO3 nel succo pancreatico).

Eziologia Paracetamolo e Azatioprina!! FDR forme primarie Farmaci (11%) Genetiche (5.3%) Infezioni (15%) Traumi (13.6%) Anomalie anatomiche (14%) (cisti del coledoco, pancreas divisum 2.95%, disfunzione dello sfintere di Oddi 1,4%, malformazioni della giunzione biliopancre-atica, cisti del coledoco, malattia di Caroli ) Calcoli (10%) causa più frequente negli adulti Iperlipidemia Idiopatica (34%) Malattie sistemiche Le cause di PA in età pediatrica si distin- guono nettamente da quelle dell’età adulta, in molte casistiche le anomalie anatomiche bilio-pancreatiche, i traumi, le malattie siste- miche, le tossicità farmacologiche, le infe- zioni virali sono le più rappresentate. FDR forme primarie Etnicità ispanica, Obesità Acute pancreatitis in children, di DeBanto, John R; Goday, Praveen S; Pedroso, Martha R.A; The American Journal of Gastroenterology, 2002, Volume 97, Fascicolo 7

Il “caso” delle infezioni virali: Mumps causa più frequente. Eziologia Malattie sistemiche: Sepsi, shock, Sindrome emolitico-uremica (3.95% più elevata prevalenza), LES, MICI, Celiachia, Malattie Metaboliche (IEMs, Ipercalcemia, ipertrigliceridemia, emocormoatosi), Ulcera peptica, Malattia di Kawasaki, Vasculiti (porpora di Schoenlein-Henoch, Panarterite Nodosa), Patologia neoplastica, Trapianto, insufficienza renale. Il “caso” delle infezioni virali: Mumps causa più frequente. La vaccinazione di massa ha ridotto l’incidenza di questa infezione. In un recente lavoro di De Banto et al., le forme virali rappresentavano il 3% delle cause e in nessuno di questi, l’ infezione da virus della parotite e’ stata dimostrata. MICI per ostruzione periampollare in caso di malattia del piccolointestino, in caso di associazione con colangite sclerosante primitiva, famraci ummunomodulati (mesalazina e mercaptopurina). Con l’eccezione della pancreatite indotta dal virus della parotite, pochi casi chiaramente causano pancreatite. 1/27 dei pazienti seguiti presentava positività per Rotavirus Complicanza rara dell’infezione da Rotavirus. Descritti ad oggi 6 casi in letteratura. Decorso usualmente mild. Acute pancreatitis in children and rotavirus infection. Description of a case and minireview. Giordano S, New Microbiol. 2013 Jan;36(1):97-101. Review.

Clinica Dolore addominale e irritabilità nel 85-95% Dolore epigastrico 62% - 89% Dolore diffuso 12% – 20 % Nausea e vomito 74% Nausea con o senza vomito talvolta biliare Altri (distensione addominale, ittero, ascite, versamento pleurico, massa addominale es. pseudocisti). Dolore addominale e irritabilità nel 85-95% NB il dolore in età pediatrica può essere vago e non irradiato posteriormente, dolore dorsale solo fino al 5% dei casi

Casistica, clinica Addominale

Clinica In circa il 90% dei casi la pancreatite in età pediatrica è MILD! Raccolta fluida acuta, peripancreatica Pseudocisti pancreatica Ascessi pancreatici e sovrainfezione Necrosi pancreatica Vascolari: Trombosi della vena splacnica, pseudo aneurisma, emorragia gastrointestinale Respiratorie, Renali, Cardiache, Coagulopatie. Disturbi metabolici: iperglicemia, ipocalcemia (< 1.87 mmol/l), iperlattacidemia (> 5 mmol/l) Pancreatite: generalmente un processo benigno ma che in un subset di pazienti può determinare una risposta infiammatoria acuta che può esitare in Sindrome della risposta infiammatoria sistemica e in multi organ failure che permettono una definizione dela severita della condizione. La percentuale di pazienti che sviluppa complicanze severe varia dal 6-25%. Pseudocisti si ricsolve tipicamente senza intervento. Multiorgan failure (shock, Insufficienza renale, Insufficienza respiratoria) Il 6 – 25% dei pazienti può sviluppare infiammazione pancreatica e necrosi Sindrome della Risposta Infiammatoria Sistemica Lowe ME, Greer JB. Pancreatitis in children and adolescents. Curr Gastroenterol Rep. 2008;10(2):128–135

Biochimica Amilasi, Lipasi, AST, ALT, trigliceridi, calcemia, Bilirubina, GGT, ALP PCR maggiore di 15 a 48 ore fattore prognostico negativo. Se maggiore di 150 mg/l necrosi nel 70-100% dei casi. Procalcitonina è particolarmente sensibile nelle forme settiche evolventi verso l’insufficienza multiorgano. Sono stati proposti e validati anche singoli test diagnostici: α2-macroglobulina, Peptide di attivazione del tripsinogeno, α1-antitripsina, complemento, IL-6, TNF-α. IL-6 accuratezza a 24 ore del 100% e una specificità dell’80%  ma difficile il dosaggio e la stabilità. Livelli elevati di Transaminasi, GGT, iperbilirubinemia, suggeriscono una eziopatogenesi ostruttiva biliare il peptide di attivazione del tripsinogeno sembra essere il marcatore più attendibile e precoce In età pediatrica la sintomatologia non è chiara come nell’adulto, per cui è spes- so necessario il supporto di analisi emato- biochiche e tecbiche di imaging per diagnosi di certezza. PCR maggiore di 15 a 48 ore. Definito alla “Santorini consensus conference (1999),20 in the World Congress of Gastro- enterology guidelines (2002),21 and in the UK guidelines (2005)”. CoffeyMJ,NightingaleS,OoiCY.Serumlipaseasanearlypredictorof severity in pediatric acute pancreatitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2013;56:602 – 8. Definitions of Pediatric Pancreatitis and Survey of Present Clinical Practices, di Morinville, Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, 09/2012, Volume 55, Fascicolo 3

Casistica, biochimica

Lipasi: screening valido per testare pancreatiti severe. Biochimica Lipasi: Metodo di valutazione non costoso, disponibile e facilmente interpretabile. Utilizzata per la stratificazione del rischio. Lipasi praticata entro 24 ore dall’esordio dei sintomi è un marker sensibile della severità della patologia. Inoltre l’incremento della lipasi è predittiva di un interessamento biliare. La sensibilità e il VPN sono 85% e 89% rispettivamente. Un valore superiore a 7x è indice di un grave decorso della malattia. Lipasi: screening valido per testare pancreatiti severe. Alto valore predittivo negativo permette di identificare i casi che sono falsamente considerati pancreatiti. Un valore al di sotto dei 7x entro 24 ore hanno la probabilità di evolvere con un decorso più lieve. Cornett DD, Spier BJ, Eggert AA, et al. The causes and outcomes of acute pancreatitis associated with serum lipase >10,000 U/L. Dig Dis Sci 2011;56:3376–81.

Lipasi marker più specifico e sensibile Lipasi vs Amilasi Età Emivita Sensibilità Amilasi Sono relativamente basse alla nascita e raggiungono i livelli rilevati nell’adulto a 10-15 anni di età; 2 – 2.2 ore Tra il 2° e 4° giorno dall’inizio della sintomatologia dolorosa scende al di sotto del 30% Lipasi Raggiungono i valori dell’adulto a un anno di età. Più lunga 6.9 – 13.7ore Conserva una sensibilità > 80% 100% 66% 84% 56% 74% 47% Lipasi marker più specifico e sensibile Lipasi 5-fold higher than amylase levels In età pediatrica si raccomanda di dosare entrambi gli enzimi A Comparison of Presentation and Management Trends in Acute Pancreatitis Between Infants/Toddlers and Older Children, Park, Alexander, Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, 08/2010, Volume 51, Fascicolo 2

Casistica, biochimica

Condizioni associate a elevazione di amilasi e lipasi altre sono condizioni be- nigne senza alcun significato clinico (macroenzimemie per polimerizzazione dell’enzima con altre proteine, in genere immunoglobuline, e ostacolo alla filtrazione del glomerulo Pediatric pancreatitis, Srinath, Arvind I; Lowe, Mark E, Pediatrics in review / American Academy of Pediatrics, 02/2013, Volume 34, Fascicolo 2

Imaging: USG e TC USG addominale è l’esame gold standard con una sensibilità pari al 62-67%. I riscontri più frequenti sono: ipercogenicità pancreatica, edema, necrosi, calcoli, ispessimento biliare, dilatazioni biliari, modifiche del parenchima pancreatico (edema, necrosi, disomogeneità) e da raccolte fluide peri-pancreatiche e pseudo cisti  più sensibile della TC nella diagnosi di pancreatite biliare. La TC praticata diversi giorni dall’esordio dei sintomi è più utile nell’identificare le complicazioni di pancreatiti acute (necrosi, emorragia, raccolte peri-pancreatiche). Utilizzata se il pancreas è mal visualizzato all’USG e in caso di mancata risoluzione della sintomatologia. TC dopo almeno 48 ore dall’esordio dei sintomi, in prima istanza se storia positiva per trauma per determinare per quantizzare le complicanze (soprattutto modifiche parenchimali). Us esame più frequentemente effettuato spt per escludere calcoli biliari. USG serve a discernere eziologia ostruttiva (cisti del coledoco, tumori, calcoli, trauma). L’utilizzo degli USG è preferito nella popolazione pediatrica rispetto alla TC (differenza con il management della popolazione adulta9. Al fine di limitare rischio di radiazioni. ’ecografia inoltre per- mette di differenziare la PA da altre cause di addome acuto (intussuscezione, volvolo, appendicite che può anche causare aumento non pancreatico di amilasi o lipasi) La TC non è generalmente indicata all’esordio, considerando anche che la completa estensione della necrosi pancreatica/peripancreatica può essere evi- dente dopo 72h dall’esordio Inoltre utilizzata se la diagnosi ecografica non è chiara o nel caso l’organo non sia visualizzabile Bai et al. What we have learned about pancreatitis in children? JPGN 2011; 52: 262–270.

Imaging: RMN e Coledoco-pancreatografia retrograda endoscopica (CPRE) Indicazioni CPRE: - PA biliari con ittero- ostruttivo - PA refrattaria alle terapie non chirurgiche - Sepsi biliari - Fistola pancreatica - Pseudocisti sintomatica - Stenosi del Wirsung - Pancreas divisum - Aumento del rischio di pancreatiti ricorrenti. ERCP terapeutica è una procedura interventistica associata alla colecistipancreatografia che include: sfinterotomia, dilatazione dei dotti, estrazione di calcoli, posizionamento di stent. RMN per complicanze tardive e per identificare colelitiasi. Per la presenza del secreto nei dotti pancreatici essi appaino bright alla RMN  come gold standard per lo studio dei dotti biliari e pancreatici perché è meno invasivo e non causa pancreatiti. RMN con secretina accurata nella identificazione disfunzione dei dotti pancreatici. MRCP dopo stimolo di secretina ha elevata accuratezza oltre che nella diagnosi di litiasi biliare, anche nella disfunzione dello sfintere di Oddi e nelle anomalie congenite. il dotto pancreatico principale soprattutto dopo secretina appare marcatamente dilatato ed il passaggio di succo pancreatico in duodeno è ridotto. Management of chronic pancreatitis in the pediatric patient: endoscopic retrograde cholangiopancreatography vs operative therapy, Iqbal. Journal of Pediatric Surgery, 2009, Volume 44, Fascicolo 1

Casistica, biochimica In 2 casi anche terapeutica con apposizione di stent e sfinterotomia

Score Scoring system Vengono considerati parametri quali: età (<7 anni), peso (<23 kg), conta leucocitaria (>18,500 cells/μL), LDH (>2000 U/L), Ca2+ (<8.3 mg/dL), albumina (<2.6 g/dL), sequestro di fluidi (>75 mL/kg per 48 h), urea (>5 mg/dL). Score 0: Reparto degenza Score  3: Terapia intensiva 2002, DeBanto et al. were the first to suggest a scoring system for predicting the severity of acute pancreatitis (AP) in children.1 This system was modified from the Ranson2,3 and Glasgow. 3 o più di questi criteri  outcome severo 2015 non esiste un sistema di score universalmente accettato per definire la severità della presentazione. 2002, su una Revisione dei Criteri di Atlanta, Criteri De Banto et al. Dei molti indici pro- gnostici in tema di gravità evoluzionale del- la pancreatite acuta siamo ricorsi allo Score Pediatrico della Pancreatite Acuta (Tabella II), al fine di evidenziare i pazienti che ne- cessitavano di terapia intensiva. I pazienti con score 0 furono inviati nel reparto di de- genza, mentre quelli con score uguale o su- periore a 3 vennero ricoverati nel reparto di terapia intensiva. La mancanza di applicazione di sistemi di score adeguati può causare ritardi e dispractse. gli score proposti nella letteratura dell’adulto, che contengono indici predittivi multifattoriali (score di Ranson, Glasgow, Balthazar, Atlanta), non risul- tano applicabili in ambito pediatrico Scoring system for the prediction of severe acute pancreatitis in children. Suzuki M, Saito N, Naritaka N, Nakano S, Minowa K, Honda Y, Ohtsuka Y, Yamataka A, Shimizu T. Pediatr Int. 2015 Feb;

Molti sono gli indici validati per predire la gravità della PA (Score di RANSON, GLA- SGOW, GLASGOW-modificato) ma, quello attualmente più usato è l’APACHE II che è però un sistema complesso, difficilmente proponibile al di fuori dei reparti di terapia intensiva. (Slide Martemucci). APACHE II

Trattamento 1) Reidratazione 2) Terapia del dolore 3) Antibiotici Terapie specialistiche come infusione di inibitori delle proteasi, antibiotici a largo spettro, nutrizione enterale, migliorano l’outcome e la sopravvivenza (riducono rischio infezioni e ricorso alla chirurgia). Oggi gestione terapeutica permette il ricorso alla chirurgia solo in selettivi casi 1) Reidratazione 2) Terapia del dolore 3) Antibiotici 4) PPI 5) Antiproteasici (Gabesato, Octreotide) 6) Nutrizione Piascik M, Rydzewska G, Milewski J et al. The results of severe acute pancreatitis treatment with continuous regional arterial infu- sion of protease inhibitor and antibiotic: A randomized controlled study. Pancreas 2010; 39: 863–7.

Trattamento, Reidratazione Riposo intestinale e infusione di fluidi ev rappresentano l’iniziale management per le pancreatiti acute. Dati limitati in adulti suggeriscono che la reidratazione aggressiva nelle prime 24 ore riduce il rischio di insufficienza multiorgano. Il volume, l’entità e i componenti della reidratazione ev non sono bene definiti. Ulteriori studi sono necessari. Pediatric pancreatitis, Srinath, Arvind, Pediatrics in review / American Academy of Pediatrics, 02/2013, Volume 34, Fascicolo 2 Nel caso di emocon- centrazione, il rischio di sviluppare una pancreatite necrotizzante aumenta(31), mentre una correzione della volemia nelle prime fasi della PA migliora mortalità e morbilità. REIDRATAZIONE: (81% nei casi di pancreatiti lievi vs 75% dei casi di pancreatiti severe Paediatric pancreatitis, di Pohl, John F; Uc, Aliye, Current Opinion in Gastroenterology, 09/2015, Volume 31, Fascicolo 5 Definitions of Pediatric Pancreatitis and Survey of Present Clinical Practices, di Morinville, Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, 09/2012, Volume 55, Fascicolo 3

Trattamento, Pain Control Oppiodi terapie di scelta per il controllo del dolore in corso di PA. Morfina non è più controindicata (Rischio di contrazione paradossa dello sfintere di Oddi non dimostrato su base clinica). Dolore lieve: PARACETAMOLO e.v. 15 mg/kg x 4/die Dolore moderato: TRAMADOLO e.v. 1.5 mg/kg x 4 volte/die (infusione lenta in 20’), oppure 0,1-0.25 mg/kg/h in infusione continua (utilizzare con cautela nei bambini < 1 anno. Non superare i 100 mg/bolo e i 6 mg/kg/die) KETOROLAC 0.5 mg/kg x 3 volte/die (non più di 3 giorni) (non al di sotto dei 16 anni). Dolore grave (o non responsivo a TRAMADOLO): MEPERIDINA 0.8-1 mg/kg ogni 2-3 ore. MORFINA bolo: 0.1 mg/kg ogni 4 ore, oppure infusione continua 0.03 mg/kg/h Sebbene esistano dubbi sphincter of Oddi spasm and further exacerbation of acute pancreatitis with morphine, there is no clinical evidence to support this theory La terapia antalgica è fondamentale per la prognosi in quanto il dolore induce aumento del consumo di O2, del catabolismo e dell’instabilità cardiocircolatoria Tramadolo contramal. Meperidina petidina= nome commerciale demerol. Definitions of Pediatric Pancreatitis and Survey of Present Clinical Practices, di Morinville, Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, 09/2012, Volume 55, Fascicolo 3

Trattamento, Antibiotici L’utilizzo routinario degli antibiotici non è raccomandato. In adulti dimostrato aumento del rischio infettivo causato prevalentemente da: Klebsiella, Pseudomonas, Enterococco. Possibile utilizzo di: Piperacillina/Tazobactam e.v. 100 mg/kg ogni 8h (max 4 g/dose); Ciprofloxacina e.v. 15 mg/kg ogni 12h (max 400 mg/dose); Meropenem 20 mg/kg ogni 8h (max 1 g/dose); Nelle forme gravi è consigliabile inserire anche: Metronidazolo 10 mg/kg ogni 8h (max 500 mg/ dose). Studi sebbene di numero non sufficiente per ricavarne datistatisticamente significativi. Non esistono studi randomizzati e controllati sull’utilizzo di antibiotici: utilizzo del carbapenemico per 14 giorni in via profilattica associato a un chinolonico e a metronidazolo. L’utilizzo degli antibiotici dovrebbe essere riservato ai casi con evidenza di necrosi infetta. Pediatric pancreatitis, Srinath, Arvind I; Lowe, Mark E, Pediatrics in review / American Academy of Pediatrics, 02/2013, Volume 34, Fascicolo 2 Pancreatite acuta in età pediatrica: nostra esperienza su 52 casi. Minerva Pediatrica 2014 Agosto;66(4). Cofini M. et al.

Trattamento, IPP Nelle fasi iniziali è prudente utilizzare un inibitore della pompa protonica per la probabilità che la secrezione di bicarbonato da parte del pancreas sia gravemente diminuita, rendendo il paziente suscettibile ad una ulcera duodenale.

Trattamento, Gabesato ed Octreotide La somministrazione del Gabesato Mesilato e ha mostrato buoni risultati Impiego in pratica clinica non supportato da sufficienti studi di metanalisi Infusione continua per 7 giorni o fino alla normalizzazione enzimatica Octreotide marcata carenza di dati clinici in letteratura in età pediatrica. Dati sull’appropriatezza dell’octreotide solo nella psudocisti pancreatica.

Problemi nutrizionali in corso di pancreatiti Complicanze sistemiche che si associano ad uno stato ipercatabolico con rilascio di mediatori infiammatori (setting simile alla sepsi) Complicanze locali associate alla secrezione esocrina Aumentata domanda metabolica Nutrizione parenterale Ridotta stimolazione della secrezione pancreatica Infusione con un mix di substrati includenti (carboidrati, proteine e lipidi) rispetto all’influsione di fluidi ev (destrosio ed elettroliti) e nutrizione enterale. Migliore outcome in pazienti trattati con “Early Parenteral nutrition” Complicanze: Stasi batterica ed overgrowth Aumento rischio infettivo  aumento mortalità Attuali indicazioni: Ileo prolungato, Fistola pancreatica, Sepsi, Controindicazioni o fallimento della NE Nutrition and Acute Pancreatitis: Review of the Literature and Pediatric Perspectives, Kumar, Soma; Current Gastroenterology Reports, 08/2013, Volume 15, Fascicolo 8

Nutrizione parenterale  Nutrizione enterale Nutrizione enterale (NE) utilizzata in circa il 3-22 % dei casi vs nutrizione parenterale (44%). Bai HX, Lowe ME, Husain SZ. What have we learned about acute pancreatitis in children? J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2011;52(3):262– 70. La NE stabilizza la barriera intestinale, riduce la risposta di fase acuta e previene la sovra-crescita batterica e riduce il rischio di SIRS. La NE determina una riduzione delle complicanze infettive e degli interventi chirurgici, come anche la mortalità quando comparata con la NP. Petrov MS, van Santvoort HC, Besselink MG, van der Heijden GJ, Windsor JA, Gooszen HG. Enteral nutrition and the risk of mortality and infectious complications in patients with severe acute pancreatitis: a meta-analysis of randomized trials. Arch Surg. 2008;143(11):1111–7. La nutrizione enterale è chiaramente usata meno frequentemente nononstante la sua sicurezza ed efficacia. Dati derivanti per lo più da studi su adulti. Per i più gravi effetti della denutrizione nella popolazione pediatrica la NP viene preferita nonostante i rischi infettivi ad essa connessi. Enteral nutrition stabilizes the gut barrier, diminishes the acute phase response, and prevents bacterial overgrowth, all of which are beneficial in the prevention and resolution of severe disease I grado più elevato di evidenza in letteratura è il lavoro di petrov. Che domitstra la maggiore sicurezza della NE. Pre e post pilorc feed èugualmente tollerata. Il risposo del pancreas permetterebbe una riduzione ella secrezione esocrina con maggiore possibilità di riparo. La PA è una patologia caratterizzata da un forte catabolismo con importanti perdite azota- te ed è spesso complicata da ileo-paralitico che rende problematica la nutrizione entera- le, Complicanze: Diarrea Controindicazioni: Ileo paralitico Indicazioni: Trattamento di prima scelta in forme di pancreatite lieve o moderata

Nutrizione per os La risoluzione del dolore addominale è la più importante indicazione clinica per il passaggio ad una alimentazione per os. Il 10% dei pazienti può avere dolore addominale dopo avere re-iniziato la rialimentazione per os  sospensione della rialimentazione per 24 ore. In pazienti con forme lievi la rialimentazione per os può essere iniziata dopo 24-48 ore dopo l’accesso. Un rialzo delle lipasi non è una indicazione alla sospensione della rialimentazione per os!!! Pasti liquidi erano raccomandati in passato ma recenti evidenze dimostrano che pasti normali sono ben tollerati. Dati limitati dimostrano che una dieta low-fat non è necessaria. Moraes JM, Felga GE, Chebli LA, et al. A full solid diet as the initial meal in mild acute pancreatitis is safe and result in a shorter length of hospitalization: results from a prospective, randomized, controlled, double-blind clinical trial. J Clin Gastroenterol. 2010;44 (7):517–522 Pediatric pancreatitis, Srinath, Arvind I; Lowe, Mark E, Pediatrics in review / American Academy of Pediatrics, 02/2013, Volume 34, Fascicolo 2

Trattamento, Chirugia ed ERCP - In corso di versamento peri-pancreatico con evoluzione verso la sepsi diviene indispensabile il drenaggio TC-guidato. - E’ raccomanda la rimozione del calcolo biliare mediante CPRE se si ha persistenza dell’occlusione per 2-3 giorni, o sviluppo di colangite, o ancora peggioramento del quadro pancreatitico. - In paziente con colelitiasi è indicata colecistectomia, entro le due settimane e non oltre le 4.

Casistica, trattamento

Degenza Durata media di degenza 5-8 giorni per forme non complicate; il gruppo di pazienti appartenenti al range di età 0-2 anni è associato ad una degenza di durata maggiore (19.5 giorni). Nostra esperienza: 12,43 giorni Acute Pancreatitis in the Pediatric Intensive Care Unit, Goday, Praveen, Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, 07/2015, Volume 61, Fascicolo 1

Pancreatiti acute: cause genetiche? Forme croniche o ricorrenti: incidenza 0.5 per 100,000 nel gruppo dai 0-34 anni. Aumento rischio carcinoma pancreas Rischio 900 volte superiore Rischio 40 volte superiore Altri geni imputati: calcium- sensing receptor, and carboxypeptidase A1 Azione poligenica che influenza la suscettibilità allo sviluppo di pancreatiti. PRSS1 è associata a PC nella maggioranza dei casi e la mutazione più freuqente sono R122H (n = 19) and N29I (n = 4). Altri fattori sono genetic mutations in serine protease inhibitor Kazal-type 1, CFTR; and trypsinogen-degrading enzyme chymotrypsin C CTRC, carbox- ypeptidase 1 (CPA1 . In alcuni casi I pazienti presentano mutazioni in più fattori di rischio genetico. Fattori ostruttivi pure sono riportati e il pancreas divisum rappresenta l’anomalia morfologica più requente esso è riportato essere un cofattore che designa l’insorgenza di pancreatiti. I fattori metabolici sono più rari tra I quali iperlipidemia, propionic acidmeia. In alcuni casi possono coesistere fattori di rischio strutturali con quelli genetici. La prevalenza di pancreatiti in pazienti con FC è dello 0.5% probabilmente dipendente da tessuto pancreatito residuo. Pancretiti invece si verificano in circa il 10-15% dei pazienti con FC con sufficienza pancreatica. Aumento del rischio di 40 volte in pazienti con doppia mutazioni di CFTR e di 900 volte inpazienti con mutazioni in eterozigosi di SPINK1 e CFTR. Pancreas divisum is found in 7% of the general population, but almost half of patients with genetic mutations (primarily CFTR mutations) and pancrea- titis [60]. This suggests that pancreas divisum syner- gizes with genetic mutations to cause ARP and chronic pancreatitis. Le forme autoimmuni sono 2: tipo 1 associata ad incremento di IgG4. In entrambi I casi trattamento con steroiddi. Pancreatiti associate a mutazioni in PRSS1 hanno un decorso più severo! Pediatric chronic pancreatitis is associated with genetic risk factors and substantial disease burden, Schwarzenberg, The Journal of pediatrics, 04/2015, Volume 166, Fascicolo 4, Genetic issues in pediatric pancreatitis, di Kandula, Current Gastroenterology Reports, 05/2006, Volume 8, Fascicolo 3

Casistica, gene test PRSS1 CFTR

Gene test.. Quando? Pancreatite acuta severa 2 o più episodi di pancreatite di eziologia sconosciuta 3) Familiarità 4) Dolore addominale ricorrente dove la PA è una possibilità 5) Pancreatite cronica Altre manifestazioni: dolore intenso, pseudocisti, steatorrea, ascite, forma complicate più frequenti vs forme idiopatiche.

Rialzo > 3x Lipasi e/o amilasi USG reperti (Ingrandimento, disomogeneità) Dolore addominale (anche a sede epigastrica) 2 criteri su 3 Pancreatite Monitoraggio Amilasi, Lipasi incremento 7x prognosi negativa Esame emocromocitometrico, VES, PCR (suggerisce necrosi infetta), glicemia, azotemia, creatininemia, Ca++, EAB Venoso, albumina, proteine totali, QPE, AST, ALT, GGT, bilirubina totale e frazionata, ALP, triglieridi, PT, PTT, fibrinogeno, antitrombina III, CK, LDH, esame urine. Monitoraggio parametri respiratori, Pressione Arteriosa, Frequenza Cardiaca Bilancio di urine e liquidi Esami infettivologici: TORCH, Parvovirus Rotavirus a glicemia dovrebbe es- sere controllata ogni ora nei pazienti con pan- creatite severa e con evidenza di iperglicemia (> 180-200 mg/dl), per il rischio aumentato di infezioni. L’iperglicemia può essere causata da sovraccarico di glucosio durante la nutrizione parenterale, ridotta produzione di insulina, au- mentata gluconeogenesi e ridotto utilizzo del glucosio; Rischio ipocalcemia e ipomagnesemia; Eco addome: (dilatazione del coledoco o del Wirsung, calcolosi o sabbia delle vie, calcificazioni, edema o zone emorragico-necrotiche, cisti pancreatiche, versamenti) Rx torace: versamenti pleurici) Rx Addome a vuoto (per ricerca di immagini radio-opache da calcoli vie biliari o pancreatiche, livelli idro-aerei, anse sentinella) Forme severe o ricorrenti Utilizzo TC: in caso di trauma, e pancreas non visualizzato all’USG - Eco Addome - Rx torace - Rx Addome Test Genetici: PRSS1, SPIKN1, CFTR

Forme mild/moderate Forme severe Reidratazione, per almeno 48 ore Terapia del dolore: Paracetamolo, Metamizolo, Tramadolo Protezione gastrica con Inibitore di Pompa Protonica con Omeprazolo 1 mg/kg/die. Antibiotici: Meropenem,Ciprofloxacina, Tazocin, Metronidazolo Antiproteasici -- Gabesato mesilato e.v. su vena dedicata: sono fl da 100 mg da ricostituire con solvente annesso. Infusione continua. Dose pediatrica non nota. -- Octreotide e.v. su vena dedicata: bolo un’ora di 2 μg/kg; successivamente drip in infusione continua 1 μ/kg/h (che può essere aumentato a 2); Nutrizione enterale favorita, orale se scomparsa di dolore. Nutrizione parenterale: caso di forme severe ed impossibilità a quella enterale

Eziologia, 2 Pancreatite acuta associata o dovuta ad una sottostante condizione morbosa nel 20-84% dei casi in pazienti per lo più seguiti in reparti di “Intensive Care”. Interessante notare che la cusa primaria nel 14% dei casi è DM. Non appaiono tra le cause primarie gatsroenteriti da agenti virali. Es rotavirus. Outcome migliore nei pazienti con diagnosi primaria di PA. Acute Pancreatitis in the Pediatric Intensive Care Unit, Goday, Praveen, Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, 07/2015, Volume 61, Fascicolo 1 Pediatric pancreatitis, Srinath, Arvind I; Lowe, Mark E, Pediatrics in review / American Academy of Pediatrics, 02/2013, Volume 34, Fascicolo 2

Management e trattamento: Necessario monitoraggio di elastasi fecale e steatocrito e test del sudore, eventualmente chimotripsina fecale, tripsinogeno sierico, vitamine ADEK. Enzimi pancreatici (Ridotto dolore e insorgenza di pancreatiti). Controllo del dolore possibile utilizzo di narcotici od oppiodi sebbene sono da evitare per le terapie a lungo termine si preferisce utilizzare antidepressivi tricilici, gabapentin or pregabalin Antiossidanti e vitamine (acido ascorbico, b-carotene, a-tocoferol, Metionina) Steroidi Octreotide Controllo DM Procedure ed interventi (sfinterotomia, rimozione calcoli, stent, colecistostomia, pancreatectomia con autotrapianto delle insule, blocco del plesso celiaco) All of the participants measured fecal elastase levels to diagnose or monitor for pancreatic exocrine insufficiency, whereas 44% also performed a 3-day stool collection for fecal fat analysis. Elastasi fecale 1 -1 may also be falsely low in patients with watery diarrhoea. Pancreatic endocrine insuffi- ciency (defined as ‘type 3c diabetes mellitus’) is a late complication of chronic pancreatitis character- ized as impaired beta cell function and relatively minor to no insulin resistance. Elastasi fecale scarsa sensibilità per forme lievi e moderate di insufficienza pancreatica. Seventy-five percent provided narcotics for CP-associated pain, with (50%) or without (25%) centrally acting agents, such as gabapentin Definitions of Pediatric Pancreatitis and Survey of Present Clinical Practices, di Morinville, Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, 09/2012, Volume 55, Fascicolo 3

Definizione pancreatite acuta ricorrente e Pancreatite cronica - Esordio prima dei 19 anni Due distinti episodi di PA + Completa risoluzione del dolore (un mese di intervallo tra i doversi episodi di PA) Completa risoluzione del rialzo degli indici di funzionalità pancreatica tra gli episodi Cronica: Dolore addominale cronico di origine pancreatica e imaging con riscontro di danno pancreatico (calcificazioni pancreatiche, irregolarità dei dotti pancreatici). Insufficienza pancreatica esocrina e imaging corrispondente Insufficienza pancreatica endocrinae imaging corrispondente 1 criterio su 3 o Reperti istologici compatibili (sclerosi/fibrosi, cambiamenti strutturali dei dotti, perdita delle cellule acinari, infiltrati infiammatori, calcoli intraduttulari). I bambini con insufficienza pancreatica esocrina dvuta a mutazioni di CFTR non devono essere confusi con altre forma di Pancreatite cronica.

Forme croniche e ricorrenti Età al primo attacco 6.6 y Età alla diagnosi di PA 9.9 y Sospetto in caso di : -- Dolore addominale persistente (con necessità di assumere analgesici) -- Incremento della lipasi per più di 30 giorni -- Steatorrea -- Diabete -- Evidenza all’imaging di calcificazioni, dilatazioni e stenosi dei dotti pancreatici, pseudocisti, atrofia pancreatica