AMBULATORIO DI REUMATOLOGIA Direttore: Prof. A. Mazzone UO DI MEDICINA INTERNA DH MEDICO AMBULATORIO DI REUMATOLOGIA Direttore: Prof. A. Mazzone CALCOLO DEL RISCHIO FRATTURATIVO FLOW CHART DIAGNOSTICA LA NOTA 79 ANTONIO TAMBURELLO Legnano H nuovo Legnano H storico Cuggiono Magenta Abbiategrasso Legnano 31/01/2015 1/59

Il sottoscritto TAMBURELLO ANTONIO ai sensi dell’art. 3.3 sul Conflitto di Interessi, pag. 17 del Reg. Applicativo dell’Accordo Stato-Regione del 5 novembre 2009,   dichiara  X che negli ultimi due anni NON ha avuto rapporti diretti di finanziamento con soggetti portatori di interessi commerciali in campo sanitario che negli ultimi due anni ha avuto rapporti diretti di finanziamento con i seguenti soggetti portatori di interessi commerciali in campo sanitario. 2/59

Agenda Calcolo del rischio fratturativo Flow chart diagnostica Nota 79 AIFA 3/59

Agenda Calcolo del rischio fratturativo Flow chart diagnostica Nota 79 AIFA 4/59

Osteoporosi malattia sistemica dello scheletro alterazioni quantitative (ridotta massa ossea) alterazioni qualitative (macro- e microarchitettura, proprietà materiali) che si accompagnano ad un aumento del rischio di frattura. 5/59

Calcolo del rischio fratturativo Le fratture osteoporotiche hanno importanti implicazioni sociali ed economiche, oltre che sanitarie. ll trattamento dell’osteoporosi deve essere finalizzato alla riduzione del ri- schio di frattura. I provvedimenti non farmacologici (dieta, attività fisica) o l’eliminazione di fattori di rischio modificabili (fumo, igiene di vita) dovrebbero essere raccomandati a tutti. L’utilizzo di farmaci specifici è condizionato dalla valutazione del rapporto rischio/beneficio. Adami S, e al. Validation and further development of the WHO 10-year fracture risk assessment tool in Italian postmenopausal women: project rationale and description. 2010. 6/59

Calcolo del rischio fratturativo Il problema risulta complesso per il singolo individuo, per cui fino a ora si è fatto ricorso a compromessi e semplificazioni ritenute universalmente ragionevoli. La misurazione della densità̀ ossea (BMD) con tecnica DXA ha rappresentato, fino ad ora, il miglior fattore predittivo per frattura. 7/59

Treatment Guidelines Based on BMD Pharmacologic Treatment Recommendations NOF Clinician’s Guide 2008. 19, 3. Normal Bone Density Not recommended –1.0 Assess fracture risk to determine need for pharmacologic treatment T-score Low Bone Mass (Osteopenia) WHO Technical Report 921. 2003; 57, 4; 72, 1 Lewiecki E. Clin Mol Allergy. 2004; 2: 5, B, 4. Key Point Since the goal of osteoporosis treatment is to prevent fractures, selection of patients for pharmacologic therapy should be based on level of fracture risk.1 Supplemental Information BMD is a strong predictor of fracture risk because decreases in BMD are associated with increases in fracture risk. The World Health Organization (WHO) definition of osteoporosis categorizes osteoporosis as a T-score ≤ –2.5.2 Postmenopausal women with this T-score are at high risk of fracture2 and should receive appropriate pharmacologic therapy (after appropriate evaluation to exclude secondary causes), in addition to non-pharmacologic therapy such as calcium and vitamin D, according to the National Osteoporosis Foundation (NOF).3 Normal bone mass is defined as a BMD value that is within 1 SD of the young adult mean value (T-score ≥ –1.0).2 These women are at lower risk for fracture and usually not recommended for pharmacologic therapy. The third category in the WHO classification is women with low bone mass, defined by a T-score < –1.0 and > –2.5.2 Over 50% of postmenopausal women included in the NORA study who sustained fractures fell into this group.4 While BMD is one of the most important factors in predicting fracture risk, there are additional risk factors independent of BMD that modulate the relationship between bone density and fracture risk.5 The approach recommended by the NOF to assist decision making about initiating pharmacologic therapy in patients with low bone mass is to assess absolute fracture risk (bone density plus other risk factors) using the WHO Fracture Risk Algorithm (FRAX®) as adapted to the US population.3 Lewiecki, EM. Clin Mol Allergy. 2004;2:9. World Health Organization. Technical Report Series 921. Prevention and Management of Osteoporosis: Report of a WHO Scientific Group. 2003. National Osteoporosis Foundation. Clinician’s Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis. 2008. Siris ES, et al. Arch Intern Med. 2004;164:1108-1112. Kanis JA, et al. Osteoporos Int. 2005;16:581-585. –2.5 Osteoporosis Recommended NOF Clinician’s Guide 2008. 19, 3. Siris E, et al. 2004; 164:1111 A 2 World Health Organization. Technical Report Series 921. Prevention and Management of Osteoporosis: Report of a WHO Scientific Group. 2003. KanisJ, et al. Osteo Int. 2005; 16:587, B, 3. 8/59 NOF Clinician’s Guide 2008. 15, 2;19,3.

Calcolo del rischio fratturativo la soglia diagnostica di osteoporosi espressa come T- score non può essere considerata valida anche come soglia terapeutica. Il rischio di frattura espresso solo dal dato densitometrico ignora altri importanti fattori che concorrono a determinare il rischio fratturativo chiamati “fattori di rischio clinici”. Va tuttavia sottolineato che la soglia diagnostica di osteoporosi espressa come T- score non può essere considerata valida anche come soglia terapeutica. Il rischio di frattura espresso solo dal dato densitometrico ignora altri importanti fattori che concorrono a determinare il rischio fratturativo, indipendentemente dalla BMD, come l’età, la terapia cortisonica, il fumo, la magrezza, chiamati “fattori di rischio clinici”. Adami S, e al. Validation and further development of the WHO 10-year fracture risk assessment tool in Italian postmenopausal women: project rationale and description. 2010. 9/59

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Calcolo del rischio fratturativo Nella stima del rischio e quindi della soglia di intervento farmacologico è necessario tenere conto sia del valore densitometrico che dei fattori di rischio clinico. La quantificazione di questo rischio fornisce un dato “istantaneo” che deve essere ristimato in termini di “life-time risk” o, più convenientemente, in “10 year fracture risk (10YFR)”. 13/59

FRAX® In una recente pubblicazione dell’OMS sono state riportate numerose tabelle in cui viene correlato il rischio di frattura (per siti multipli o per il femore) a 10 anni vs età, BMI (peso kg/altezza m2), T-score al collo femorale e altri fattori di rischio clinici più comuni. Elaborando questi dati è stato sviluppato un algoritmo predittivo utilizzabile gratuitamente denominato FRAX® (WHO Technical Report 2008) 14/59

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STIMA DEL RISCHIO DI FRATTURA  “Lo scopo del trattamento è quello di ridurre il rischio di frattura, particolarmente negli individui a maggior rischio. Ciò implica la stima del rischio da parte del medico ponendo attenzione particolarmente ai soggetti con un rischio talmente elevato da giustificare il trattamento.” Kanis JA, Eur J Radiol 2009 16/59

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Kanis JA, Eur J Radiol 2009 18/59

Kanis JA, Eur J Radiol 2009 19/59

Limiti del FRAX® le variabili sono spesso dicotomiche (cortisone SI/NO, fumo SI/NO etc.) sono escluse malattie chiaramente osteopenizzanti solo perché rare l’impatto della familiarità (per frattura di femore) appare sovrastimata per il rischio di frattura di femore. il FRAX® aggiusta il rischio per le principali etnie europee fattorizzando il rischio di frattura di femore svedese per quello riscontrato in altri paesi (per l’Italia circa 0,65 sia per fratture cliniche sia per quelle di femore). Tuttavia, quando la predizione del rischio viene utilizzata per l’identificazione della soglia di trattamento farmacologico non si può prescindere dalle norme nazionali che regolano la rimborsabilità dei farmaci. Adami S, e al. Validation and further development of the WHO 10-year fracture risk assessment tool in Italian postmenopausal women: project rationale and description. 2010. 20/59

DeFRA® Ciò ha dato origine a un nuovo strumento di stima del rischio di frattura denominato da ora Derived Fracture Risk Assessment. Adami S, e al. Validation and further development of the WHO 10-year fracture risk assessment tool in Italian postmenopausal women: project rationale and description. 2010. 21/59

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Il DEFRA è uno sviluppo del FRAX: quali differenze? VARIABILI FRAXtm DEFRA Precedenti fratture Si vs no - No - 1 - > 1 (Vert/ non Vert/ femore) Fumo di sigaretta - < 10 - > 10 Storia familiare di frattura - No - Storia familiare di frattura di vertebre o femore Uso di glucocorticoidi - No - >2,5<5mg - > 5 mg Consumo di Alcool 0-3 Unità/die Artrite Reumatoide - Include altre mallattie reumatologiche Informazioni supplementari = - Intake di calcio, esposizione solare, supplementi di vitamina D, cadute nell’anno precedente, pregressi trattamenti e compliance Adami et al, Clin Exp Rheum, 2010

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https://defra-osteoporosi.it 25/59

Agenda Calcolo del rischio fratturativo Flow chart diagnostica Nota 79 AIFA 26/59

FLOW CHART DIAGNOSTICA Anamnesi: Individuare i fattori di rischio Densitometria Ossea Esami di laboratorio Esami stumentali: RX colonna in toto 27/59

Fattori di rischio per osteoporosi Fattori di rischio modificabili Scarso apporto di calcio e vitamina D Elevato apporto proteico alimentare, caffeina, teina. BMI< 19 kg/m2 Fumo (>20 sigarette/die) Alcol (>60 g/die) Sedentarietà Fattori di rischio non modificabili Familiarità Menopausa precoce Pregresse fratture Terapia steroidea cronica Patologie osteopenizzanti 28/59

ALGORITMO Esami di 1° livello calcemia, fosforemia, creatininemia, VES, profilo proteico, emocromo Calcio nelle urine 24 ore Esami di 2° livello paratormone, 25-OH-D Esami di 3° livello esami specifici (testosterone, cortisolemia/uria, esame feci, funzionalità epatica, TSH, Triptasi, biopsia ossea, etc) Controllo dei pazienti in terapia Calcemia, PTH, vitamina D, Telopeptide plasmatico E’ quindi ben evidente come, oltre alla diagnosi clinica e strumentale, anche il laboratorio sia fondamentale per la diagnostica differenziale. Sulla base della frequenza delle varie condizioni patologiche potenzialmente osteopenizzanti, si può supporre che pochi esami debbano essere considerati di 1° livello. Il dosaggio del PTH e della 25-OH-D non è da considerarsi routinario in questi pazienti. Tuttavia, l’altissima prevalenza dell’ipovitaminosi D e dell’iperparatiroidismo secondario nei soggetti anziani, può rendere ragionevole dosare anche questi parametri in prima battuta. Esami di 3° livello possono poi essere considerati quelli da eseguirsi nel sospetto di patologie specifiche (ipogonadismo, ipercortisolismo endogeno, disfunzioni tiroidee, ecc.) 29/59

TECNICHE DENSITOMETRICHE Densitometria ossea a raggi X Densitometria ad ultrasuoni Densitometria ossea mediante tomografia computerizzata 30/59

Siti Periferici Siti Centrali Siti di studio della densitometria ossea Siti Periferici Avambraccio Falangi Calcagno Siti Centrali Colonna Femore 31/59

DEXA (Dual Energy X-Ray Absorptiometry) rappresenta il test diagnostico di scelta 32/59

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Definisce le condizioni di erogabilità di alcune prestazioni incluse nell’allegato 2B del Presidente del Consiglio dei Ministri 29 novembre 2001 ( Densitometria ossea e chirurgia refrattaria) Tale intervento, oltre a garantire l’appropriatezza prescrittiva delle due prestazioni, rende uniformi sull’intero territorio Nazionale, le modalità di erogazione delle stesse, eliminando le disomogeneità presenti fino ad oggi, nelle discipline adottate dalle diverse regioni (art 4). 35/59

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Marcatori del turnover osseo Indici bioumorali ALTRI PARAMETRI VALUTABILI Radiologia tradizionale Marcatori del turnover osseo Indici bioumorali 40/59

Markers di riassorbimento Idrossiprolina (OH-Pro) Piridinoline (Pyr, D-Pyr) Telopeptidi N- e C-terminali del collagene I (Ntx e Ctx) CaU/CreaU Fosfatasi acida tartrato-resistente Markers di riassorbimento Osteocalcina (BGP) Fosfatasi alcalina ossea (B-ALP) Peptide C-terminale protocollagene I ( PICP) Markers di neosintesi 41/59

Ruolo della radiologia tradizionale rileva la presenza di fratture vertebrali differenzia le fratture vertebrali da osteoporosi da quelle da altre cause (metastasi, mieloma multiplo, etc.) migliora l’accuratezza del dato densitometrico rappresenta l’unico mezzo di follow-up nei pazienti con fratture vertebrali Valutazione delle fratture Tipo Numero Sede Analisi morfometrica delle fratture vertebrali,con classificazione della frattura Diagnosi differenziale 42/59

DIAGNOSI DI FRATTURA VERTEBRALE MORFOMETRIA VERTEBRALE Valutazione Corpo Vertebrale Misura delle altezze anteriore ha media hm posteriore hp Misura del rapporto cuneo ha/hp biconcava hm/hp crollo hp/hp (±1) ha/ha (±1) HA = altezza anteriore HM = altezza media HP = altezza posteriore DIAGNOSI DI FRATTURA VERTEBRALE Diminuzione superiore a 4 mm o del 15% della altezza anteriore o centrale del corpo vertebrale rispetto alla sua altezza posteriore 43/59

Definizione e diagnosi di frattura vertebrale osteoporotica (Classificazione di Genant) (20-25%) (26-40%) (> 40%) 44/59

RISONANZA MAGNETICA Diagnosi differenziale fra frattura recente e pregressa Diagnosi differenziale fra frattura patologica e frattura osteoporotica La Risonanza Magnetica Quantitativa: - valuta la microarchitettura trabecolare - valuta la distribuzione spaziale delle trabecole - evidenzia sottili rime di frattura - distingue il collasso vertebrale maligno dal benigno La presenza di edema all'interno del corpo vertebrale oltre a confermare la diagnosi dimostra il mancato consolidamento della frattura 45/59

Quali farmaci usare Per quanto Tempo Prevenzione Farmacologica Quando Usarli Per quali Pazienti 46/59

Agenda Calcolo del rischio fratturativo Flow chart diagnostica Nota 79 AIFA 47/59

Nota 79 Soggetti di età superiore a 50 anni in cui sia previsto un trattamento >3 mesi con dosi superiori a 5 mg di prednisone o dosi equivalenti di altri corticosteroidi. Ac. Alendronico, ac risedronico, ac alendronico + vitamina D3 48/59

Nota 79 Soggetti con pregresse fratture osteoporotiche vertebrali o di femore Soggetti di età superiore ai 50 anni con valori di T score della BMD femorale o ultrasonografica del calcagno <-4 ( o a <-5 per ultrasuoni falangi) Soggetti di età superiore a 50 anni con valori di T score della BMD femorale o ultrasonografica del calcagno <-3 ( o a <-4 per ultrasuoni a falangi) e con almeno uno dei seguenti fattori di rischio aggiuntivi: Storia familiare di fratture vertebrale e/o d femore; Artrite reumatoide o altre connettiviti Pregressa frattura osteoporotica al polso Menopausa prima dei 45 anni di età Terapia cortisonica cronica Ac alendronico, ac alendronico+ vitamina D3, ac risedronico, ac ibandronico, raloxifene, ranelato di stronzio 49/59

Nota 79 Pazienti che incorrono in una nuova frattura vertebrale moderata severa o in una frattura di femore in corso di trattamento con uno degli altri farmaci della nota 79 ( alendronato, alendronato+ vitamina D3,risedronato, raloxifene, ibandronato, ranelato di stronzio) da almeno un anno per una pregressa frattura vertebrale moderata severa o una frattura di femore. Soggetti, anche se in precedenza mai trattati con altri farmaci della nota 79 ( alendronato, alendronato+ vitamina D3, risedronato, raloxifene, ibandronato, ranelato di stronzio) che si presentano cumulativamente con: 3 o più pregresse fratture vertebrali e severe o di femore o 2 fratture vertebrali severe ed una frattura femorale prossimale Teriparatide 6 mesi prolungabile di ulteriori periodi di 6 mesi per non più di altre tre volte ( max 24 mesi) 50/59

Nota 79 Soggetti di età superiore a 50 aa in trattamento da più di 12 mesi con dosi > 5 mg di prednisone o dosi equivalenti di altri corticosteroidi e che si presentano cumulativamente con: 1 frattura vertebrale severa o 2 fratture vertebrali moderate 6 mesi prolungabile di ulteriori periodi di 6 mesi per non più di altre tre volte ( max 24 mesi) Teripatide 51/59

Nota 79 Il Prolia (Denosumab) è stato rinegoziato con AIFA ed è stato posto in classe di rimborsabilità A in base alla Nota 79. La determina di AIFA è stata pubblicata sulla Gazzetta Ufficiale Serie Generale n.194 del 20-8-2013 e le sue disposizioni sono entrate in vigore dal 15° giorno dalla pubblicazione, cioè dal 4 settembre. In precedenza, la sua prescrizione era riservata a coloro con oltre 70 anni e con una anamnesi di frattura. 52/59

Nota 79 Denosumab è prescrivibile a carico del SSN per il trattamento dell’osteoporosi in donne in post menopausa ad aumentato rischio di frattura in cui sia presente una delle seguenti condizioni: Soggetti di qualsiasi età con pregresse fratture osteoporotiche vertebrali o di femore Soggetti di età superiore a 50 anni con valori di T score della BMD femorale o ultrasonografia del calcagno <-4 ( o <-5 per ultrasuoni falangi) Oppure Soggetti di età superiore a 50 anni con valori di T score della BMD femorale o ultrasonografica del calcagno <-3 ( o a <-4 per ultrasuoni a falangi) e con almeno uno dei seguenti fattori di rischio aggiuntivi: Storia familiare di fratture vertebrale e/o d femore; Artrite reumatoide o altre connettiviti Pregressa frattura osteoporotica al polso Menopausa prima dei 45 anni di età Terapia cortisonica cronica 53/59

Nota 79 Prima di avviare la terapia con i farmaci precedentemente citati, in tutte le indicazioni è raccomandato un adeguato apporto di calcio e vitamina D, ricorrendo, ove dieta ed esposizione solare siano inadeguati, a supplementi con Sali di calcio e vitamina D3. La prevenzione delle fratture osteoporotiche deve anche prevedere un adeguato esercizio fisico, la sospensione del fumo e l’eliminazione di condizioni ambientali ed individuali favorenti i traumi. Non deve essere dimenticato, infine, che tutti i principi attivi non sono privi di effetti collaterali per cui va attentamente valutato il rapporto vantaggi e rischi terapeutici. Inoltre la loro associazione è potenzialmente pericolosa e va pertanto evitata. Per l’applicazione della nota 79 la valutazione della massa ossea con tecnica DEXA o ad ultrasuoni deve essere fatta presso strutture pubbliche o convenzionate con il SSN. La prescrizione va fatta nel rispetto delle indicazioni e delle avvertenze della scheda tecnica dei singoli farmaci. 54/59

Trattamento farmacologico “cost/effective” Soggetti di età > 50 anni Pregresse fratture osteoporotiche vertebrali o di femore Previsione di corticosteroidi (>5mg/die di prednisone o eq.) per più di 3 mesi Ts BMD femore o Ts QUS calcagno < -4 o Ts QUS falangi < -5 Ts BMD femore o Ts QUS calcagno < -3 o Ts QUS falangi < -4 Terapia cortisonica cronica Storia familiare di fratture vertebrali o di femore Artrite Reumatoide o altre Connettiviti Pregressa frattura osteoporotica al polso Menopausa prima dei 45 anni Trattamento farmacologico “cost/effective” 55

Qualche esempio…. Donna di 58 anni Menopausa a 40 anni BMI < 19Kg/m2 Artrite reumatoide in terapia steroidea cronica 1 cedimento vertebrale atraumatico PRESCRIVIBILE NOTA 79 56/59

Uomo di 78 anni Frattura di femore BMD -3,8 al femore PRESCRIVIBILE NOTA 79 57/59

NON PRESCRIVIBILE NOTA 79 Donna 84 anni Menopausa a 50 anni Ipertesa BMD Tscore colonna -3,5 Assenza di altri fattori di rischio NON PRESCRIVIBILE NOTA 79 58/59