Docente: Roberto Leone EMAIL: roberto.leone@univr.it FARMACI E SPORT Docente: Roberto Leone EMAIL: roberto.leone@univr.it Chiamulera - Farmaci e esercizio fisico AA 2011 2012 1

Obiettivi del Corso obiettivi specifici Alla fine del corso lo studente dovrà raggiungere i seguenti obiettivi generali: • conoscere i farmaci maggiormente utilizzati in ambito sportivo e quali di questi sono vietati dalla WADA; • valutare attraverso quali meccanismi alcuni farmaci possono interferire con la prestazione sportiva, con particolare riguardo alla comparsa di eventi avversi; • valutare se e come lo svolgimento di un’attività sportiva può modificare la risposta individuale a farmaci assunti a scopo terapeutico; obiettivi specifici • acquisire una capacità critica sull'utilizzo dei farmaci in ambito sportivo sia come strumenti terapeutici che come sostanze dopanti ; • conoscere dei principali farmaci maggiormente utilizzati nello sport (FANS, farmaci per l’apparato respiratorio e cardiovascolare, psicofarmaci, integratori vitaminici e alimentari, antiinfettivi): razionale d'uso e relativa efficacia, classi terapeutiche di appartenenza, interazioni, meccanismi d’azione, tollerabilità e principali reazioni avverse, modalità d’impiego in relazione all’attività sportiva; • conoscere gli aspetti generali del fenomeno dell’autoprescrizione dei farmaci, elencando i problemi che ne possono derivare con particolare riferimento alle interazioni; • elencare i farmaci per i quali esistono evidenze scientifiche che la loro azione viene modificata dall’attività fisica; • conoscere le evidenze scientifiche sul ruolo degli integratori alimentari nell’attività

Modalità d’esame Prova scritta con 30 domande a risposta multipla. Ogni risposta esatta equivale a un punto. L’esame verterà sulle specifiche tematiche svolte durante le lezioni frontali e il lavoro di gruppo. Testi di studio “Farmacologia per le professioni sanitarie” Conforti et al., ed. Sorbona, 2015 “ Casi farmacologici “ e loro risposte, diapositive (disponibili nel sito dell’Università) Ricevimento Il docente prende appuntamento via email roberto.leone@univr.it   Studio prof. Leone: primo piano palazzina di Farmacologia/Medicina Legale Policlinico G.B. Rossi, P.le L.A. Scuro 10, 37134 Verona

Che cosa è un farmaco? Farmaco (definizione OMS): Qualunque sostanza usata allo scopo di modificare o studiare funzioni fisiologiche o stati patologici a beneficio di chi la riceve.

Prodotti erboristici (fitoterapia) Prodotti omeopatici Cosmetici Farmaco (definizione OMS): Qualunque sostanza usata allo scopo di modificare o studiare funzioni fisiologiche o stati patologici a beneficio di chi la riceve. Medicinali Prodotti erboristici (fitoterapia) Prodotti omeopatici Cosmetici Integratori alimentari Integratori per attività fisica Cellule (es. staminali)

Farmaco (definizione OMS): Qualunque sostanza usata allo scopo di modificare o studiare funzioni fisiologiche o stati patologici a beneficio di chi la riceve. Placebo: Sostanza farmacologicamente inerte che può provocare un effetto sul paziente, sintomo, malattia. L’EFFETTO DI UN FARMACO E’ LEGATO SIA ALLA SUA ATTIVITA’ SPECIFICA CHE ALL’EFFETTO PLACEBO.

Studi pre-clinici Studi clinici Fase registrativa Richiesta di commercializzazione Scoperta e selezione delle molecole FASE I (soggetti sani o pazienti per farmaci di elevata tossicità) FASE II (pazienti) Studi su animali o cellule Valutazione delle autorità sanitarie (AIFA, EMA) Richiesta autorizzazione alla sperimentazione clinica FASE III (pazienti) Schema delle fasi di sperimentazione precedenti l’immissione in commercio di un farmaco

Origine dei farmaci: l’evoluzione nella farmacologia Erbe (molte) e minerali (pochi) Papiro di Ebers, 1500 aC Le sostanze chimiche VIII secolo Alchimia XVII secolo Protochimica La sintesi chimica dei farmaci XIX secolo nasce l’industria farmaceutica Farmaci biotecnologici XX e XXI secolo: scoperta DNA Biologia molecolare Ingegneria genetica Farmacogenetica

Medicinale Un medicinale è costituito dal farmaco o principio attivo e da eccipienti (sostanze solide o semisolide quali vaselina, amido, ecc.) o veicoli (sostanze liquide, quali acqua, olio, alcool, ecc.). In genere le industrie farmaceutiche commercializzano i farmaci dandogli un nome di fantasia. Esempio: il VALIUM (nome di fantasia) in capsule contiene DIAZEPAM (principio attivo) + amido, talco, lattosio (eccipienti) Un medicinale può essere presente sul mercato sotto forma di diverse confezioni che differiscono tra loro o per la forma farmaceutica (compresse, supposte, sciroppo, iniezioni, ecc.) e/o per il dosaggio Esempio: il TENORMIN (atenololo, beta-bloccante) Compresse da 100 mg Fiale per somm. endovenosa 5 mg/10 ml

Il brevetto di un farmaco dura 15-20 anni Quando entra in commercio un farmaco è di proprietà di una industria farmaceutica che ne detiene il brevetto Il brevetto di un farmaco dura 15-20 anni 11

Alla termine del periodo coperto dal brevetto il farmaco può essere prodotto anche da altre ditte come farmaco equivalente (o generico) con la stessa forma farmaceutica e le stessi indicazioni 12

Il farmaco equivalente può essere venduto sia con un nome di fantasia che con il nome del principio attivo (denominazione comune) seguito dal nome della ditta produttrice. Nella confezione esterna deve però, in ogni caso, comparire la dicitura «Medicinale Equivalente». 13

Definizione EMA di biosimilare “un medicinale che contiene una versione copia di un medicinale biologico già autorizzato (medicinale di riferimento) nell'Unione Europea con dimostrata somiglianza in termini di qualità, attività biologica, sicurezza ed efficacia effettuata sulla base di un esercizio di comparabilità (comparability exercise)” European Medicines Agency (EMA). Guideline on Similar Biological Medicinal Products. CHMP/437/04 Rev 1; 23 ottobre 2014.

Copie esatte sono impossibili Perchè biosimilari e non bioequivalenti La variabilità che caratterizza le varie fasi del processo di biosintesi e l’elevata complessità strutturale dei prodotti biotecnologici rendono molto difficili:  La riproducibilità del prodotto  La dimostrazione, attraverso i metodi utilizzati per i farmaci chimici, che un biosimilare sia biologicamente e funzionalmente equivalente all’originatore la produzione del biosimilare Avviene da parte di ditte diverse dalla Ditta originaria detentrice del brevetto Richiede un nuovo organismo per la produzione, un nuovo processo produttivo, nuovi metodi analitici Copie esatte sono impossibili Genazzani AA et al. (2007) Biodrugs 21: 351

Il risparmio! Chemical drugs Biological products Generics: 70% less Biosimilars: 20-30 % less 

Sia le specialità medicinali che i farmaci a denominazione generica sono accompagnati da un foglietto illustrativo che contiene: • la descrizione dei principi attivi e degli eccipienti (o veicoli) da cui è composto; • l’indicazione della forma farmaceutica, del dosaggio e della via di somministrazione; • le indicazioni terapeutiche per le quali è autorizzato l’uso; • le controindicazioni, le avvertenze, le reazioni avverse principali e l’eventuali interazioni con altri farmaci

I numeri del mercato farmaceutico italiano Principi attivi (circa 2000) Medicinali (circa 6000) Confezione di medicinali (circa 16.000)

Ripartizione dei medicinali in Italia nel 2015 secondo le modalità di vendita (Rapporto OsMed 2015) OTC= Over the Counter (letteralmente “sopra il bancone”) è l’espressione inglese per i farmaci da banco vendibili senza prescrizione medica, sono i tipici farmaci da automedicazione; SOP= Senza Obbligo Prescrizione. La differenza con gli OTC è unicamente dovuta al fatto che per i SOP non si può fare la pubblicità

AIFA. L’uso dei farmaci in Italia. Rapporto Nazionale 2015 Ripartizione dei medicinali in Italia nel 2015 secondo la classificazione del SSN AIFA. L’uso dei farmaci in Italia. Rapporto Nazionale 2015

Riepilogo di farmacocinetica Chiamulera - Farmaci e esercizio fisico AA 2011 2012 21

Farmacocinetica Il destino del farmaco nell’organismo Ciò che l’organismo fa al farmaco Utilizzo dei processi fisiologici normalmente utilizzati per molecole endogene e nutritive Studio di quanto farmaco arriva al bersaglio d’azione, il target molecolare Chiamulera - Farmaci e esercizio fisico AA 2011 2012 23

Farmacocinetica Importante definire un tempo di esposizione del farmaco al meccanismo (ed all’organo) target in modo da migliorare il sintomo La relazione tra tempo e quantità di esposizione al farmaco ci permette di prevederne l’azione terapeutica Chiamulera - Farmaci e esercizio fisico AA 2011 2012 24

Farmacocinetica In base agli studi di farmacocinetica si definisce la via di somministrazione in modo da garantire la quantità di farmaco che arriva al target e per quanto tempo Si definisce inoltre la formulazione con cui si somministra il farmaco La via topica interessa quasi esclusivamente l’organo bersaglio, ovvero quando l’applicazione è in prossimità della zona affetta (collirio, per es.) EV: endovenosa (in inglese IV, intravenous) IM: intramuscolare SC: sottocutanea NOTA, nella sperimentazione animale viene utilizzata anche la IP, intraperitoneale. La via orale si chiama anche: per os, abbreviata PO. Chiamulera - Farmaci e esercizio fisico AA 2011 2012 25

Farmacocinetica Il farmaco è una molecola chimica che deve attraversare le membrane cellulari – preferibilmente quelle dell’organo bersaglio Esistono diversi modi di passaggio: Es., Diffusione, Trasporto Nel cervello, esiste una barriera morfo-funzionale (la barriera ematoencefalica) che limita il passaggio delle membrane a molte molecole, inclusi i farmaci Chiamulera - Farmaci e esercizio fisico AA 2011 2012 26

Farmacocinetica Le principali vie di somministrazione sono la orale e la EV La via orale è semplice da assumere, ma può andare incontro a problemi di assorbimento e metabolismo epatico, e quindi non è diretta la definizione del dosaggio Con la via EV il dosaggio ed i livelli plasmatici sono controllabili, ma è difficile da auto-somministrare Chiamulera - Farmaci e esercizio fisico AA 2011 2012 27

Farmacocinetica La concentrazione plasmatica di un farmaco è sempre in equilibrio cinetico con la quantità nei tessuti Misurare i livelli plasmatici permette di sapere quanto farmaco è disponibile Nella EV, la relazione tra dose e livello plasmatico è diretta Nella via orale, è al netto della quantità assorbita e metabolizzata Chiamulera - Farmaci e esercizio fisico AA 2011 2012 28

Farmacocinetica La concentrazione plasmatica di un farmaco è la risultante di quanto è nei tessuti e di quanto viene invece metabolizzato ed eliminato Misurare i livelli plasmatici permette di sapere quanto E PER QUANTO tempo il farmaco è disponibile Definizione di dose e modalità di dosaggio Chiamulera - Farmaci e esercizio fisico AA 2011 2012 29

Farmacocinetica Il tempo di dimezzamento è importante per sapere per quanto tempo l’organismo ‘è protetto’, da cui quando serve dare un’altra dose: definizione di modalità di dosaggio Indica anche se il farmaco si accumula: quando i valori sono superiori alle 24 ore, vuol dire che il farmaco tende a rimanere in alcuni organi In genere, farmaci lipofili tendono ad accumularsi in tessuti a caratteristiche lipofile (grasso, cervello, ecc) Tempo di dimezzamento si indica anche come ‘half-life’ o ‘ti mezzi’ (t1/2) Chiamulera - Farmaci e esercizio fisico AA 2011 2012 30

Farmacocinetica Frequenza somministrazioni Acuta: una dose Per es., l’aspirina per il mal di testa Sub-cronica: più dosi Per es. un antibiotico per 7-10 giorni Cronica: periodi prolungati Per es. l’antipertensivo ogni mattina Chiamulera - Farmaci e esercizio fisico AA 2011 2012 31

Farmacocinetica Come mantenere livelli plasmatici costanti per più giorni? Si conosco i livelli desiderati Si conosce la t1/2 Si definisce quante volte al giorno bisogna dare la dose unitaria di farmaco Il livello non sarà mai costante, ma oscilla con buona approssimazione attorno al livello desiderato Non oltre (rischio di tossicità) Non sotto (rischio di inefficacia) Chiamulera - Farmaci e esercizio fisico AA 2011 2012 32

per le professioni sanitarie FARMACOLOGIA per le professioni sanitarie Capitolo 3

Riepilogo di farmacodinamica Chiamulera - Farmaci e esercizio fisico AA 2011 2012 34

Farmacodinamica L’effetto di un farmaco è dovuto alla interazione tra esso e la struttura biologica – il recettore - la cui attivazione media l’effetto terapeutico Il farmaco mima una molecola naturale (endogena o esogena) Il recettore svolge una funzione fisiologica, ma può essere rilevante per mediare/contrastare una situazione patologica Il principio di base della farmacodinamica è la formazione del complesso farmaco-recettore (F-R), fenomeno da cui deriva la comparsa della risposta desiderata Chiamulera - Farmaci e esercizio fisico AA 2011 2012 36

I bersagli dei farmaci sono molteplici! BERSAGLI DEI FARMACI: Esempi 1. Recettori classici Benzodiazepine, oppioidi 2. Enzimi Aspirina, digitale 3. Canali ionici Calcio-antagonisti 4. Proteine strutturali Antidepressivi 5. Acidi nucleici Cisplatino

Recettore dell’insulina Recettori superfice cellulare: sub-unità a siti di legame dell’insulina Membrana plasmatica sub-unita b con attività tirosin kinasi Fornita da Ann K. Snyder

Attivazione del recettore dell’insulina Insulin binding to a subunit regulates b subunit activity Insulina GLUT4 PO4- autophosphorylation of b subunit IRS-1 + ATP GLUT4 IRS-1-PO4  tyr kinase activity Glucose transporter translocation to plasma membrane phosphorylation of other substrates activation of phospho- inositide 3-kinase Fornita da Ann K. Snyder

EBM 08

Farmacodinamica L’interazione F-R si instaura tramite un legame biologico. Maggiore è l’affinità del farmaco per il recettore, maggiore è la probabilità della formazione del complesso F-R e della risposta La risposta è stimabile in quanto esiste una relazione diretta con la concentrazione del farmaco: Curva dose-risposta Esiste anche la stessa relazione tra legame farmaco - recettore e risposta EC50: dose efficace nell’indurre una risposta che è il 50% della massima ottenibile Il grafico B è lo stesso di A, con la differenza che la concentrazione di farmaco è espressa in scala logaritmica. Ciò permette che il grafico della relazione tra concentrazione ed effetto sia lineare nella porzione centrale. Maggiore è la EC50, maggior quantità di farmaco sarà necessaria per avere lo stesso effetto (ovvero il 50% del massimale). Quindi, si dice che il farmaco B è meno potente. Chiamulera - Farmaci e esercizio fisico AA 2011 2012 43

FARMACODINAMICA Si definisce AGONISTA un farmaco che legandosi ad un recettore provoca una risposta biologica. Esempi di farmaci agonisti: morfina (analgesico oppioide), benzodiazepine (sedativi-ipnotici), adrenalina (anti-anafilassi, stimolante cardiaco), salmeterolo (antiasmatico), nafazolina (decongestionante nasale), dopamina (analettico centrale, utilizzato negli stati di shock), desmopressina (ormone ipofisario), ecc ANTAGONISTA è un farmaco che legandosi ad un recettore NON provoca una risposta biologica, può tuttavia avere un effetto impedendo il legame a quel recettore, di una sostanza endogena. Esempi di farmaci antagonisti: atropina (midiatrico), metoprololo (antiipertensivo, antiaritmico), naloxone (per il sovradosaggio da oppioidi), domperidone (procinetico), metoclopramide (procinetico), losartan (antiipertensivo), ecc.

Farmacodinamica Efficacia: l’entità di effetto biologico Potenza: la quantità di farmaco per un determinato effetto (per es. 50%) Entrambi importanti: Efficacia è necessaria per l’azione terapeutica Potenza è raccomandata per garantire l’efficacia in un ampio numero di soggetti, limitare i rischi di tossicità, avere dosi e modalità di dosaggio maneggevoli Chiamulera - Farmaci e esercizio fisico AA 2011 2012 45

Farmacodinamica Efficacia e potenza sono riferiti anche ad altri effetti secondari del farmaco, talvolta indesiderati Si possono così ‘costruire’ delle curve dose-risposta secondaria, preferibilmente spostate più a destra, ovvero a concentrazioni maggiori: Il farmaco induce l’effetto secondario a concentrazioni maggiori di quelle sufficienti per indurre l’effetto terapeutico: di quanto? Chiamulera - Farmaci e esercizio fisico AA 2011 2012 46

Farmacodinamica Antagonismo: legame al recettore senza indurne l’attivazione Blocco dell’attività fisiologica del recettore, per es. con un chemioterapico Antagonismo non-competitivo: il blocco non è sormontabile da agonisti Antagonismo competitivo: agonista può spiazzare l’antagonista dal recettore Un altro farmaco, per es. un antidoto La molecola endogena, per es. un ormone E’ possibile stimare l’effetto di una antagonismo. Se NON COMPETITIVO, riduce l’efficacia massima dell’agonista endogeno (o di un farmaco agonista), ma non della EC50, quindi non ne riduce la potenza. Se COMPETITIVO, l’efficacia massima potrà sempre essere raggiunta dagli agonisti a patto di usarne concentrazioni maggiori, quindi la EC50 aumenta, e cala così la potenza. Chiamulera - Farmaci e esercizio fisico AA 2011 2012 47

Modulazione della risposte recettoriali Adattamento Modulazione della risposte recettoriali Controllo a livello della produzione e della degradazione del mediatore La capacità di trasdurre il segnale è controllata DESENSITIZZAZIONE riduzione della capacità di un recettore di trasdurre il segnale, anche se legato all’agonista UP - REGULATION DOWN - REGULATION

Farmaci e fenomeni maggiormente citati nel programma Chiamulera - Farmaci e esercizio fisico AA 2011 2012 49

Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei (FANS) CHIAMULERA FARMACOLOGIA BIOMEDICO 1 Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei (FANS) Sono un ampio gruppo di farmaci, chimicamente differenti tra di loro, che hanno come meccanismo d’azione comune l’inibizione della sintesi delle prostaglandine. Le prostaglandine (PG) sono neuromodulatori dalle svariate azioni, spesso opposte a seconda dell’organo e del tipo. Per es., vi sono PG gastrolesive mentre altre sono gastroprotettive. LAUREA SPECIALISTICA AA0809 50 50

EFFETTI FARMACOLOGICI dei FANS CHIAMULERA FARMACOLOGIA BIOMEDICO 1 EFFETTI FARMACOLOGICI dei FANS Azione antinfiammatoria: attraverso l’inibizione dell’ enzima cicloossigenasi (COX), che regola la sintesi di prostaglandine, prostacicline e trombossani. L’acido acetilsalicilico causa una inibizione irreversibile gli altri FANS reversibile. L’effetto antinfiammatorio clinicamente si evidenzia più tardi rispetto a quello analgesico. Azione antipiretica: attraverso l’inibizione della sintesi e liberazione della prostaglandina E2 da parte dei centri termoregolatori dell’ipotalamo. Azione analgesica: attraverso un meccanismo soprattutto periferico in quanto le prostaglandine aumentano la sensibilità delle terminazioni nervose ai mediatori chimici del dolore. L’effetto è rapido e la piena analgesia si ottiene in genere entro 1 settimana. L’azione antiaggregante può essere sfruttata terapeuticamente. In alcune patologie è raccomandata aspirina gastroprotetta per uso cronico oppure come profilassi di formazione trombotica, per es. alcune persone la assumono prima di una lungo viaggio in aereo (stasi venosa, rischio emboli o trombi) anche se non sono stati fatti studi specifici. In generale, è dimostrata invece la capacità profilattica e di prevenzione in pazienti. Azione antiaggregante: attraverso l’inibizione della sintesi di trombossano a livello piastrinico; l’azione antiaggregante è caratteristica in particolare dell’aspirina. LAUREA SPECIALISTICA AA0809 51 51

Cortisonici

Interazioni tra farmaci Le interazioni tra farmaci sono una delle principali fonti di problemi clinici Le interazioni farmacodinamiche in genere si possono prevedere in base all’azione dei farmaci Le interazioni farmacocinetiche sono di difficile previsione, sia quali- che quantitativamente Il metabolismo da citocromo P450 rappresenta il principale sito di interazioni farmacocinetiche

Induzione enzimatica Un aumento dell’attività degli enzimi metabolizzanti, che determina una riduzione dei livelli serici di un dato farmaco, è generalmente dovuta alla stimolazione della sintesi dell’enzima da parte degli induttori. Gli induttori enzimatici stimolano il metabolismo di altri farmaci in maniera graduale. Sebbene l’effetto dell’induzione può essere individuato anche entro i primi due giorni di terapia generalmente occorre una settimana prima che l’effetto massimo compaia. Il tempo di comparsa del fenomeno dell’induzione dipende comunque dall’emivita del farmaco inducente. Ad esempio la rifampicina, che ha un emivita relativamente breve, induce gli enzimi più rapidamente del fenobarbitale (induttore con emivita più lunga). Al contrario l’effetto dell’induzione si protrarrà più a lungo se determinata da un induttore con emivita più lunga

Inibizione enzimatica I farmaci che sono substrato dello stesso enzima possono inibire recipro-camente il loro metabolismo, ma spesso non ad un livello clinico rilevante. Il meccanismo più comune di inibizione enzimatica è il legame competitivo a un CYP, tuttavia alcuni farmaci inibiscono l’attività enzimatica senza essere substrato dell’enzima. La potenza dell’inibizione può essere più importante del suo meccanismo. L’inibizione del metabolismo epatico inizia non appena nel fegato vi siano concentrazioni sufficienti dell’inibitore (in genere poche ore dopo l’assunzione). L’effetto inibitorio sul metabolismo di un altro farmaco perciò è usualmente massimo nelle prime 24 ore. Tuttavia nonostante l’inibizione insorga rapidamente la comparsa dell’effetto clinico conseguente (es. reazione avversa) può essere ritardata. L’inibizione enzimatica in genere termina più rapidamente dell’induzione.

Incidenza di ADR in relazione al numero di farmaci prescritti 0-5 6-10 11-15 16-20 Numero di farmaci prescritti

Il numero di medici come fattore di rischio per le interazioni 56% dei pazienti affermava di avere 3 o più medici curanti Hamilton RA et al. Pharmacoepidemiology 1998; 18: 1112-20 Il rischio di ricevere farmaci con potenziale interazione aumentava con il numero di medici prescrittori Il rischio diminuiva quando il paziente utilizzava un unica farmacia Tamblyn et al. Can Med Assoc J 1996; 154: 1174-84

La cascata prescrittiva e le sue conseguenze 1997: Rochon, BMJ

L’autoprescrizione I farmaci da banco sono responsabili di più del 10% delle ospedalizzazioni da ADR Il 2% di tutte le reazioni da farmaci sono da farmaci da banco In Italia nel 2015 sono state vendute 280 milioni di confezioni di farmaci senza prescrizione (SOP+OTC) Tale numero rappresenta circa il 15% del totale delle confezioni vendute La spesa sostenuta per I farmaci da automedicazione è stata nel 2015 di 2.375 milioni di euro, pari al 8,2% della spesa farmaceutica totale

Farmaci e cadute Farmaci ad alto rischio sono le benzodiazepine a lunga durata d’azione e altri sedativi-ipnotici Sia gli SSRI che gli antidepressivi triciclici sono associati ad una aumentato rischio di cadute Beta bloccanti NON sono associati ad un incrementato rischio, almeno per i dati pubblicati in letteratura Lieve incremento nel rischio di cadute da diuretici, antiaritmici classe IA, digossina Chiamulera - Farmaci e esercizio fisico AA 2011 2012 60 60

Prescrivere efficacemente 1 Considerare trattamenti non farmacologici Modificare dieta No fumo, ridurre alcool Esercizio fisico Supporto sociale

Prescrivere efficacemente 2 Trattare le patologie in ordine di priorità Attenzione alle insufficenze d’organo Partire con basse dosi, incrementare con cautela Usare pochi farmaci Monitorare la compliance e la risposta Rivedere periodicamente la terapia COINVOLGERE IL PAZIENTE

Compliance Circa 1/3 dei pazienti non aderisce alla terapia Scarsa motivazione Scarsa comprensione Problemi pratici Non-compliance consapevole Migliorare la compliance con Trattamenti semplici; istruzioni scritte Aiutare la memoria Coinvolgere altri soggetti