«la tonalità, il colorito affettivo vitale che condiziona permanentemente in un modo o in un altro, la nostra esistenza»

Area emotivo-affettiva (sensi di colpa) Area vegetatia (disturbi del sonno) L’attività psico-motoria (eloquio alterato, vuoto mentale) La sfera cognitiva (alterazioni della concentrazione e della memoria) No test diagnostici obiettivi Serie varabile di sintomi

DEPRESSIONE MAGGIORE POLARITA’ Area emotivo-affettiva (sensi di colpa) Area vegetatia (disturbi del sonno) L’attività psico-motoria (eloquio compulsivo, vuoto mentale) La sfera cognitiva (alterazioni della concentrazione e della memoria) DEPRESSIONE MAGGIORE POLARITA’ Aumentata autostima Ridottta necessità di sonno Loquacità superiore alla norma Fuga di idee Distraibilità Aumentata attività finalizzata o agitazione Eccessivo coinvolgiemtno in attività piacevoli

DEPRESSIONE MAGGIORE CICLICITA’ Area emotivo-affettiva (sensi di colpa) Area vegetatia (disturbi del sonno) L’attività psico-motoria (eloquio compulsivo, vuoto mentale) La sfera cognitiva (alterazioni della concentrazione e della memoria) DEPRESSIONE MAGGIORE CICLICITA’ ripetersi di un episodio anche a distanza di tempo

Ipotesi genetica/familiare (40-50%) VULNERABILITA’ Ipotesi genetica/familiare (40-50%)

Ipotesi genetica/familiare VULNERABILITA’ Ipotesi genetica/familiare Fattori non genetici

Ipotesi genetica/familiare VULNERABILITA’ Ipotesi genetica/familiare Stress Traumi emozionali Infezioni ….. Fattori non genetici

Ipotesi genetica/familiare VULNERABILITA’ Ipotesi genetica/familiare PD Tumori Diabete ….. Stress T. emozionali Infezioni ….. Fattori non genetici

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Serotonina e Noradrenalina nel cervello Sistema Limbico Corteccia Prefrontale Locus Coeruleus (sorgente NE) Nucleo del rafe (sorgente 5-HT) Cooper JR, Bloom FE. The Biochemical Basis of Neuropharmacology. 1996.

Send to: J Hist Neurosci. 2003 Jun;12(2):207-20. The myth of reserpine-induced depression: role in the historical development of the monoamine hypothesis. Baumeister AA1, Hawkins MF, Uzelac SM. Author information Abstract For five decades it has been generally accepted that reserpine, an antihypertensive and antipsychotic drug, causes depression. The discovery that reserpine depletes brain monoamines was an important factor in the development of the monoamine hypothesis of depression, and it continues to be widely cited in support of this hypothesis…... It serves as a heuristic to guide research, it enhances psychiatry's prestige, and it helps to validate and promote drug therapy for depression and other mental disorders.

“Isoniazid belongs to a group of hydrazine compounds, which were synthesized by Fischer in the 1870's. Isonicotinyl hydrazine (isoniazid) was synthesized by Meyer and Malley at Prague from these hydrazine compounds. Forty years later it was re-synthesized by another group of scientists. By chance, it was found to be an effective antitubercular agent. In 1952, Zeller discovered that iproniazid, another hydrazine derivative, inhibited monoamine oxidase (MAO) enzyme, so named by a group of scientists led by Blaschko and Richter in 1937. The enzyme caused the oxidation of adrenaline, a monoamine and was inhibited by ephedrine. However, Mary Hare had observed similar results in 1928 with an enzyme, tyramine oxidase, which later was found to be MAO. The MAO enzyme acts on a number of endogenous and exogenous amines (serotonin, catecholamines, tyramine, beta-phenylethylamine, benzylamine). In the year 1952, Selikoff and Robidzek observed that iproniazid had greater psychostimulatory effects than isoniazid in patients with and without tuberculosis. Subsequent studies by Smith, Kamman, and del Pino found similar stimulatory effects. The effects were described as mood elevating. The patients showed increased vigor and appetite, weight gain, improved sleep, and sociability. In some cases, it caused psychomotor agitation, hypersexuality and psychoses, behavior described as “dancing in the hall”. Lurie, a private psychiatrist, coined the term “antidepressant” for the psychostimulatory effects of isoniazid in depressed patients. Until then various terms such as “thymeretics” and “psychic energizers” were used to describe these effects” Indian J Psychiatry. 2011 Apr-Jun; 53(2): 180–182. COURTESY OF THE AMERICAN LUNG ASSOCIATION PLENTY OF REST Before the discovery of antibiotics such as isoniazid, doctors believed that tuberculosis could be treated with rest. Shown here are tuberculosis patients sleeping at a sanatorium in upstate New York in 1921.

Sistema cellulare noradrenergico tegmentale laterale Ruolo della serotonina e della noradrenalina nel sistema nervoso centrale (SNC) La serotonina e la noradrenalina modulano varie funzioni cerebrali Umore Sonno Funzioni cognitive Regolazione del sistema nervoso simpatico Afferenze sensoriali Termoregolazione Nocicezione Appetito Comportamento sessuale Sistema cellulare noradrenergico tegmentale laterale Nuclei del rafe dorsale Locus ceruleus Nuclei del rafe caudale

Ruolo della dopamina nel SNC La dopamina modula varie funzioni cerebrali Umore Funzioni cognitive Funzioni motorie Sistema motivazionale Comportamenti aggressivi Piacere Sistema nigrostriatale Sistema tuberoinfundibulare (Prolattina) Sistema mesolimbico Area tegmentale ventrale (galanina inibisce l’attività dopaminergica-ridotta att. motria-anedonia) Substantia nigra

Umore, Emotività Funzioni Attività psicomotoria Euforia Noradrenalina Serotonina Ansia Irritabilità Impulsività Ideazione suicidaria Attenzione Umore, Emotività Funzioni Cognitive Sonno, Appetito Funzioni sessuali Aggressività Motivazione Energia Attività psicomotoria Euforia Dopamina

Le ipotesi classiche sulla patogenesi dei disturbi dell’umore riconoscono una alterazione funzionale dei sistemi 5-HT e NA nel cervello

Recettori adrenergici: Recettori 5-HT: 5-HT1 5-HT1A 5-HT1B 5-HT1D 5-HT1E 5-HT1F 5-HT2 5-HT2A 5-HT2B 5-HT3C 5-HT3 5-HT4 5-HT5 5-HT6 5-HT7 Risposte cellulari 5HT-2 5HT4 5HT 5HT1B/D 5HT1A 5-HT MAO CaMKII Ca2+ * PKC PKA cAMP 1P3 + DAG PLC AC G – + Fosfoproteine Funzioni cellulari pre post Risposte cellulari NE α2 MAO CaMKII Ca2+ * PKC PKA cAMP 1P3 + DAG PLC AC G + Fosfoproteine Funzioni cellulari α1 β1 β2 Recettori adrenergici: recettori α α1 α2 recettori β β1 β2 β3

Ipotesi molecolare DM: riduzione BDNF; CREB; ARC -

F. Antidepressivi

5-HT e NA hanno un ruolo trofico nell’ippocampo: i farmaci antidepressivi possono migliorare la funzione dei circuiti limbici incrementando la neurogenesi e migliorando il trofismo e la funzionalità cellulare (BDNF-CREB-ARC)

Atrofia/morte neuronale Normale sopravvivenza e crescita Alterata modulazione di NA e 5-HT BDNF Atrofia/morte neuronale Normale sopravvivenza e crescita

Atrofia/morte neuronale Normale sopravvivenza e crescita Alterata modulazione di NA e 5-HT Depressione Glucocorticoidi BDNF (c.a. 50%) Atrofia/morte neuronale Normale sopravvivenza e crescita Fattori di trascrizione motto importanti

NORMALITÀ – PATOLOGIA Almeno 4 /9 (DMS-IV) x 2 w

PRINCIPALI CLASSI DI FARMACI ANTIDEPRESSIVI serotonina noradrenalina INIBITORI DELLE MAO ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI INIBITORI SELETTIVI DEL REUPTAKE DELLA 5-HT INIBITORI SELETTIVI DEL REUPTAKE DELLA NA INIBITORI DEL REUPTAKE DELLA NA E 5-HT

1. INIBITORI DELLE MAO serotonina noradrenalina I-MAO: - non selettivi e irreversibili Iproniazide Isocarbossazide Tranilcipromina - selettivi e irreversibili Clorgilina (MAO A) serotonina noradrenalina Effetti collaterali: ipertensione soppressione del sonno REM disfunzioni sessuali epatotossicità sedazione gravi crisi ipertensive da ingestione di tiramina “cheese reaction”

1. INIBITORI DELLE MAO serotonina noradrenalina I-MAO: - non selettivi e irreversibili Iproniazide Isocarbossazide Tranilciprodina RIMA selettivi e reversibili Moclobemide (Aurorix) Toloxatone (Umoril) Belfoxatone (bassa aff. X MAO A) serotonina noradrenalina Effetti collaterali: Stipsi Nausea Impotenza Cefalea Interazioni farmacologiche (no restrizione dieta)

TRICICLICI Gli antidepressivi nascono dagli studi su analoghi delle fenotiazine ottenuti per separare l’attività sul SNC da quella antiistaminica, sedativa, analgesica e antiparkinsoniana. L’efficacia negli stati depressivi senza effetti antipsicotici fu determinata alla fine degli anni ’60 Capostipite della classe dei triciclici

2. ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI (TCA) Imipramina (Tofranil) Amitriptilina (Laroxyl, Adepril, Trptizol) Clomipramina (Anafranil) Desimipramina (Nortimil) Trimipramina (Surmontil) serotonina noradrenalina Farmacocinetica: Assorbimento: rapido e completo per os (picco plasmatico dopo 2 – 8h); effetto di primo passaggio Distribuzione: elevata liposolubilità, 90-95% legati alle proteine plasmatiche Metabolismo epatico: demetilazione ed idrossilazione  metaboliti attivi (amine secondarie), t/2 ~ 15-30h; glicurono-coniugazione Escrezione: renale (completa dopo 7-10 giorni)

TCA 2. ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI (TCA) effetti collaterali -1 vertigini ipotensione ortostatica problemi eiaculatori aumento ponderale sonnolenza sedazione secchezza delle fauci stipsi ritenzione urinaria visione offuscata tachicardia disturbi cognitivi delirio stabilizzazione di membrana disturbi del ritmo cardiaco TCA H1 M1 -1

TCA 2. ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI (TCA) effetti collaterali -1 vertigini ipotensione ortostatica problemi eiaculatori aumento ponderale sonnolenza sedazione secchezza delle fauci stipsi ritenzione urinaria visione offuscata tachicardia disturbi cognitivi delirio stabilizzazione di membrana disturbi del ritmo cardiaco Effetti complessi: tremore, riduzione soglia convulsiva mioclono ed epilessia, viraggio maniacale TCA H1 M1 -1 ANZIANI

TCA 2. ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI (TCA) effetti collaterali -1 vertigini ipotensione ortostatica problemi eiaculatori aumento ponderale sonnolenza sedazione secchezza delle fauci stipsi ritenzione urinaria visione offuscata tachicardia disturbi cognitivi delirio Effetti complessi: tremore, riduzione soglia convulsiva mioclono ed epilessia, viraggio maniacale TCA H1 M1 -1 Decessi associati a trattameno con TCA si verificano a dosi circa 10 volte maggiori di quella normale (basso IT) In generale, nortriptilina e desipramina sono scelte ragionevoli per il trattamento iniziale, quando si opta per TCA – minori effetti collaterali ANZIANI

3. INIBITORI SELETTIVI DEL REUPTAKE DELLA SEROTONINA (SSRI) Fluoxetina (Prozac) Fluvoxamina (Fevarin, Maveral) Paroxetina (Sereuptin, Dropaxin) p** *Citalopram (Elopram, Seropram) Sertralina (Zoloft) Escitalopram (S-citalopram) (Entac) s** serotonina noradrenalina Farmacocinetica: Assorbimento: rapido e completo per os (picco plasmatico dopo 6h) Distribuzione: elevata liposolubilità, 90-95% legati alle proteine plasmatiche Metabolismo epatico: demetilazione ed idrossilazione  metaboliti attivi (t/2 da 15 h a 10 giorni); glicurono-coniugazione Escrezione: renale completa fino a diverse settimane

3. INIBITORI SELETTIVI DEL REUPTAKE DELLA SEROTONINA (SSRI) effetti collaterali Effetti gastrointestinali: nausea, diarrea, anoressia e perdita di peso Effetti neurologici: cefalea, ansia, nervosismo, anoressia Disfunzioni sessuali: riduzione della libido, impotenza, anorgasmia SINDROME SEROTONINERGICA : tremore, febbre, ipertnesione rigidità muscolare, confusione mentale

3. INIBITORI SELETTIVI DEL REUPTAKE DELLA SEROTONINA (SSRI) noradrenalina Fluoxetina (Prozac) Fluvoxamina (Fevarin, Maveral) Paroxetina (Sereuptin, Dropaxin) *Citalopram (Elopram, Seropram) Sertralina (Zoloft) Escitalopram (S-citalopram) (Entac) Some antidepressants affecting the reuptake of a single neurotransmitter are listed in this slide. The SSRIs bind to the transporter to prevent serotonin reuptake and enhance serotonergic neurotransmission. Studies are currently assessing the clinical efficacy of single isomers of certain SSRIs following the discovery that the antidepressant activity of citalopram resides in the S-enantiomer. Escitalopram (S-citalopram) is referred to as a second-generation SSRI. Reboxetine is the first selective NRI. It differs from the SSRIs in that it selectively binds to the norepinephrine transporter without affecting serotonin or dopamine reuptake or neurotransmission. Hyttel J, Bøgesø KP, Perregaard J, Sánchez C. The pharmacological effect of citalopram resides in the (S)-(+)-enantiomer. J Neural Transm [Gen Sect] 1992; 88: 157-160. Kent JM. SNaRIs, NaSSAs, and NaRIs: New agents for the treatment of depression. Lancet 2000; 355: 911-918. Paroxetina – DISFUZIONI ERETTILI Sertralina- BLOCCO DAT-PROPRIETA’ DISINIBENTI/ATTIVANTI (+++ANSIA)

Aumento uso pediatrico

(Seroxat, Sereupin, Eutimil) SITUAZIONE ITALIANA Paroxetina (Seroxat, Sereupin, Eutimil) Citalopram (Elopram, Seropram) OFF-LABEL Mancano evidenze di efficacia e sicurezza in campo pediatrico Fonte: Banca Dati ARNO (banca dati che raccoglie informazioni riguardanti le prescrizioni, la popolazione, ed i servizi territoriali attraverso una ricca rete di ASL coinvolte)

This study ..demonstrate that an antidepressant administered during development has long-lasting effects in the primate brain…., 2- year-old monkeys receiving fluoxetine, regardless of rearing, had persistently upregulated SERT binding 1.5 years after drug discontinuation. Implications regarding the efficacy or potential adverse effects of SSRIs in patients cannot be directly drawn from this study. Its purpose was to investigate the effect of SSRIs on brain development in nonhuman primates using an experimental approach that permitted the random assignment of long-term SSRI treatment or placebo. In contrast, human studies are necessarily confounded by the administration of SSRIs only to children with mental disorders, which themselves could affect brain development.

Differenze cliniche tra SSRI ed antidepressivi triciclici • Sostanziale equivalenza terapeutica nel trattamento della depressione • Identico periodo di latenza (2-3 settimane) per la comparsa della risposta • Gli SSRI presentano un più favorevole profilo di tollerabilità rispetto ai triciclici • Gli SSRI presentano una minore tossicità da sovradosaggio

4. INIBITORI SELETTIVI DEL REUPTAKE DELLA 4. INIBITORI SELETTIVI DEL REUPTAKE DELLA NORADRENALINA E DELLA NA + SEROTONINA Inibitori selettivi del reuptake della NA (NRI) Reboxetina (Edronax) (x affaticabilità-d.cognitivi-deficficit attenzione e conc-sintomi inibitori) Inibitori del reuptake della NA e 5-HT (SNRI) Venlafaxina (Efexor, Zaliris) Duloxetina (Cymbalta, Xeristar) serotonina noradrenalina

5. ANTIDEPRESSIVI SPECIFICI NORADRENERGICI E SEROTONINERGICI (NASSA) Mirtazapina serotonina noradrenalina Meccanismi d’azione: antagonista α2 (autocettori e eterocettori) antagonista 5-HT2C e 5-HT3 antagonista H1 Farmacocinetica: Assorbimento: per os rapido, biodisponibilità ~ 50% per os Distribuzione: 85% legata proteine Metabolismo epatico: metaboliti attivi Escrezione: renale Effetti collaterali: aumento dell'appetito e del peso corporeo sonnolenza, sedazione edema generalizzato o localizzato (raramente) ipotensione ortostatica, mania, convulsioni, tremori, rash, aumento delle transaminasi.

RIDUZIONE LIBIDO ALTERAZIONE EREZIONE EIACULAZIONE ASSENTE O RITARDATA ANORGASMIA

EIACULAZIONE ASSENTE O RITARDATA ANORGASMIA RIDUZIONE LIBIDO ALTERAZIONE EREZIONE EIACULAZIONE ASSENTE O RITARDATA ANORGASMIA (drug holiday x SSRI- associazione con sildenafil) IMPORTANZA DEL COUNSELING x SSRI fino a - 58% c.a di disfunzioni sessuali x Mirtazapina 25% c.a di disfunzioni sessuali …Sexual dysfunction has been cited as one of the most common reasons for patients to discontinue treatment with antidepressant. Patients should be informed that if sexual dysfunction occurs, many treatment options exist that will allow their antidepressant therapy to continue…. Stimmel and Gutierrez, Pharmacotherapy 2006; 26(11): 1608-1615

EIACULAZIONE ASSENTE O RITARDATA ANORGASMIA RIDUZIONE LIBIDO ALTERAZIONE EREZIONE EIACULAZIONE ASSENTE O RITARDATA ANORGASMIA riduzione del dosaggio; attesa: nei primi mesi del trattamento, alcuni effetti collaterali tendono a ridursi; variazione della terapia: soprattutto nel caso in cui gli effetti collaterali siano particolarmente rilevanti. …Sexual dysfunction has been cited as one of the most common reasons for patients to discontinue treatment with antidepressant. Patients should be informed that if sexual dysfunction occurs, many treatment options exist that will allow their antidepressant therapy to continue…. Stimmel and Gutierrez, Pharmacotherapy 2006; 26(11): 1608-1615

Rischio di sviluppare DM F/M 2-3/1 Sintesi di serotonina nei maschi >> del 52% di quanto riportato nelle femmine In relazione alla DM le femmine presentano: >> aumento di peso >> alterazione ritmo sonno/veglia >> tendenza alla cronicizzazione e/o comparsa di recidive Differente risposta al trattamento farmacologico

Fasi della terapia Fase acuta • a dosaggio pieno per almeno 3 mesi fino alla remissione Fase di proseguimento • a dosaggio pieno per altri 6-9 mesi per prevenire le ricadute (relapse) Fase di mantenimento • a dosaggio ridotto per almeno 1 anno per prevenire le recidive e se /quando si dovesse decidere di sospendere la terapia, farlo con gradualità (recurrence)

Prime 4 settimane non oltre scalaggio BENZODIAZEPINE Linee guida: Prime 4 settimane non oltre scalaggio

Interazioni farmacocinetiche delle BDZ Farmaci interferenti Meccanismo Conseguenze Fluoxetina Fluvoxamina Cimetidina Propranololo Ketoconazolo Eritromicina Inibizione del metabolismo ossidativo* Incremento dei livelli plasmatici delle BDZ con possibile aumento degli effetti clinici Carbamazepina Fenobarbitale Fenitoina Induzione del metabolismo ossidativo e delle reazioni di glucuronoconiugazione Diminuzione dei livelli plasmatici delle BDZ con possibile riduzione degli effetti clinici *Le BDZ oxazepam (Limbial-Serpax) simili, coniugate direttamente con acido glucuronico, non sono soggette a queste interazioni

SCELTA DEL FARMACO ANTIDEPRESSIVO meccanismo d’azione del farmaco; risposte a precedenti trattamenti antidepressivi; classificazione clinica dell’episodio depressivo. trattamento di un familiare consanguineo sintomi prevalenti: se prevalgono malinconia e inibizione sono più indicati farmaci che agiscono sui sistemi di trasmissione noradrenergica (NARI) se prevalgono ansia e ossessività, sono da preferire farmaci che agiscono sul sistema serotoninergico (SSRI). Tutti i trattamenti antidepressivi iniziano a manifestare l’effetto terapeutico dopo un periodo di latenza oscillante tra le due e le quattro settimane demoralizzazione del paziente effetti collaterali “Sindrome da attivazione» (aumento della vigilanza, attivazione motoria ed emotiva, ansia) risponde positivamente all’associazione di ansiolitici.

Agonista dei recettori MT-1 e MT-2 Antagonista dei recettori 5HT-2c Controllo del ciclo sonno-veglia Modulazione del sistema immunitario Controllo del metabolismo energetico.

The 5-HT2c serotonergic antagonism promotes the dopaminergic (DA) firing at the ventral tegmental area, frontal cortex, hypothalamus, hippocampus, medulla and pons, and also the retina—also part of the CNS—via enhancement of norepinephrinergic (NE) activity at the locus coeruleus. No significant affinity for any of the monoamine transporters or for adrenergic, noradrenergic, dopaminergic, muscarinic, histaminic and benzodiazepine receptors has been reported Int. J. Mol. Sci. 2015, 16, 1111-1130;

Br J Pharmacol. 2014 Aug;171(15):3604-19.

Br J Pharmacol. 2014 Aug;171(15):3604-19.

L’ Agomelatina è ben assorbita per os (biodisponibilità >> donne) Il cibo non interferisce con l’assorbimento del farmaco e con la sua biodisponibilità Presenta un legame con le proteine plasmatiche del 95%. E’ metabolizzata prevalenetmente a livello epatico (CYP1A2 x il 90%). Di conseguenza farmaci come la fluvoxamina, gli estrogeni, il propranololo che inibiscono il CYP1A2 ne possono rallentare il metabolismo e quindi aumentarne I livelli plasmatici. T/2 è breve: 1-2 ore L’Agomelatina è stata approvata per uso clinico in EU nel 2009 dove è stata commercializzata con i nomi :Valdoxan™ o Thymanax.™ (Novartis)

Effetti collaterali: lievi e transienti Nausea Sonnolenza Insonnia Cefalea Distubi intestinali Ansia Senso di fatica Aumento delle transaminasi (che ritornano a valori normali dopo la sospensione) Overdose: Sonnolenza, agitazione, ansia, vertigini sensazione di malessere generalizzazto. Un individuo che aveva assunto 2450 mg (vs 50mg) non ha richiesto particolari interventi medici

16/09/2014 Il Comitato di Valutazione del Rischio per la Farmacovigilanza (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC) ha concluso la valutazione periodica del rischio/beneficio di Valdoxan/Thymanax (agomelatina), due farmaci identici utilizzati nel trattamento della depressione maggiore negli adulti. Come parte di questa valutazione, il PRAC ha preso in esame i dati cumulativi relativi agli effetti collaterali epatici gravi di Valdoxan/Thymanax e ha raccomandato ulteriori misure di minimizzazione del rischio, soprattutto per le popolazioni vulnerabili. In particolar modo, il PRAC raccomanda che siano potenziate le avvertenze riguardanti il danno epatico presenti nelle informazioni sul prodottoallo scopo di spiegare ulteriormente come gli esami di funzionalità epatica debbano essere effettuati regolarmente prima e durante il trattamento. Il PRAC ha anche raccomandato che Valdoxan/Thymanax debbano essere attualmente controindicati in pazienti di età uguale o superiore a 75 anni poiché potrebbero essere a maggior rischio di effetti collaterali epatici gravi e per cui gli effetti benefici non sono stati documentati. Le raccomandazioni del PRAC saranno inviate al Gruppo di Coordinamento per le Procedure Decentralizzate e di Mutuo Riconoscimento - Medicinali ad uso umano (CMDh) che stilerà l’opinione finale dell’Agenzia con una chiara indicazione per i pazienti e gli operatori sanitari nella prossima riunione del 21-23 Giugno 2014.

Frequente riscontro in persone > 65 Prevalenza di sintomi cognitivi Insonnia, ritiro sociale, perdita di interessi, scarso coinvolgmento nella vita sia familiare che sociale Difficile distinzione clinica GIOVAMENTO DA TRATTAMENTO FARMACOLOGICO

DISTURBO BIPOLARE POLARITA’ CICLOTIMIA Intense oscillazioni dell’umore: Stato depressivo Condizione di grande eccitamento DISTURBO BIPOLARE POLARITA’ Aumentata autostima Ridottta necessità di sonno Loquacità superiore alla norma Fuga di idee Distraibilità Aumentata attività finalizzata o agitazione Eccessivo coinvolgiemtno in attività piacevoli CICLOTIMIA

LITIO No attività sedativa - BDNF Dtist. Gastrointestinali Vertigini Dist. Neurologici es tremore “Intontimento” STABILIZZANTI UMORE CARBAMAZEPINA AC VALPROICO (basi-organiche) Azione ritardata (cambiamento adattativo)

Lamotrigina - inibitore canali Na+ voltaggio-dip - < conduttanza Ca2+ Nausea Insonnia (diarrea-tremori< litio)

November 2009, the 6 agents approved for use as maintenance monotherapy or in combination with conventional mood stabilizers are: Aripiprazole (Abitify), Quetiapine (Seroquel), Olanzapine, (Zyprexa) Lamotrigine

A2A antagonisti