Farmacoterapia dei disturbi dell’umore

Episodi affettivi depressivi maniacali ipomaniacali misti DSM-IV, 1994

Disturbi del tono dell’umore Disturbi depressivi - disturbo depressivo maggiore - disturbo distimico Disturbi bipolari - disturbo bipolare - disturbo ciclotimico

Strategie di trattamento dei disturbi depressivi Farmacoterapia Psicoterapia Altre terapie somatiche - ECT - fototerapia - manipolazioni del sonno

Terapia farmacologica della depressione maggiore Antidepressivi

Evoluzione dei farmaci antidepressivi AD di 1° generazione Inibitori delle monoaminossidasi (IMAO) Triciclici (TCA) AD di 2° generazione Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) Inibitori della ricaptazione di serotonina e noradrenalina (SNRI) Inibitori selettivi della ricaptazione della noradrenalina (NARI) Antidepressivi noradrenergici e serotoninergici specifici (NaSSA) AD di 3° generazione

Limiti della terapia con antidepressivi triciclici efficacia limitata al 70% dei pazienti trattati latenza di 2-3 settimane per la comparsa della risposta effetti collaterali a carico del sistema nervoso centrale e vegetativo e dell’apparato cardiovascolare tossicità da sovradosaggio rischio di interazioni farmacologiche

Trasmissione noradrenenergica

Trasmissione serotoninergica Recettori postsinaptici 5-HT1A 5-HT1B 5-HT1D 5-HT2A 5-HT2C 5-HT3 5-HT4 5-HT6 Reuptake 5HT1A Neurone 5HT 5HT 5HT1A 5HT1D/1A 5HT1A Autorecettori Sinapsi 5HT1D

Evoluzione delle ipotesi su fisiopatologia e farmacoterapia dei disturbi dell’umore Ipotesi monoaminergica: La depressione è causata da una carenza di neurotrasmettitori monoaminergici Ipotesi monoaminergica recettoriale: Gli antidepressivi agiscono cronicamente modificando la sensitizzazione dei recettori per neurotrasmettitori monoaminergici Ipotesi dei sistemi di trasduzione post-recettoriali: Gli antidepressivi agiscono cronicamente inducendo modificazioni adattative nella cascata di trasduzione del segnale post-recettoriali e nell’espressione genica

Meccanismo d’azione degli antidepressivi Ipotesi monoaminergica (1) Stahl, 2000

Meccanismo d’azione degli antidepressivi Ipotesi monoaminergica (2) Stahl, 2000

Effetto acuto dei farmaci antidepressivi MAOI: inibitori irreversibili delle MAO RIMA: inibitori reversibili delle MAO-A MAO MAOI RIMA TCA SNRI SSRI NARI Aumento della concentrazione sinaptica dei neurotrasmettitori 5-HT DA DA NA NA 5-HT TCA: triciclici, inibiscono la ricaptazione neuronale di 5-HT e NA SNRI: inibitori selettivi della ricaptazione neuronale di 5-HT e NA SSRI: inibitori selettivi della ricaptazione neuronale della 5-HT NARI: Inibitori selettivi della ricaptazione neuronale di NA 4-6 settimane di trattamento con farmaci antidepressivi

Dinamica temporale degli effetti degli antidepressivi 2 4 6 8 Settimane di trattamento con antidepressivi Effetti terapeutici 4 - 6 settimane Effetto placebo Effetti sinaptici ore - giorni Effetti collaterali ore - giorni

Meccanismo d’azione degli antidepressivi Ipotesi monoaminergica recettoriale Depressione: deficit neurotrasmettitoriale Depressione: up-regulation recettori post-sinaptici Effetti degli AD in acuto: aumento neurotrasmettitoriale Effetti degli AD in cronico: down-regulation recettori post-sinaptici

Effetti degli antidepressivi dopo somministrazione cronica Aumentata funzione e sopravvivenza neuronale Plasticità strutturale Regolazione del rilascio dei neurotrasmettitori Regolazione espressione dei recettori Recettore Regolazione dei meccanismi di trasduzione a livello citoplasmatico Studi che interessano i vari componenti delle vie di trasduzione del segnale hanno mostrato che il trattamento con farmaci antidepressivi è in grado di indurre modificazione significative a livello della cascata di eventi a valle della interazione del neurotrasmettitore con il recettore. I risultati più interessanti consistono nell’osservazione che il trattamento cronico, ma non acuto, con diversi farmaci antidepressivi, provoca, pur in presenza di un ridotto numero di recettori, una aumentata produzione di cAMP e un aumento dell’attività della PK cAMP-dipendente. La funzione della PK è quella di fosforilare specifiche proteine substrato, tra cui anche fattori di trascrizione nucleari che possono modulare l’espressione di altre proteine. Una delle proteine fosforilate dalla PK cAMP-dipendente è il fattore di trascrizione CREB (cAMP response element-binding protein) che media molte azioni intracellulari del cAMP a livello dell’espressione genica. effettore Protein chinasi Controllo dell’espressione genica BDNF e altri geni bersaglio nucleo

Bipolar disorder, Schizophrenia Antidepressant effects BDNF (Brain-derived neurotrophic factor) Dalle funzioni neuronali alla cognitività Il BDNF è una neurotrofina importante sia durante lo sviluppo del SNC che nella vita adulta; dati preliminari suggeriscono alterazioni nei livelli di BDNF nella schizofrenia e nel disturbo bipolare Bipolar disorder, Schizophrenia Alzheimer’s Disease, Antidepressant effects BDNF Cells Systems Behavior

Plasticità cellulare – trofismo neuronale Mantenimento e sopravvivenza neuronale Proliferazione e maturazione neuronale FATTORI NEUROTROFICI (BDNF, NGF) Plasticità cellulare – trofismo neuronale Glia Glu Normale Fattori trofici Geni Glia Glu Disturbi psichici Fattori trofici GABA Stress psicosociali ASPETTI FARMACOLOGICI DEL TRATTAMENTO DEL DISTURBO BIPOLARE 18

This conclusion is false “For over 100 years a central assumption of neuroscience has been that new neurons are not added to the adult mammalian brain” This conclusion is false “Neurogenesis in the adult brain: death of a dogma” Charles G. Gross Nature Review- Neuroscience (2000)

Alterazioni strutturali indotte dallo stress e da somministrazione di antidepressivi nell’ippocampo Duman, 2002

Efficacia dei farmaci antidepressivi nel tempo Selettiva interazione con neuroni 5HT/NA ore Aumento della concentrazione sinaptica di 5HT/NA Espressione genica di fattori trofici giorni Effetto trofico Risposte adattative cellulari Patologia Trattamento settimane mesi Remissione

Evoluzione delle ipotesi su fisiopatologia e farmacoterapia dei disturbi dell’umore Ipotesi di neuroplasticità: Gli antidepressivi agiscono cronicamente modificando la neuroplasticità probabilmente alterata da una situazione di stress cronico in presenza di una vulnerabilità genetica Ipotesi monoaminergica: La depressione è causata da una carenza di neurotrasmettitori monoaminergici Ipotesi monoaminergica recettoriale: Gli antidepressivi agiscono cronicamente modificando la sensitizzazione dei recettori per neurotrasmettitori monoaminergici Ipotesi dei sistemi di trasduzione post-recettoriali: Gli antidepressivi agiscono cronicamente inducendo modificazioni adattative nella cascata di trasduzione del segnale post-recettoriali e nell’espressione genica

+ + Plasticità Neuronale BDNF Espressione Genica Fattori trofici Neurogenesi

Profilo farmacodinamico e tollerabilità degli antidepressivi triciclici Effetti antiadrenergici Ipotensione posturale Tachicardia riflessa Vertigine Effetti anticolinergici Secchezza delle fauci Midriasi Stipsi Ritenzione urinaria Turbe della memoria 1 Effetti antistaminergici Sedazione Aumento ponderale M1 H1 TCA Effetti chinidino-simili Disturbi del ritmo e della conduzione cardiaca Inibizione canali sodio NRI SRI Inibizione della ricaptazione di noradrenalina e serotonina Azione antidepressiva

Profilo farmacodinamico e tollerabilità degli SSRI Inibizione della ricaptazione di serotonina Azione antidepressiva Effetti indesiderati di tipo serotoninergico effetti neurologici effetti gastrointestinali disturbi della sfera sessuale SRI SSRI

Profilo farmacodinamico e tollerabilità dei NARI NRI Inibizione della ricaptazione di noradrenalina Azione antidepressiva Effetti indesiderati di tipo noradrenergico insonnia, irritabilità, tachicardia, sudorazione, secchezza delle fauci, stipsi, ritenzione urinaria

Profilo farmacodinamico e tollerabilità degli SNRI SRI Inibizione della ricaptazione di noradrenalina e serotonina Azione antidepressiva Effetti indesiderati di tipo serotoninergico e noradrenergico

Profilo farmacodinamico e tollerabilità dei NaSSA Antagonismo 2-adrenergico Azione antidepressiva per aumentato rilascio di noradrenalina e serotonina Effetti antistaminergici Sedazione Aumento ponderale NaSSA 5HT2A 5HT2C 2 H1 5HT3 Antagonismo 5HT2A, 5HT2C e 5HT3 Minori effetti indesiderati sulla sfera sessuale e gastrointestinali

Terapia farmacologica della depressione maggiore Principi generali

Trattamento farmacologico della depressione Obiettivi del trattamento Prevenzione delle ricadute/recidive Ripristino del normale livello di funzionamento Eliminazione dei sintomi

Parametri di riferimento nella scelta del farmaco antidepressivo Efficacia antidepressiva Profilo di tollerabilità Tossicità da sovradosaggio Interazioni farmacologiche Uso in particolari condizioni - anziano - comorbidità organica e psichiatrica

Parametri di riferimento nella scelta del farmaco antidepressivo Efficacia antidepressiva Profilo di tollerabilità Tossicità da sovradosaggio Interazioni farmacologiche Uso in particolari condizioni - anziano - comorbidità organica e psichiatrica

Documentazione sull’efficacia degli antidepressivi TCA SSRI SNRI NARI NaSSA Efficacia ben documentata Amisulpride Nefazodone Ademetionina Iperico Efficacia poco documentata Bellantuono e Balestrieri, 2003

Esistono differenze nella efficacia terapeutica tra i diversi antidepressivi ? L’analisi degli studi comparativi ha evidenziato una sostanziale equivalenza terapeutica non solo tra i composti della stessa classe, ma anche tra quelli appartenenti a classi diverse Anderson, 2000 DEPRESSIONE ED ANSIA NEL PAZIENTE ANZIANO 34

Response rate ai farmaci antidepressivi In pazienti affetti da depressione maggiore la response rate negli studi controllati varia dal 63% al 79% per gli antidepressivi dal 33% al 48% per il placebo La quota di pazienti “non responders” varia dal 10% al 30% Bellantuono et al., 1997

Parametri di riferimento nella scelta del farmaco antidepressivo Efficacia antidepressiva Profilo di tollerabilità Tossicità da sovradosaggio Interazioni farmacologiche Uso in particolari condizioni - anziano - comorbidità organica e psichiatrica

Effetti indesiderati degli antidepressivi triciclici Effetti sul sistema nervoso autonomo - secchezza delle fauci, visione annebbiata, stipsi, ritenzione urinaria, tachicardia sinusale Effetti sul sistema nervoso centrale - sedazione, tremore, viraggio maniacale, disturbi della memoria, confusione (anziano), abbassamento della soglia convulsiva Effetti cardiovascolari - ipotensione ortostatica, tachicardia riflessa, disturbi del ritmo e della conduzione cardiaca Effetti endocrini e metabolici - disturbi della sfera sessuale, aumento ponderale

Effetti indesiderati degli SSRI Disturbi gastrointestinali - nausea, vomito, diarrea, perdita dell’appetito Disturbi a carico del SNC - irritabilità, ansia, insonnia, cefalea, sedazione Disturbi della sfera sessuale - diminuzione della libido, impotenza, anorgasmia, eiaculazione ritardata

Possibili effetti clinici dell’interazione con i recettori serotoninergici Recettore Effetto clinico e regione interessata 5HT1A 5HT2A 5HT2C 5HT3 5HT3 e 5HT4 Depressione (corteccia prefrontale) Disturbo da attacchi di panico (corteccia limbica) Disturbo ossessivo-compulsivo (gangli della base) Bulimia (ipotalamo) Agitazione, irritabilità, ansia (corteccia limbica) Acatisia, tremore (gangli della base) Insonnia (centri del sonno nel tronco dell’encefalo) Disturbi della sfera sessuale (midollo spinale) Diminuzione dell’appetito ed ansietà Nausea, vomito (ipotalamo, tronco encefalico) Crampi addominali, diarrea (tratto gastrointestinale) Stahl, 2000

SSRI: differenze farmacologiche sertralina SRI DRI sigma CYP3A4 CYP2D6 citalopram SRI H-1 fluoxetina SRI 5HT2 paroxetina SRI CYP2D6 NOS NRI M-ACh fluvoxamina SRI sigma CYP3A4 CYP1A2 Gli SSRI bloccano il reuptake della 5HT con diversa potenza e, soprattutto, con differente selettività. Recentemente sono emerse altre differenze nel profilo farmacodinamico e farmacocinetico di queste molecole, caratteristiche peculiari che rappresentano la base biochimica delle differenze nel profilo farmacologico e della diversa risposta clinica osservata in alcuni pazienti. L’escitalopram è il farmaco più selettivo tra gli SSRI, non interagisce con altri trasportatori e non possiede affinità per nessun recettore adrenergico, colinergico, serotoninergico o colinergico, inoltre non inibisce l’attività del CYP 450 e pertanto non dà luogo a pericolose interazioni con altri farmaci. La sertralina blocca anche il trasportatore della DA e questo effetto spiegherebbe le sue proprietà disinibenti e attivanti rilevabili a livello cognitivo, ma potrebbe portare ad una eccessiva stimolazione del paziente, con manifestazioni d’ansia. La paroxetina inibisce anche l’uptake della NA, inibisce la nitrossido sintasi, effetto che può portare a disfunzioni erettili, e risulta essere la molecola con maggiore azione anticolinergica. Tale effetto, oltre alla potente inibizione del CYP 2D6, richiede una particolare attenzione nel paziente anziano con problemi cognitivi e nelle polifarmacoterapie con altri farmaci metabolizzati dallo stesso isoenzima. La fluvoxamina, fra gli SSRI, risulta sicuramente la molecola con caratteristiche maggiormente sedative; è un potente inibitore delle isoforme 1A2 e 3A4 del CYP450 e pertanto può dar luogo ad interazioni con altri farmaci che seguono la stessa via metabolica. La fluoxetina inibisce anche l’uptake della NA e questo effetto associato ad una specifica azione a livello dei recettori 5HT2c rende conto dell’azione attivante, contestualmente ad una riduzione nell’assunzione del cibo e ad una riduzione della fame soggettiva, con conseguente perdita di peso. escitalopram SRI

Differenze nel profilo di tollerabilità tra gli SSRI Effetto indesiderato Farmaco più frequentemente coinvolto Nausea e vomito Diarrea Sonnolenza Effetti anticolinergici Agitazione Perdita di appetito Disturbi della sfera sessuale Fluvoxamina Sertralina Fluvoxamina e paroxetina Paroxetina Fluoxetina Paroxetina e citalopram Mackay et al, 1997; Edwards and Anderson, 1999

Prevalence of Sexual Dysfunction Among SSRIs Can Lead to Noncompliance Key Points: Sexual dysfunction is very common with SSRIs and is a major cause of treatment discontinuation. References: Montejo AL. Llorca G. Izquierdo JA. Rico-Villademoros F. Incidence of sexual dysfunction associated with antidepressant agents: a prospective multicenter study of 1022 outpatients. Spanish Working Group for the Study of Psychotropic-Related Sexual Dysfunction.[see comment]. [Clinical Trial. Journal Article. Multicenter Study] Journal of Clinical Psychiatry. 62 Suppl 3:10-21, 2001. METHOD: The authors analyzed the incidence of antidepressant-related sexual dysfunction in a multicenter, prospective, open-label study carried out by the Spanish Working Group for the Study of Psychotropic-Related Sexual Dysfunction. The group collected data from April 1995 to February 2000 on patients with previously normal sexual function who were being treated with antidepressants alone or antidepressants plus benzodiazepines. One thousand twenty-two outpatients (610 women, 412 men; mean age = 39.8 +/- 11.3 years) were interviewed using the Psychotropic-Related Sexual Dysfunction Questionnaire, which includes questions about libido, orgasm, ejaculation, erectile function, and general sexual satisfaction. Montejo AL, et al. J Clin Psychiatry. 2001;62(suppl 3):10-21.

Sertralina vs. Fluoxetina vs. Paroxetina Incremento ponderale in pazienti depressi % di pz.con incremento ponderale  7% p<0.01 p<0.05 25.2 % di pazienti 6.8 4.2 Paroxetina Fluoxetina Sertralina Fava et al, 2000

SSRI Effetti indesiderati meno frequenti Sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico Disturbi extrapiramidali Bradicardia Riduzione aggregazione piastrinica

SSRI use is associated with an increased incidence of upper gastrointestinal bleeding Patients at particular risk include subjects with previous ulcers or gastrointestinal bleeding, elderly persons, and patients treated with NSAIDs, aspirin, anticoagulants

Effetti indesiderati degli SNRI nausea vomito vertigine cefalea insonnia disturbi sessuali ipertensione

Parametri di riferimento nella scelta del farmaco antidepressivo Efficacia antidepressiva Profilo di tollerabilità Tossicità da sovradosaggio Interazioni farmacologiche Uso in particolari condizioni - anziano - comorbidità organica e psichiatrica

Intossicazione acuta da triciclici Potenzialmente fatale Caratterizzata da una triade sintomatologica: - coma - convulsioni - gravi aritmie

Tossicità da sovradosaggio di antidepressivi Indice di tossicità fatale (morti/milione di prescrizioni) TCA IMAO SSRI Venlafaxina 34.8 20.0 0.7-3.0 13.2 *Dati dal 1993-1999 in Gran Bretagna Buckley and McManus, 2002

Parametri di riferimento nella scelta del farmaco antidepressivo Efficacia antidepressiva Profilo di tollerabilità Tossicità da sovradosaggio Interazioni farmacologiche Uso in particolari condizioni - anziano - comorbidità organica e psichiatrica

Interazioni farmacodinamiche degli antidepressivi tradizionali Triciclici farmaci ad attività deprimente il SNC farmaci ad azione anticolinergica farmaci cardiovascolari Inibitori delle monoaminossidasi cibi o bevande contenenti tiramina amine simpaticomimetiche

Interazioni farmacodinamiche dei triciclici + Triciclici Alcool Barbituricici Benzodiazepine Antipsicotici Antiistaminici Potenziamento effetti sedativi, anticolinergici ed ipotensivi

Interazioni farmacodinamiche degli SSRI + SSRI IMAO Triciclici Litio Meperidina Triptofano Trazodone Buspirone Sindrome serotoninergica

Interazioni farmacodinamiche degli SSRI Sindrome serotoninergica + IMAO Triciclici SNRI Trazodone Buspirone Litio Sindrome serotoninergica vomito, diarrea, mioclonie, iperreflessia, tremore, ipertensione, febbre, stati di eccitamento o agitazione

Nuovi antidepressivi: effetto sugli isoenzimi del citocromo P450 CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4 Citalopram Escitalopram Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina Sertralina Mirtazapina Venlafaxina Reboxetina Duloxetina + +++ ++ +/++ 0/+ Alcuni antidepressivi di nuova generazione inibiscono l’attività di uno o più isoenzimi del sistema epatico del citocromo P450 e possono pertanto rallentare l’eliminazione dei farmaci metabolizzati da queste isoforme. In particolare, la fluoxetina e la paroxetina sono potenti inibitori del CYP2D6, la fluvoxamina del CYP1A2 e del CYP2C19. Tra gli SSRI, citalopram, escitalopram e sertralina influenzano poco l’attività degli isoenzimi del citocromo P450 ed hanno pertanto un minor rischio di dare origine ad interazioni di tipo farmacocinetico. 0 = inibizione minima o assente; + = inibizione lieve; ++ = inibizione moderata; +++ = inibizione elevata

Interazioni tra SSRI ed anticoagulanti orali La warfarina è commercializzata come miscela racemica di due enantiomeri, (S)- ed (R)-warfarina, di cui l’(S)- è quello più attivo S-Warfarin R-Warfarin CYP2C9 CYP1A2 CYP2C19 CYP3A4 Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina Sertralina Citalopram Escitalopram inibitori Duncan et al. 1998; Sayal et al., 2000 MODIFICAZIONI FARMACOCINETICHE E FARMACODINAMICHE NEL PAZIENTE ANZIANO 56

Parametri di riferimento nella scelta del farmaco antidepressivo Efficacia antidepressiva Profilo di tollerabilità Tossicità da sovradosaggio Interazioni farmacologiche Uso in particolari condizioni - anziano - comorbidità organica e psichiatrica

Uso degli antidepressivi in particolari condizioni Anziano SSRI da preferire per la maggiore maneggevolezza Comorbidità organica o psichiatrica

Durata della terapia antidepressiva

Fasi della terapia Fase acuta Fase di proseguimento o continuazione a dosaggio pieno per almeno 3 mesi fino alla remissione Fase di proseguimento o continuazione a dosaggio pieno per altri 3-6 mesi per prevenire le ricadute (relapse) Fase di mantenimento a dosaggio ridotto per almeno 6 mesi-1 anno per prevenire le recidive (recurrence)

Limiti dei trattamenti farmacologici disponibili Latenza nella risposta Risposta insufficiente al trattamento in un terzo circa dei pazienti Completa remissione dei sintomi solo nel 30-40% dei pazienti Effetti indesiderati a breve e a lungo termine e possibilità di interazioni farmacologiche

Triciclici: sindrome da sospensione Descritta più frequentemente con amitriptilina Sintomatologia: - disturbi gastrointestinali (nausea, vomito, diarrea) - disturbi somatici (cefalea, mialgie, malessere generale) - disturbi del sonno (insonnia o sonnolenza) - disturbi della motricità (rigidità, parkinsonismo) - disturbi comportamentali (irrequietezza, euforia) Riduzione del 25% della dose a settimana

SSRI: sindrome da sospensione Descritta più frequentemente con paroxetina Più intensa con antidepressivi ad emivita breve Assente con fluoxetina, composto a lunga emivita Sintomatologia: disturbi gastrointestinali (nausea, vomito, diarrea), vertigini, mialgie, irrequietezza, insonnia, cefalea, parestesie, sintomi extrapiramidali Riduzione del 25% della dose a settimana

Dal 30% al 45% dei pazienti con Depressione Maggiore risponde in modo insoddisfacente ad un primo trattamento con AD, anche se condotto adeguatamente: “sintomi residui” Amsterdam et al. 2001

I sintomi residui sono in gran parte di tipo fisico 6% senza sintomi fisici Il 94% dei pazienti con sintomi residui presenta sintomi fisici 94% con sintomi fisici Paykel et al., 1995

Sintomi nella depressione Sintomi emotivi Umore depresso Perdita di interesse Agitazione o rallentamento Ridotta capacità di pensare Sentimenti di colpa Ideazione suicidaria Sintomi fisici Mancanza di energia Disturbi del sonno Cefalea Disturbi gastrointestinali Turbe dell’appetito Dolore

Farmaci ad azione duale su serotonina e noradrenalina Ruolo nell’encefalo e nel midollo spinale 5-HT Prefrontal Cortex Locus Ceruleus Raphe Nuclei Limbic System Downward Projection NE Projection 5-HT Theoretical Representation Key Points: Serotonin has been implicated in depression through its brain pathways, starting in the Raphe nuclei and projecting up to the prefrontal cortex and limbic system. Norepinephrine has been similarly implicated, with its brain pathways starting in the Locus Ceruleus and projecting up to the same regions in the prefrontal cortex and limbic system. However, there are also downward projections of these serotonin and norepinephrine pathways from their brainstem nuclei into the spinal cord, and these pathways also have implications for the symptoms and treatment of depression. References: Stahl SM. The psychopharmacology of painful physical symptoms in depression. J Clin Psychiatry. 2002 May;63(5):382-3. Stahl, 2002.

Strategie terapeutiche nella depressione resistente Ottimizzazione Sostituzione Trattamenti non farmacologici Potenziamento

Ottimizzazione Incremento del dosaggio iniziale fino al massimo consentito Prolungamento del trattamento fino all’ottava settimana

Antidepressivi: dosi terapeutiche massime Triciclici Citalopram Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina Sertralina Venlafaxina Reboxetina Mirtazapina 300 mg/die 60 mg/die 200 mg/die 12 mg/die 45 mg/die

Sostituzione o Switching Vantaggi - riduce il rischio di effetti indesiderati e di interazioni tra farmaci - facilita l’identificazione dell’antidepressivo efficace Svantaggi - latenza d’azione del nuovo antidepressivo - individualizzazione della dose del nuovo antidepressivo - tempi più lunghi

Potenziamento Combination Augmentation associazione tra due antidepressivi Augmentation associazione tra un antidepressivo ed un farmaco non antidepressivo

Potenziamento Combination Augmentation Triciclici + SSRI Antidepressivi + Litio Antidepressivi + Ormone tiroideo Antidepressivi + Antipsicotici Antidepressivi + Pindololo Augmentation

Trattamenti non farmacologici Terapia elettroconvulsiva Psicoterapia Stimolazione del nervo vago Stimolazione magnetica transcranica ripetitiva