ARPCI - Istituto Italiano di Terapia Cognitivo-Interpersonale Basi biologiche del comportamento e del suo approccio farmacologico Prof. Arturo Bevilacqua 06 4991.7624/7868 arturo.bevilacqua@uniroma1.it

Argomenti della lezione Neuroni e neurotrasmissione. Sistemi neurotrasmettitoriali centrali e comportamento. Concetto psicobiologico di rinforzo. Principali vie biosintetiche e di riciclo dei neurotrasmettitori. Principi di psicofarmacologia.

Per approfondire PRINCIPI DI BIOLOGIA E GENETICA DEL COMPORTAMENTO A. BEVILACQUA, 2009, SCIONE Ed. ROMA.

I - La neurotrasmissione Con il termine neurotrasmissione si intendono i processi di trasferimento di informazioni fra cellule nervose o fra cellule nervose e cellule effettrici. Tali processi si verificano at-traverso strutture “giunzionali” delle cellule nervose, dette sinapsi, ed in particolare, attraverso le sinapsi chimiche.

Le sinapsi chimiche Le “sinapsi chimiche” sono strutture poste nelle terminazioni assoniche, spe-cializzate a far compiere all’impulso nervoso un “salto” dalla propria mem-brana alla membrana di un altro neu-rone (o di una cellula effettrice). A tale scopo, sono utilizzate particolari mole-cole: i neurotrasmettitori. Questi sono rilasciati dal terminale presinaptico al-l’arrivo di un potenziale d’azione, attra-versano per diffusione la fessura si-naptica e si legano a recettori specifici posti sulla membrana della cellula po-stsinaptica. In questo modo i recettori si attivano e provocano una risposta funzionale della cellula postsinaptica.

I principali neurotrasmettitori

I principali neurotrasmettitori

I recettori dei neurotrasmettitori I recettori dei neurotrasmettitori appartengono a due categorie: Recettori ionotropici (canali ionici a controllo di ligando)(A) Recettori metabotropici (proteine transmembrana che determinano cambiamenti metabolici e a lungo termine all’interno della cellula)(B)

I neurotrasmettitori - I Criteri di definizione: 1) Sono sostanze endogene sintetizzate e rilasciate dai neuroni. 2) Devono essere identificabili chimicamente. 3) I neurotrasmettitori purificati devono riprodurre sperimentalmente su una cellula bersaglio gli stessi effetti della stimolazione del neurone che normalmente innerva tale cellula. 4) Gli effetti di un neurotrasmettitore devono poter essere bloccati da molecole ad azione antagonista. 5) Devono esistere meccanismi fisiologici che causano la veloce cessa-zione dell’azione di un neurotrasmettitore su una cellula bersaglio.

I neurotrasmettitori - II Le fasi della neurotrasmissione chimica: 1) Biosintesi del neurotrasmettitore nel neurone presinaptico. 2) Immagazzinamento del neurotrasmettitore e/o di un suo precursore nelle vescicole sinaptiche. 3) Rilascio del neurotrasmettitore nella fessura sinaptica. 4) Legame con i recettori postsinaptici. 5) Inattivazione del neurotrasmettitore rilasciato e cessazione della sua a-zione.

Neurotrasmissione e sinapsi chimiche - Conclusioni L’evoluzione ha selezionato le sinapsi chimiche come le tipiche giunzioni funzionali del sistema nervoso perché: a) la loro monodirezionalità ha permesso l’estrema specializzazione delle componenti pre- e post-sinaptica, con alta specificità della trasmissione di informazioni; e b) Il loro funzionamento è molto articolato. Ogni fase della neurotrasmis-sione chimica può essere modulata da fattori endogeni o esogeni con no-tevole plasticità. Queste caratteristiche sono anche fondamentali per l’approccio farma-cologico ai disturbi causati da malfunzionamento neuronale. Immagine in microscopia elettronica e relativo schema di due sinapsi chimiche assodendritiche.

II - Sistemi neurotrasmettitoriali centrali e comportamento La marcatura dei neuroni con metodi biochimici ha permesso di stabilire con certezza che: ciascun neurone è specializzato nella produzione e utilizzazione di un solo neurotrasmettitore “classico”, ad es. l’acetilcolina o la dopamina, ed è perciò caratterizzato dal neurotrasmettitore prodotto; nel nostro encefalo esistono percorsi neuronali che fanno capo ai principali neurotrasmettitori, ad es. vie colinergiche, dopaminergiche, ecc. ogni neurone può essere incluso in una di queste vie. evidenze convergenti permettono di attribuire a ognuna di queste vie ruoli specifici in determinati comportamenti

I principali sistemi neurotrasmettitoriali 1) Colinergico 2) Dopaminergico 3) Noradrenergico 4) Serotoninergico 5) GABAergico

Sistema dopaminergico - I I principali circuiti dopaminergici originano nella substantia nigra e nell’area tegmentale ventrale (VTA) del mesencefalo. Il primo (1) proietta allo striato e controlla la coordinazione dei movimenti volontari. Il secondo (2) proietta a strutture limbiche che comprendono il nucleo accumbens, l’amigdala e l’ippo- campo, ed è coinvol- to nei processi di gratificazione e pia- cere associati a sti- moli appetitivi.

Sistema dopaminergico - II Un terzo sistema (3) proietta dalla VTA alla corteccia frontale ed ha funzioni quali la memoria a breve termine e la pianificazione dei movimenti. Un quarto (4) proietta da neuroni ipotalamici all’ipofisi e controlla il rilascio di or- moni quali la somato- tropina e la prolattina (sistema tuberoinfundi- bolare). 3 4

Sistema noradrenergico Fa capo al locus coeruleus (LC), nel tronco dell’encefalo, e raggiun-ge aree encefaliche superiori (si-stema limbico, corteccia). Il LC reagisce agli stressors sia esogeni che endogeni (emotività negativa) modificando la sua atti-vità. Se uno stimolo è percepito come minaccia, scariche prolunga-te del LC attivano il SNA (simpa-tico) che rilascia NA dai terminali che innervano cuore, vasi sangu-igni e centri respiratori, con un’at-tivazione fisiologica per la risposta acuta allo stressor. Una disregola-zione di tale sistema può generare disturbi d’ansia.

Sistemi serotoninergico e GABAergico Il sistema serotoninergico origi-na dai nuclei del rafe nel tronco dell’encefalo e proietta ai gangli della base, all’amigdala, all’ippo-campo e alla corteccia, intera-gendo con il sistema dopaminer-gico e quello noradrenergico. La serotonina regola molte funzioni quali l’umore, il sonno, la veglia, la temperatura, l’assunzione di cibo e l’attività sessuale. Il sistema GABAergico rappre-senta il maggiore sistema neu-rotrasmettitoriale inibitorio del nostro encefalo ed è costituito da neuroni diffusi.

Controllo serotoninergico del comportamento Il sistema serotoninergico è strettamente associato agli altri sistemi neurotra-smettitoriali centrali e ne controlla l’at-tività, spesso con azione tonica, quindi ini-bitoria.

III - Concetto di rinforzo Il rinforzo positivo si verifica quando in una certa situazione, un comportamento è seguito da stimoli appetitivi, cosicché nella stessa situazione quel determinato comportamento diventa più frequente. Il rinforzo è potente e immediato ed è un fenomeno conservato tra le specie dipendente dall’apprendimento dei comportamenti motivati che, nella loro espressione più naturale, sono legati alla sopravvivenza. L’atto rinforzato è, come dimostrano studi su modelli animali, l’ultimo compiuto prima dell’effetto appetitivo. Questo è parti-colarmente importante nelle fenomeno dell’abuso, perché sia le sostanze che i comportamenti d’abuso hanno effetti di incen-tivazione attivando meccanismi di rinforzo.

Meccanismi psicobiologici del rinforzo Alcuni comportamenti di tutti gli animali sono strettamente legati alla sopravvivenza e sono perciò associati a forme di ricompensa o gratificazione psicofisica: ad es., l’alimentazio-ne, le cure parentali, il sesso. Tali comportamenti hanno due componenti distinte: 1) una preparatoria incentivante (associata all’entrata in a-zione per l’approccio allo stimolo gratificante), e 2) una consumatoria sedativa (associata a sensazioni di be-nessere generate dal raggiungimento dell’obiettivo). Ambedue queste componenti inducono stati emotivi positivi e sono necessarie per rinforzare i comportamenti interes-sati e con essi la sopravvivenza.

Meccanismi dell’incentivazione ai comportamenti gratificanti L’apprendimento di un comportamento gratificante è incentivato dal benessere che procura. Questo processo è sotto il controllo dei neuroni dopaminergici del sistema mesolimbico, che influenzano l’attivazione sensoriale e motoria, ambedue necessarie alla messa in atto del comportamento nella fase incentivante (ad es., nel caso del cibo, il suo riconoscimento e approccio). Stimoli che producono piacere determinano un aumento dell’attività delle aree dopaminergiche mesolimbiche, quali il nucleo accumbens e l’area tegmentale ventrale (VTA), che ad esso proietta. Nella fase consumatoria sono invece coinvolti il sistema serotoninergico e quello degli oppiodi endogeni.

L’abuso di sostanze come comportamento gratificante Le sostanze d’abuso possono essere considerate come surrogati degli stimoli gratificanti naturali poiché hanno proprietà rinforzanti e motivazionali che attivano comportamenti compulsivi di tipo appetitivo. Esse inducono infatti, come gli stimoli naturalmente gratificanti, un aumento del tono dopaminergico mesolimbico con l’attivazione dei comportamenti di approccio e consumo. Ciò è ottenuto con mec-canismi diretti o indiretti. Alcune droghe (cocaina) aumentano direttamente il tono dopaminergico mesolimbico riproducendo lo stato di euforia e attivazione psicofisica associati all’entrata in azione; altre (oppiacei, alcool) inducono direttamente la sedazione, rinfor-zando la fase consumatoria, ma indirettamente anche l’aumento di DA mesolimbico.

Abuso di sostanze e rinforzo negativo Nel caso delle droghe, bisogna infine prendere in considerazione non soltanto il rinforzo positivo, ma anche il rinforzo negativo. Questo si verifica quando un particolare comportamento riduce uno stimolo avversivo, che causa cioè malessere o disagio. Lo sviluppo della tossicodipendenza, con l’esperienza dei disturbi tipici della fase di astinenza, induce l’individuo ad assumere nuovamente la sostanza per farli scomparire.

IV - Neurotrasmettitori e comportamento I neurotrasmettitori sono responsabili di tutta l’attività cerebrale, e la corretta regolazione della loro sintesi e della loro azione è fondamentale per conferire “normalità” al nostro comportamento. Processi che alterano la neuro-trasmissione possono essere la causa, principale o con-corrente, di patologie nervose o disordini comportamentali.

Principi di psicofarmacologia La ricerca in psicofarmacologia si basa sui seguenti presupposti: il nostro comportamento (comprese le sue anomalie) è dovuto all’attività di sistemi neurotrasmettitoriali; ogni sistema neurotrasmettitoriale è manipolabile farma-cologicamente, poiché dipende da vie metaboliche che agiscono all’interno o all’esterno dei neuroni e che possono essere stimolate o inibite da molecole somministrate dall’esterno (agonisti o antagonisti); l’azione dei farmaci è più o meno specifica e in grado di colpire in maniera selettiva uno o pochi tipi neuronali; l’efficacia clinica dei farmaci è direttamente analizzabile sul comportamento dei pazienti.

Principali vie biosintetiche e di inattivazione dei neurotrasmettitori Dopamina e Noradrenalina (catecolamine) Serotonina (indolamina)

Catecolamine I precursori comuni alle catecolamine sono gli aminoacidi fenilalanina e tirosina (derivati dalla digestione delle proteine). La sintesi avviene secondo diverse reazioni consecutive catalizzate da vari enzimi: La prima reazione è catalizzata dall’enzima tirosina-idrossilasi (TH): tirosina  3.4-diidrossifenilalanina (L-DOPA) La seconda reazione è catalizzata dall’enzima decarbossilasi degli aminoacidi L-aromatici: L-DOPA  dopamina (DA) Nei neuroni dopaminergici la via biosintetica è completa e la DA è immagazzinata da un trasportatore vescicolare delle monoamine (inibito dalla reserpina).

Catecolamine - II Le reazioni descritte si verificano anche nei neuroni noradrenergici. In queste cellule però le reazioni proseguono grazie a un enzima vescicolare (anch’esso trasportato nelle vescicole), la dopamina-beta-idrossilasi, che catalizza la reazione: dopamina  noradrenalina (NA) Nei neuroni noradrenergici la via biosintetica è completa.

Serotonina (5-idrossitriptamina, 5-HT) Il precursore è l’aminoacido triptofano. La sintesi avviene mediante due reazioni consecutive nei neuroni serotoninergici: L’enzima triptofano-idrossilasi (TPH) catalizza la reazione: triptofano  5-idrossitriptofano (5-HTP) L’enzima decarbossilasi degli aminoacidi L-aromatici catalizza la reazione: 5-idrossitriptofano (5-HTP)  serotonina (5-HT) La 5-HT è immagazzinata dal trasportatore vescicolare delle monoamine.

Inattivazione dei neurotrasmettitori Catecolamine Meccanismi: 1 - diffusione/dispersione, 2 - degradazione enzimatica 3 - ricaptazione (presinaptica)  riciclo o degradazione 2 - Degradazione nella fessura sinaptica ad opera dell’enzima catecol-O-metil-transferasi (COMT) 3 - Ricaptazione nel neurone presinaptico ad opera di un trasportatore di membrana, ad es. il trasportatore della DA (DAT) La cocaina inibisce la DAT, facendo aumentare la DA sinaptica. Gli antidepressivi triciclici inibiscono la ricaptazione della NA. Degradazione a carico dell’enzima mitocondriale monoaminaossidasi (MAO). Esistono diverse forme di MAO, con specificità per le varie catecolamine. Esistono inibitori delle MAO (IMAO) utili nel trattamento della depressione (moclobemide-MAOA e NA) o del morbo di Parkinson (Deprenil-MAOB e DA).

Serotonina Meccanismi: diffusione/dispersione, ricaptazione  degradazione Ricaptazione nel neurone presinaptico ad opera di un trasportatore della membrana presinaptica (SERT o 5-HTT) Gli inibitori selettivi di questo trasportatore (fluoxetina, prozac) aumentano la 5-HT sinaptica e sono farmaci d’elezione nel trattamento della depressione. Degradazione a carico dell’enzima monoaminaossidasi.

Patologie e disturbi Le anomalie approcciate dalla psicofarmacologia comprendono patologie neurologiche, patologie della sfera psichica e disturbi emotivi, che colpiscono l’uomo con forme particolarmente debilitanti sul piano sociale, lavorativo e familiare. Le prime comprendono, tra le altre, il morbo di Parkinson, la corea di Huntington, la malattia di Alzheimer e disturbi minori (ad es., la miastenia gravis); le seconde comprendono le psicosi (schizofrenia, disturbo bipolare, ecc.); i terzi comprendono i disturbi dell’umore e, associati a questi, i disturbi d’ansia, cioè le alterazioni della sfera emotiva.

Esempi di azione farmacologica sui sistemi neurotrasmettitoriali La maggior parte dei passaggi nella catena di reazioni della neurotrasmissione può essere il sito specifico di azione di molecole esogene.

Farmacologia dell’ansia - I I farmaci utilizzati nel trattamento del-l’ansia fanno capo a diverse cate-gorie di molecole: Le benzodiazepine (BDZ) - ad es. Diazepam - ipnotici e ansiolitici. Bersaglio: recettore GABAA Sezione del recettore GABAA

Benzodiazepine I

Caratteristiche delle benzodiazepine Proprietà: sedative ipnotiche ansiolitiche anticonvulsivanti anestetiche miorilassanti Differenze farmacodinamiche e farmacocine-tiche determinano sostanziali differenze clini-che solo in termini di: Potenza Inizio e durata degli effetti clinici Tipo e frequenza degli effetti avversi A dosaggi adeguati tutte le BDZ sono equivalen-ti nell’attività ansiolitica e in quella sedativo-ipnotica.

Complicanze delle benzodiazepine - I ABUSO Consiste nell’uso eccessivo, persistente o sporadico, e incongruente con una pratica medica accettabile. Alcuni pazienti aumentano spontaneamente il dosaggio e assumono un comportamento di richiesta insistente del farmaco. Il rischio di dipendenza da BDZ differisce fra i vari composti ed è tanto più alto quanto più veloce è l’inizio dell’azione farmacologica (rinforzo positivo). ASSUEFAZIONE Bisogno di aumentare la dose per mantenere lo stesso effetto sedativo (già entro la prima-seconda settimana di uso), ipnotico (più lento)

Complicanze delle benzodiazepine - II DIPENDENZA FISICA Dopo alcuni mesi di uso, si sviluppa la dipendenza, con i seguenti sintomi d’astinenza: irrequietezza, irritabilità ansia insonnia depersonalizzazione cefalea fotofobia iperacusia ipersensibilità visiva Si risolvono spontaneamente in poche settimane La sospensione della terapia dev’essere graduale

Farmacologia dell’ansia - II 2) Gli inibitori delle monoaminaossidasi (I-MAO), irreversibili - Fenelzina (Nardil) - e reversibili (RIMA) - Moclobemide (Aurorix).

Farmacologia dell’ansia - III 3) Gli antidepressivi triciclici (TCA) - ad es. Imipramina, Amitriptilina - molecole che agiscono su NA e 5-HT.

Farmacologia dell’ansia - IV 4) Gli inibitori selettivi della ricaptazione presinaptica della serotonina (SSRI) - ad es. Fluoxetina, Paroxetina. Fluoxetina Prozac, Fluozeren Fluvoxamina Fevarin, Maveral Paroxetina Eutimil, Seroxat, Sereupin, Sertralina Zoloft Citalopram Elopram, Seropram Escitalopram Cipralex, Entact

Categorie di farmaci e disturbi d’ansia Disturbo di panico/agorafobia; IMAO, TCA, SSRI, NSRI, BDZ Fobia Sociale: IMAO, TCA, SSRI Fobia Semplice: nessuna Disturbo d'ansia generalizzata: BDZ, buspirone, TCA, trazodone, SSRI, NSRI, pregabalin Disturbo ossessivo-compulsivo: neurolettici, clomipramina, SSRI Disturbo da stress post-traumatico: SSRl, carbamazepina

Vantaggi e svantaggi dei vari farmaci 1) Le BDZ hanno scarsa efficacia terapeutica a lungo termine e produ-cono dipendenza. 2) Gli I-MAO interferiscono con i sistemi dopaminergico e noradrenergico e hanno effetti collaterali gravi (crisi ipertensive). I RIMA sembrano privi di effetti collaterali. 3) Gli antidepressivi triciclici bloccano la ricaptazione sia della serotonina che della noradrenalina ma hanno anche attività anticolinergica che genera numerosi effetti sistemici. 4) Gli SSRI sono i farmaci di prima scelta per la loro selettività e non danno dipendenza ma non sono scevri da effetti collaterali.

Ipotesi neurotrasmettitoriali dell’ansia Le osservazioni farmacologiche hanno permesso di formulare l’ipotesi che alla base dei disturbi d’ansia vi siano anomalie della trasmissione noradrenergica e serotoninergica e/o delle interazioni fra i due sistemi. Per quanto riguarda il sistema serotoninergico. è possibile che le manifestazioni ansiose siano modulate da una diminuzione della sua attività e dalle conseguenze che tale variazione ha sul sistema noradrenergico. Bisogna ricordare comunque che il sistema serotoninergico controlla anche il sistema dopaminergico e che altri disturbi, ad esempio quello ossessivo-compulsivo, possono beneficiare di farmaci ad azione serotoninergica combinati con farmaci ad azione antidopaminergica.