TUMORI NEUROENDOCRINI (NET) Scuola di Specializzazione in Malattie dell’Apparato Digerente Lezione TUMORI NEUROENDOCRINI (NET) Dott. Francesco Panzuto 31 Gennaio 2017

Tumori Neuroendocrini (NET) Definizione, classificazione Epidemiologia Diagnostica per immagini, markers tumorali Fattori prognostici, stadiazione, sopravvivenza Approccio terapeutico

Tumori Neuroendocrini (NET) Definizione, classificazione Epidemiologia Diagnostica per immagini, markers tumorali Fattori prognostici, stadiazione, sopravvivenza Approccio terapeutico

NET - definizione Neoplasie che originano dal sistema endocrino diffuso, presente nel pancreas e nel tratto gastroenterico Esistono almeno 15 differenti tipi di «cellule endocrine» nell’apparato digerente Da (almeno) 8 di queste, possono originare neoplasie

NET - definizione Modlin et al Lancet Oncol 2008

NET - definizione

NET - definizione Carcinoidi > definizione del 1907 (S. Oberndorfer) = carcinoma-like APUDOMI > originano dalle cellule APUD (amine precursor uptake and decarboxylation) NET > Neuro Endocrine Tumors NEN > Neuro Endocrine Neoplasia (WHO 2010)

NET - definizione NEN (Neuroendocrine Neoplasia) Il termine Neoplasia indica il potenziale maligno per tutti questi tumori NET (Neuroendocrine Tumors) Globalmente accettato CARCINOIDE In uso solo per localizzazioni gastriche e rettali APUDOMI

NET - definizione NEN (Neuroendocrine Neoplasia) 3 principali categorie distinte in base alla attività proliferativa, misurata attraverso la conta mitotica o (meglio) il Ki67 (marker immunoistochimico di proliferazione cellulare)

NET - definizione = 80-90% Rindi, Wiedenmann. Nat Rev Endocrinol 2011

NET - definizione NET G1 NET G2 NEC G3

NET - definizione “Funzionante” = “associato a sindrome specifica” Il tumore secerne sostanze che causano una sindrome specifica Sindrome “da carcinoide” causata dalla iperproduzione prevalente di metaboliti della serotonina Sindrome “da insulinoma” causata dalla iperproduzione di insulina Sindrome di Zollinger-Ellison nel tumore gastrinoma, causata dalla iperproduzione di gastrina

NET - definizione Sindrome “da carcinoide” Associata ai NET del piccolo intestino, diarrea e flushing al volto

FLUSHING Rossore (rosa intenso > violaceo) al volto e alla parte superiore del tronco (sopra la liena intermammaria) persistente (da pochi secondi a diversi minuti),

+ Clinic Pathology Flushing Cyanosis Diarrhea Asthma Valvular right heart disease Edema Pathology Small bowel carcinoid + liver mets Unusual right heart valvular lesions Teleangiectasia + This unlikely combination of symptoms/lesions is explained on a humoral basis The carcinoid releases serotonin into the inferior vena cava A molecular antagonist to serotonin should be tested as possible agent of palliatian or cure (1955)

NET - definizione “NON - Funzionante” = “non associato a sindrome specifica” Il tumore NON secerne sostanze che causano una sindrome specifica Il tumore può produrre sostanze che non hanno una attività biologica (Cromogranina A….) Sintomi generici, quali dolore, inappetenza, sintomi da compressione

NET - definizione “Sporadici” = “non associato a sindrome genetica specifica” “Familiari” = “associati a sindrome genetica specifica” Sindromi MultiEndocrine (MEN) di tipo I/II, VHL

NET - definizione La definizione più aggiornata è NEN Ovunque accettata NET, di uso comune carcinoide solo se gastrico/rettale Necessario specificare il grado WHO 2010 (classificazione patologica) NET G1 / NET G2 / NEC G3 Necessario specificare la «funzione» (classificazione clinica) Funzionante / Non funzionante Necessario escludere una sindrome genetica Sporadici / Familiari

Classificazione «clinica» dei NET gastrici Si basa sulla «background pathology» Il NET gastrico insorge in uno stomaco dove è presente una gastrite cronica atrofica del corpo-fondo (carcinoide di tipo I) Il NET gastrico insorge nel contesto di una sidrome multiendocrina di tipo I (MEN-I) con sdr di Zollinger Ellison (carcinoide di tipo II) Il NET gastrico insorge senza alcuna «background pathology» (carcinoide di tipo III, sporadico)

La «background pathology» Gastrite Cronica Atrofica Perdita delle ghiandole gastriche sostituite da tessuto connettivo o strutture ghiandolari inappropriate, con sviluppo di atrofia metaplastica o non metaplastica. Conseguenza funzionale: acloridira e ipergastrinemia Multiple Endocrine Neoplasia type I (MEN-I) NET del pancreas Adenomi multipli paratiroidi NET dello stomaco (tipo II) Adenoma ipofisi NET del timo, del polmone Adenoma surrenalico Sdr di Zollinger Ellison con ipergastrinemia

Classificazione «clinica» dei NET gastrici Delle Fave et al. ENETS Guidelines, Neuroendocrinology 2012

Classificazione «clinica» dei NET gastrici Delle Fave et al. ENETS Guidelines, Neuroendocrinology 2012

Classificazione «clinica» dei NET gastrici Delle Fave et al. ENETS Guidelines, Neuroendocrinology 2012

Classificazione «clinica» dei NET gastrici Delle Fave et al. ENETS Guidelines, Neuroendocrinology 2012

NET dello stomaco – il ruolo della gastrina Stomaco normale Equilibrio funzionale tra cellule parietali/G/ECL Gastrite cronica atrofica (tipo I) - acloridria ↓↓ cellule parietali > ↑↑ gastrina > ↑↑ ECL ZES / MEN-I (tipo II) – ipersecrezione acida ↑↑ gastrina > ↑↑ cellule parietali > ↑↑ ECL Sporadico (tipo III) Insorgenza tumore (nessun ruolo gastrina) Lawrence et al. Curr Gastroenterol Report 2011

Classificazione «clinica» dei NET gastrici Delle Fave et al. Best Pract Gastroenterol Hepatol 2004

NET dello stomaco – tipo I Iperlasia ECL >> displasia ECL >> neoplasia ECL («carcinoide») Displasia ECL fattore di rischio (HR 26) per sviluppo carcinoide tipo I Annibale et al Eur J gastroenterol Hepatol 2001, Lahner et al Scand J gastroenterol 2015

Carcinoide gastrico, Tipo I Mappatura bioptica nei pazienti con Gastrite Cronica Atrofica e displasia cellule ECL Anibale et al. Eur J gastroenterol Hepatol 2001

Carcinoide gastrico, Tipo I Diagnosi istologica di Gastrite Cronica Atrofica del corpo-fondo gastrico Displasia cellule ECL? SI NO Alto rischio (x 26 volte) di sviluppare carcinoidi Basso rischio di sviluppare carcinoidi F-up endoscopico ogni 6 mesi F-up endoscopico ogni 4 anni Anibale et al. Eur J gastroenterol Hepatol 2001

Carcinoide gastrico, Tipo I – rischio nelle GCA 200 pazienti con Gastrite Cronica Atrofica seguiti con f-up endoscopico per 5.7 anni - Comparsa di carcinoide gastrico nel 5.5% dei casi Incidenza di carcinoide gastrico tipo I in pazienti con Gastrite Cronica Atrofica = 0.7% / anno Lahner et al. Scand J Gastroenterol 2015

Tumori Neuroendocrini dello Stomaco - terapia Tipo I > management endoscopico, raramente chirurgia, raramente analoghi somatostatina Tipo II > gestione della sindrome multiendocrina, analoghi somatostatina, management endoscopico, talvolta chirurgia Tipo III > chirurgia, raramente management endoscopico, se necessario terapia medica come altri NET

Tumori Neuroendocrini (NET) Definizione, classificazione Epidemiologia Diagnostica per immagini, markers tumorali Fattori prognostici, stadiazione, sopravvivenza Approccio terapeutico

NET - epidemiologia Modlin et al Lancet Oncol 2008

NET - epidemiologia Incidence: 5 / 100.000 Prevalence: 35 / 100.000 ALL MALIGNANT NEOPLASMS ALL NEUROENDOCRINE TUMORS Incidence: 5 / 100.000 Prevalence: 35 / 100.000 Yao et al. JCO 2008

NET - epidemiologia 3.000 nuovi casi/anno = 60.000.000 abitanti 21.000 casi prevalenti

NET - epidemiologia Studio prospettico di incidenza - Austria

NET - epidemiologia Fraenkel et al Endocr Related Cancer 2014

NET - epidemiologia Fraenkel et al Endocr Related Cancer 2014

NET - epidemiologia Fraenkel et al Endocr Related Cancer 2014

NET – incidenza registro AIRTUM NET gastro-enetro-pancreatici ben differenziati non funzionanti 0.89 / 100.000 NET gastro-enetro-pancreatici ben differenziati funzionanti 0.02 / 100.000 NET gastro-enetro-pancreatici scarsamente differenziati 1.01 / 100.000 !?!?

NET – incidenza registro AIRTUM Incidenza scarsamente differenziati > ben differenziati????? = 80-90%

NET – incidenza registro AIRTUM Incidenza scarsamente differenziati > ben differenziati????? = 80-90%

NET - epidemiologia Incidenza in incremento = ↑ conoscenza + ↑ tecniche diagnostiche Prevalenza in incremento = ↑ incidenza + ↑ sopravvivenza Enorme eterogeneità dei dati epidemiologici Mancanza di registri tumori affidabili (in Italia) Mancanza di dati prospettici

Tumori Neuroendocrini (NET) Definizione, classificazione Epidemiologia Diagnostica per immagini, markers tumorali Fattori prognostici, stadiazione, sopravvivenza Approccio terapeutico

NET – diagnostica per immagini Caratteristiche generali Agli esami contrastografici (TC, RMN, CEUS) appaiono IPERvascolarizzati Segni di comportamento «poco aggressivo» Grandi dimensioni Calcificazioni intratumorali ↓ infiltrazione, ↑ compressione

NET – diagnostica per immagini Caratteristiche generali Diagnostica medico-nucleare specifica (Octtreoscan, 68-Ga PET), legata alla presenza dei recettori della somatostatina sulle cellule tumorali nel 85-90% dei casi.

NET – diagnostica per immagini Octreoscan = Scintigrafia (emissione raggi gamma) 111Indio + analogo somatostatina PET – Gallio = Tomografia ad Emissione di Positroni (PET) - 68Gallio + chelante + analogo somatostatina

68Ga-PET Octreoscan

68Ga-PET Sensibilità 80-100%, Specificità 90-100%

NET – markers tumorali Markers specifici (nei tumori «funzionanti») Ricercare la sostanza che causa la sindrome Sindrome da carcinoide (iperproduzione di serotonina) Ricerca NELLE URINE dei metaboliti della serotonina Dosaggio urinario dell’acido 5-idrossi-indolacetico (indicativo se > X 2 VN) Il dosaggio della serotonina circolante è inutile (test non affidabile)

NET – markers tumorali Markers specifici (nei tumori «funzionanti») Ricercare la sostanza che causa la sindrome Sindrome di Zollinger – Ellison (iperproduzione di gastrina) Dosaggio plasmatico di gastrina (attenzione ai PPI!) Dosaggio plasmatico seriato di gastrina dopo stimolo con secretina

NET – markers tumorali Markers specifici (nei tumori «funzionanti») Ricercare la sostanza che causa la sindrome Sindrome da Insulinoma (iperproduzione di insulina) Dosaggio plasmatico di insulina e correlazione con glicemia Livelli elevati di insulina anche con glicemia bassa Test del digiuno Durante il digiuno di 48-72 ore si documentano elevati livelli di insulina / comparsa di sintomi specifici

NON UTILIZZARE come esame di screening NET – markers tumorali Markers aspecifici (in tutti i NET) Cromogranina A Sostanza prodotta dai granuli secretori delle cellule dei NET Accuratezza diagnostica del 60-80% Sensibilità ↑↑ Specificità bassa: numerosi falsi positivi NON UTILIZZARE come esame di screening

NET – markers tumorali, CgA

NET – markers tumorali, CgA CgA in 238 NET pts vs 42 cronic atrophic gastritis pts vs 48 H. pylori NET present NET absent Campana et al.J Clin Oncol 2007

NET – markers tumorali, CgA CgA increases with long-term PPI use Sanduleanu et al. APT 1999

NET – diagnostica Laboratorio Radiologia Medicina Nucleare Fondamentale nei NET funzionanti per ricerca marker specifico Poco utile nei NET non funzionanti (Cromogranina A utile solo nel f-up, NON eseguire come «screening») Radiologia Lesioni ipervascolari Medicina Nucleare Esami specifici (68-Ga PET) con elevata accuratezza

Tumori Neuroendocrini (NET) Definizione, classificazione Epidemiologia Diagnostica per immagini, markers tumorali Fattori prognostici, stadiazione, sopravvivenza Approccio terapeutico

NET – fattori di rischio, stadiazione, sopravvivenza L’andamento della malattia dipende da diversi fattori. I tre principali sono: Sede del tumore primitivo Grading Staging

NET – fattori di rischio, stadiazione, sopravvivenza “PETs” Small bowel NETs

NET – fattori di rischio, stadiazione, sopravvivenza 399 pts with NET Single center 1980-2004 Panzuto et al ERC 2005; Pape et al ERC 2008

NET – fattori di rischio, stadiazione, sopravvivenza Rindi, Wiedenmann. Nat Rev Endocrinol 2011

NET – fattori di rischio, stadiazione, sopravvivenza Intestinal NETs Pancreatic NETs Survival according with Grading Jann et al, Cancer 2011; Rindi et al JNCI 2012

NET – fattori di rischio, stadiazione, sopravvivenza (primary size, local infiltration) N (nodes mets) M (distant mets) STAGING

NET – fattori di rischio, stadiazione, sopravvivenza Pancreatic NETs Midgut/hindgut NETs Rindi et al JNCI 2012, Jann et al Cancer 2011

NET metastatici del pancreas Sopravvivenza mediana: 55 mesi Sopravvivenza a 5 anni: 44.1% Panzuto et al. J Clin Oncol 2011

NET metastatici del piccolo intestino Sopravvivenza mediana: 168 mesi Sopravvivenza a 5 anni: 77.5% Panzuto et al Neuroendocrinology 2012

NET – fattori di rischio, stadiazione, sopravvivenza La sopravvivenza è significativamente più lunga rispetto alle neoplasie non-endocrine delle stesse sedi. I principali fattori prognostici sono la sede del tumore primitivo (pancreas peggiore di piccolo intestino), il grading (Ki67), lo stadio di malattia.

Tumori Neuroendocrini (NET) Definizione, classificazione Epidemiologia Diagnostica per immagini, markers tumorali Fattori prognostici, stadiazione, sopravvivenza Approccio terapeutico

Tumori Neuroendocrini (NET) & EBM 7 trials randomizzati controllati pubblicati fino ad oggi sulla terapia nei NET

Everolimus & pNETs

Tumori Neuroendocrini (NET) - terapia La chirurgia è l’unica terapia capace di guarire il paziente La chemioterapia è raramente necessaria Va considerata una patologia oncologica cronica, da trattare con una sequenza di terapie

Tumori Neuroendocrini (NET) - terapia La terapia di prima linea sono gli analoghi della somatostatina

Somatostatin analogs Octreotide long acting release (LAR) - Usual dose: 30 mg / 4 weeks Lanreotide autogel - Usual dose: 120 mg / 4 weeks

Tumori Neuroendocrini (NET) - terapia In genere, gli analoghi della somatostatina: Sono efficaci nel controllare i sintomi in un NET funzionante (> 90%) Rallentano la crescita di un NET poco aggressivo (50-70%) Molto ben tollerati Dolori addominali, iperglicemia, colelitiasi, nausea, diarrea, stipsi

Tumori Neuroendocrini (NET) - terapia Multi-target tyrosine kinases inibhitors Everolimus Sunitinib Anti-angiogenetic MTOR inhibitors Adapted from Pavel M. Neuroendocrinology 2012

Tumori Neuroendocrini (NET) - terapia In genere, le targeted therapies: Efficaci nelle forme progressive a «media aggressività» Rallentano / bloccano la crescita tumorale Seconda linea dopo analoghi Tossicità severa 5-10% dei casi

Tumori Neuroendocrini (NET) - terapia Adapted from Kaltsas et al. Endocr Related Cancer 2005 90Y DTPA + + ocreotate 177Lu DOTA Peptide Receptors Radiolabelled Therapy (PRRT)

Tumori Neuroendocrini (NET) - terapia In genere, la PRRT: Efficace nei NET con forte espressione dei recettori somatostatina Rallenta / blocca la crescita tumorale, induce riduzione del tumore Seconda linea dopo analoghi Tossicità severa 10% dei casi, possibile mielotossicità tardiva severa

Tumori Neuroendocrini (NET) - terapia Adapted from Sorbye et al. Cancer 2014

Tumori Neuroendocrini (NET) - terapia In genere, la chemioterapia sistemica: Si usa solo nei NET aggressivi (del pancreas), ad alta proliferazione (Ki67> 20%) Esistono molti schemi di terapia Non esistono dati evidence-based Nessun trial randomizzato controllato