Scuola di Specializzazione in Malattie dell’ Apparato Digerente Ospedale Sant’Andrea Sapienza Università di Roma HIGH RISK OF DRUG-INDUCED MICROSCOPIC COLITIS WITH CONCOMITANT USE OF NSAIDs AND PROTON PUMP INHIBITORS B.P.M. Verhaegh, F. de Vries, A.A.M. Masclee, A. Keshavarzian, A. de Boer, P.C. Souverein, M.J. Pierik, M.A.E. Jonkers Alimentary Pharmacology and Therapeutics 2016; 43: 1004-1013 Dott.ssa Chiara Coluccio Roma, 15 Novembre 2016

INTRODUZIONE COLITE MICROSCOPICA COLITE LINFOCITICA (LC) COLITE COLLAGENOSICA (CC) COLITE INCOMPLETA (iMC) Okamoto R. et al; Clin J Gastroenterol, 2016

INTRODUZIONE 10-30% dei casi di diarrea cronica Associazione con: - Disordini autoimmuni - Malassorbimento degli acidi biliari - Fumo di sigaretta - Farmaci Budesonide per os: successo nell’81% dei casi Relapse sintomatologico nel 60% dei pazienti FANS PPI SSRI Statine Magro F. et al; J Crohns Colitis, 2013 Bonderup OK et al; Inflamm Bowel Dis, 2014 Masclee GM, Am J Gastroenterol, 2015

OBIETTIVO DELLO STUDIO FANS PPI SSRI Statine COLITE MICROSCOPICA Timing della somministrazione Durata di prosecuzione della somministrazione Dose media quotidiana Uso concomitante di farmaci

STUDIO CASO-CONTROLLO MATERIALI E METODI British Clinical Practice Research Datalink (CPRD): 4.400.000 pazienti da 674 centri di cura primaria STUDIO CASO-CONTROLLO X Pz >18 aa Diagnosi istologica di iMC, LC o CC tra il 1992 e il 2013 (INDEX DATE) Fino a 5 controlli per ogni caso >12 mesi di raccolta dati prima dell’index date Colectomia Storia di IBD o tumore GI

X MATERIALI E METODI Index date Never use Past use (>150 gg) Recent use (91-150 gg) Current use (61-90 gg) Lag time (60 gg) |----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------| 6 mesi

MATERIALI E METODI Stratificazione dei pazienti Timing della somministrazione Dose media quotidiana Durata di prosecuzione della somministrazione Uso concomitante di farmaci Intera popolazione CC/LC separatamente <0,75 DDDs 0,75-1,25 DDDs >1,25 DDDs ≤3 mesi 3-12 mesi 12-24 mesi >24 mesi FANS + PPI

MATERIALI E METODI Analisi statistica Analisi logistica multivariata per associazione farmaci - MC Stima AOR confrontando current / recent / past use e never use Analisi corrette per potenziali fattori confondenti Analisi di sensitività: lag time 90 gg Analisi addizionali per approfondimento patogenesi: Uso esclusivo FANS o PPI Uso concomitante FANS + PPI Gruppo FANS miscellanea → sottogruppi FANS non selettivi / Inibitori selettivi COX-2 Gruppo PPI → sottogruppi PPI specifici (lansoprazolo, omeprazolo, esomeprazolo, pantoprazolo, rabeprazolo) → H2RA

RISULTATI 394 CC (32,5%) 292 LC (24,1%) 525 iMC (43,4%)

RISULTATI Current use FANS (AOR 2,32) o PPI (AOR 5,35) → CC Current use PPI (AOR 2,06) o SSRI (AOR 2,28) → LC Effetto dose indipendente Effetto dose dipendente ?

RISULTATI

RISULTATI Analisi addizionali !

RISULTATI Analisi addizionali PPI effetto classe / effetto farmaco specifico: current (AOR 5.75, 95%IC 4.28-7.72) ** e recent (AOR 3.43, 95%IC 3.43-5.65) ** use Lansoprazolo Analisi multivariata H2RA - MC: past (AOR 1.32, 95%IC 1.11-1.56) ** e recent (AOR 2.23, 95%IC 1.31-3.81) ** use Analisi in sottogruppi FANS non selettivi / Inibitori selettivi COX-2: differenze non statisticamente significative fra i due gruppi Analisi di sensitività (lag time 90 gg): risultati sovrapponibili all’analisi principale

CONCLUSIONI Current e recent use di FANS o PPI → aumentato rischio di MC, > se esposizione continua per 4-12 mesi Uso concomitante FANS + PPI → il più alto rischio di MC Uso esclusivo FANS o PPI → associazione con MC assente / più debole Current use SSRI → aumentato rischio di MC (>LC) Uso di statine → no correlazione con MC

CONCLUSIONI Ipotesi meccanismi fisiopatologici Reazione idiosincrasica? Disbiosi colica correlata alla soppressione di secrezione acida gastrica → danno barriera intestinale Inibizione pompa H+/K+ colica → sbilancio idro-elettrolitico / danno barriera intestinale Lansoprazolo ? PPI Alterazione sintesi prostaglandine → aumento permeabilità intestinale → traslocazione di batteri e tossine luminali COX-2 assente in epitelio colico.. Ma rischio sovrapponibile di MC anche con Inibitori selettivi Aumento tossicità dei sali biliari FANS Masclee GM, Am J Gastroenterol, 2015 Keszthelyi D. et al; Dig Dis Sci, 2012 Capurso G. et al; Dig Liver Dis, 2011 Gleeson MH et al; Aliment Pharmacol Ther, 2003

CONCLUSIONI Ipotesi meccanismi fisiopatologici Ruolo serotonina in motilità e secrezione GI Effetto pro-infiammatorio SSRI STATINE No associazione con MC Brown PM et al; Gastroenterology, 2011 El-Salhy M. et al; World J Gastroenterol, 2012 Sikander A. et al; Dig Dis Sci, 2015

PUNTO DI FORZA LIMITI Fonte di dati Studio retrospettivo No match con controlli MC-negativi con diarrea cronica No info su farmaci che non necessitano di prescrizione medica No disponibilità di referto istologico

Grazie