L’anticipazione è un tipo speciale di espressività variabile Anticipazione= tendenza di alcune condizioni dominanti con espressività variabile a diventare piu’ gravi nelle generazioni successive. Presente nelle patologie dovute ad espansione di triplette (distrofia miotonica, X-fragile): l’età di insorgenza e la gravità correlano con il numero di unità ripetute e tale numero tende a crescere man mano che il gene viene trasmesso nelle generazioni successive.

ANTICIPAZIONE GENETICA Età insorgenza n. triplette ANTICIPAZIONE GENETICA Albero genealogico con soggetti affetti da Corea di Hungtington.

Caratteri complessi I caratteri non mendeliani possono dipendere da due, tre o molti loci, con maggiore o minore contributo da parte dei fattori ambientali. La determinazione genetica puo’ coinvolgere un piccolo numero di loci (eredità oligogenica) o molti loci, in cui ciascun singolo locus ha un effetto minore (eredità poligenica), oppure puo’ esserci un singolo locus principale la cui espressione è condizionata dal background genetico.

Geni e Malattie 1909, A. Garrod propone l’ipotesi “un gene un enzima” osservazione: alcaptonuria ricorrente all’interno di ceppi familiari se una attività enzimatica manca in un processo metabolico si può verificare l’accumulo di un intermedio di reazione ipotesi: mancanza di un enzima nel catabolismo degli alcaptani carattere genetico ereditato

Basi genetiche delle malattie: Anomalie cromosomiche 1956 definizione del cariotipo umano 1970 capacità di visualizzare le bande responsabili di diverse sindromi aberrazioni numeriche (p.es. Sindrome di Down, trisomia 21) Traslocazioni (p. es. linfomi) Delezioni (p. es. sindrome di Prader-Willis, delezione 15q11-13)

Basi genetiche delle malattie: Alterazioni nei singoli geni Mutazione: cambiamento di sequenza che comporta una conseguenza clinica cambio di aa. (p.es. fibrosi cistica) Inserzione di codoni di stop Mutazioni ai siti di splicing Delezioni e inserzioni (con cambiamento di reading frame): p.es. distrofia muscolare di Duchenne

Basi genetiche delle malattie: Mutazioni somatiche e tumori mutazioni di ‘tumour suppressor genes’ (Rb, BRCA1 e 2 ecc.) mutazioni di oncogeni (Myc, Src) mutazioni attivanti aberrazioni cromosomiche (CML e cromosoma 22 Philadelphia, attivazione di ABL). Mutazioni di geni legati ai meccanismi di riparazione del DNA (p.es. cancro al colon).

Le basi genetiche delle malattie infettive Materiale genetico introdotto nell’ospite (DNA o RNA) Nuovi geni espressi dalle cellule (inclusi oncogeni, p.es., HPV16-E6) Può diventare parte del patrimonio genetico della cellula stessa (p.es. HIV) Può essere trattato come una malattia “genetica” Esistono polimorfismi che conferiscono resistenza o suscettibilità alle infezioni (p.es. HIV-protective CC chemokine receptor 5-Δ32/Δ32)

Il DNA genomico totale e’ costituito da oltre 3 Il DNA genomico totale e’ costituito da oltre 3.000 megabasi (milioni di nucleotidi), ma soltanto meno del 3% ha funzione codificante. Attualmente il numero dei geni umani e’ stimato intorno a 25.000, 21-24.000 dei quali codificano proteine. I geni spesso sono disposti in modo irregolare: vi sono sui cromosomi zone ricche di geni (“clusters”), separate da altre povere di geni .

Alcuni geni sono molto grandi: ad esempio il gene Distrofina,costituito da 79 esoni e le cui mutazioni determinano la Distrofia muscolare di Duchenne/Becker, si estende per oltre 2 milioni di nucleotidi, un segmento di DNA capace di ospitare decine di geni

Nella sequenza complementare corrispondente ad un introne vi possono essere sequenze codificanti e talvolta interi geni