Farmacoterapia dei disturbi d’ansia

Edward Munch, L'urlo, 1893 Oslo Munchmuseet

Disturbi d’ansia Disturbo d’ansia generalizzato Disturbo da attacchi di panico Disturbo d’ansia sociale o Fobia sociale Disturbo post-traumatico da stress Disturbo ossessivo-compulsivo

Disturbi d’ansia Comorbidità con: Disturbo depressivo maggiore Disturbo distimico Disturbo bipolare Disturbo da abuso di sostanze Disturbi del sonno

Neurobiologia dell’ansia Fattori genetici Alterazioni morfologiche e funzionali Alterazioni neurochimiche Alterazioni endocrine Alterazioni immunitarie

Neuroanatomia dei disturbi d’ansia

Connessioni reciproche tra amigdala ed altre regioni del cervello Ipotalamo Corteccia prefontale orbitale Talamo Amigdala Corteccia cingolata anteriore Ippocampo Nuclei del tronco dell’encefalo (locus coeruleus, nuclei del rafe, ecc.)

Sistemi neurotrasmettitoriali coinvolti nella fisiopatologia dei disturbi d’ansia GABA Serotonina Noradrenalina Glutammato Neuropeptidi CRF ed asse ipotalamo-ipofisi-surrene

GABA

Azione del sistema gabaergico su amigdala e circuiti collegati Stahl, Essential Psychopharmacology, 2008

Benzodiazepine e sistema gabaergico: recettore GABA-A

Serotonina e Noradrenalina

Serotonina Noradrenalina Noradrenalina Serotonina Impulsività Ansia Irritabilità Umore Emotività Funzioni Cognitive Effetti somatici Serotonina Noradrenalina Impulsività Reazione suicidaria Sonno Appetito Funzioni sessuali Aggressività Numerose evidenze sperimentali hanno suggerito che i neuroni noradrenergici che originano nel locus coeruleus, e proiettano in particolare alla corteccia prefrontale, all’ippocampo, all’amigdala, al talamo e all’ipotalamo, hanno la funzione di integrare le informazioni provenienti dall’esterno e di modulare in base a queste la risposta neuronale. Il ruolo fisiologico del sistema noradrenergico sarebbe quindi quello di valutare gli stimoli esterni ed elaborare in base a questi delle strategie di comportamento, mediando le emozioni e attivando i sistemi vegetativo, metabolico ed endocrino per ottenere una risposta comportamentale ottimale. Questo sistema è particolarmente sensibile agli stimoli stressanti. Nella depressione, la ridotta funzionalità di questi neuroni sarebbe responsabile dell’ipersensibilità dell’individuo depresso agli stimoli ambientali e lo renderebbe incapace di generare una risposta comportamentale adeguata a questi stimoli. I neuroni serotoninergici, che dai nuclei del rafe proiettano alle aree limbiche quali la corteccia, l’amigdala e l’ippocampo, sarebbero responsabili della regolazione fisiologica del tono dell’umore, del ritmo sonno-veglia, del comportamento alimentare, di alcune funzioni cognitive e del comportamento sessuale, funzioni spesso alterate nella depressione. Attenzione Motivazione Energia

Azione del sistema serotoninergico su amigdala e circuiti collegati Stahl, Essential Psychopharmacology, 2008

Iperattività noradrenergica nei disturbi d’ansia Stahl, Essential Psychopharmacology, 2008

Interventi terapeutici nei disturbi d’ansia Farmacoterapia Psicoterapia - cognitivo-comportamentale - analitica

Farmaci utilizzati nel trattamento dei disturbi d’ansia Bromuri prima metà XIX secolo Barbiturici 1903 Meprobamati 1955 Benzodiazepine 1961 Triciclici 1965 IMAO 1970 Buspirone 1986 SSRI 1989 SNRI 1999 Pregabalin 2007

- - + + AD BDZ DISTURBO OSSESSIVO-COMPULSIVO DISTURBO DA PANICO DISTURBO POST-TRAUMATICO DA STRESS FOBIA SOCIALE AGORAFOBIA FOBIA SPECIFICA DISTURBO D’ANSIA GENERALIZZATA DISTURBO ACUTO DA STRESS DISTURBO ASSOCIATO A SOSATNZE DISTURBO ASSOCIATO A CONDIZIONE MEDICA + AD - - BDZ +

AD E f f i c a c i a t e r a p e u t i c a BDZ t Acuzie Cronicità

Benzodiazepine

Benzodiazepine: dati di prescrizione Ciuna et al., 2004

Classificazione clinica Benzodiazepine ansiolitiche Alprazolam Bromazepam Clordesmetildiazepam Diazepam Lorazepam Oxazepam Prazepam Benzodiazepine ipnoinducenti Brotizolam Etizolam Flunitrazepam Flurazepam Quazepam Temazepam Triazolam

Classificazione farmacocinetica delle benzodiazepine (emivita plasmatica) Benzodiazepine a durata d’azione lunga (emivita > 48 ore) - diazepam, clordesmetildiazepam Benzodiazepine a durata d’azione intermedia (emivita tra 24 e 48 ore) - flunitrazepam Benzodiazepine a durata d’azione breve (emivita tra 8 e 24 ore) - lorazepam, oxazepam, alprazolam Benzodiazepine a durata d’azione brevissima (emivita < 8 ore) - triazolam, brotizolam

Benzodiazepine e sistema gabaergico: recettore GABA-A

Benzodiazepine: meccanismo d’azione Azione sul complesso macromolecolare Recettore GABA-A/Recettore benzodiazepinico/Canale per il cloro 1) si legano a recettori specifici: “recettori delle BDZ” 2) l’interazione delle BDZ con il proprio recettore facilita il legame del GABA con il suo recettore 3) l’interazione del GABA col suo recettore determina l’apertura dei canali del cloro

Effetti farmacologici delle benzodiazepine Azione ansiolitica Azione sedativa Azione miorilassante Azione anticonvulsivante

Effetti indesiderati sedazione astenia diminuzione performance psicomotoria e cognitiva effetti residui o “hangover” effetti paradossi (irrequietezza psicomotoria, eccitamento ipomaniacale) amnesia anterograda

Tollerabilità e sicurezza delle BDZ nell’anziano Effetti indesiderati più frequenti nella popolazione anziana: Sedazione eccessiva Confusione mentale Effetti paradossi Riduzione delle prestazioni psicomotorie Riduzione delle prestazioni cognitive Caduta con rischio di frattura del collo del femore

Intossicazione Astenia muscolare ed alterazione dello stato di vigilanza (da sonnolenza lieve fino a coma) Rallentamento globale delle funzioni psichiche e motorie (forme lievi) Stato comatoso con depressione respiratoria ed ipotensione (forme gravi) Potenzialmente fatale in caso di concomitante assunzione di bevande alcooliche o altri psicofarmaci Possibile uso dell’antagonista recettoriale flumazenil

Sindrome da brusca sospensione di benzodiazepine Ansia Insonnia Irritabilità Cefalea Palpitazioni Tremore Sintomi comuni Dolori muscolari Vomito Fotofobia Fonofobia Sintomi meno comuni Convulsioni Sintomi psicotici Sintomi rari

Sindrome d’astinenza o da sospensione Fattori di rischio durata del trattamento dosaggi elevati storia di dipendenza da altre sostanze fattori non farmacologici (personalità, stile di vita, ecc.) Prevenzione limitare nel tempo la durata del trattamento utilizzare la dose minima efficace evitare la prescrizione di BDZ in pazienti già dipendenti da altre sostanze in caso di interruzione del trattamento, ridurre progressivamente la dose

Benzodiazepine Alprazolam, Bromazepam, Diazepam, Lorazepam Meccanismo d’azione - potenziamento trasmissione GABAergica Vantaggi - rapidità d’azione, utili nel trattamento a breve termine Svantaggi - scarsa efficacia in pazienti con concomitante depressione - potenziale d’abuso, dipendenza, sindrome da sospensione

Buspirone Primo ansiolitico non benzodiazepinico per il GAD Meccanismo d’azione - agonista parziale dei recettori 5-HT1A Vantaggi - azione ansiolitica selettiva, non induce dipendenza Svantaggi - lenta comparsa dell’effetto terapeutico - breve emivita

Agonisti parziali 5HT1A nei disturbi d’ansia Stahl, Essential Psychopharmacology, 2008

Antidepressivi triciclici Primi antidepressivi utilizzati nei disturbi d’ansia Efficacia documentata nel DAP (imipramina, clomipramina), nel DOC (clomipramina) e nel GAD Meccanismo d’azione - inibizione della ricaptazione di serotonina e noradrenalina Svantaggi - tempo latenza - effetti indesiderati - tossicità cardiaca - tossicità da sovradosaggio

Profilo farmacodinamico e tollerabilità degli antidepressivi triciclici Effetti antiadrenergici Ipotensione posturale Tachicardia riflessa Vertigine Effetti anticolinergici Secchezza delle fauci Midriasi Stipsi Ritenzione urinaria Turbe della memoria 1 Effetti antistaminergici Sedazione Aumento ponderale M1 H1 TCA Effetti chinidino-simili Disturbi del ritmo e della conduzione cardiaca Inibizione canali sodio NRI SRI Inibizione della ricaptazione di noradrenalina e serotonina Azione antidepressiva

SSRI Antidepressivi più utilizzati nei disturbi d’ansia Efficacia documentata nel DAP, DOC, GAD, fobia sociale e disturbo post-traumatico da stress Meccanismo d’azione - inibizione della ricaptazione di serotonina Svantaggi - tempo latenza - attivazione iniziale - effetti indesiderati (disturbi della sfera sessuale) - interazioni farmacocinetiche

Profilo farmacodinamico e tollerabilità degli SSRI Inibizione della ricaptazione di serotonina Azione antidepressiva Effetti indesiderati di tipo serotoninergico effetti neurologici effetti gastrointestinali disturbi della sfera sessuale SRI SSRI

SNRI Venlafaxina, Duloxetina Meccanismo d’azione Vantaggi Svantaggi - inibizione della ricaptazione di serotonina e noradrenalina Vantaggi - di particolare utilità in pazienti in comorbidità con altri disturbi d’ansia e depressione Svantaggi - tempo latenza - effetti indesiderati (disturbi della sfera sessuale) e rischio di ipertensione (venlafaxina)

Profilo farmacodinamico e tollerabilità degli SNRI SRI Inibizione della ricaptazione di noradrenalina e serotonina Azione antidepressiva Effetti indesiderati di tipo serotoninergico e noradrenergico

Pregabalin Farmaco anticonvulsivante utilizzato anche per il dolore neuropatico Meccanismo d’azione - ligando della subunità alfa-2 delta dei canali del calcio voltaggio- dipendenti, riduce il rilascio di neurotrasmettitori Vantaggi - azione relativamente rapida Svantaggi - effetti indesiderati (sonnolenza, vertigini)

GabapentinaPregabalin Sito d’azione dei ligandi alfa-2 delta (2 ) sui canali del calcio voltaggio-dipendenti di tipo N e P,Q GabapentinaPregabalin

Farmacoterapia del disturbo d’ansia generalizzato

Terapia farmacologica del GAD Benzodiazepine Buspirone Antidepressivi - Triciclici: imipramina ed amitriptilina - SSRI: paroxetina - SNRI: venlafaxina Pregabalin

Comorbilità depressione Farmacoterapia GAD No comorbilità Comorbilità depressione Comorbilità DAP Comorbilità DOC Benzodiazepine Buspirone SSRI Venlafaxina SSRI Venlafaxina SSRI SSRI

Farmacoterapia del disturbo da attacchi di panico

Basi neurobiologiche del DAP Fattori genetici Disfunzioni sistemi neurotrasmettitoriali (serotonina, noradrenalina e GABA) Iperattività del locus coeruleus Alterazioni a carico di alcune aree cerebrali: lobo limbico, ippocampo, amigdala

Terapia farmacologica del DAP Antidepressivi triciclici - imipramina, clorimipramina SSRI - fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, citalopram Benzodiazepine - alprazolam

Fasi del trattamento del DAP Fase acuta controllo attacchi di panico (2-3 mesi) “ ansia anticipatoria “ evitamento fobico Fase di consolidamento stabilizzazione miglioramento (2-6 mesi) Fase di mantenimento prevenzione recidive (6-12 mesi)

Farmacoterapia del disturbo ossessivo-compulsivo

Epidemiologia del DOC prevalenza nella popolazione: 1-3% esordio nella tarda adolescenza esordio più precoce nel sesso maschile e nei casi ad andamento familiare

Basi neurobiologiche del DOC Studi genetici Studi neurochimici Studi neuroendocrini Studi neuroanatomici

Neurotrasmettitori e DOC Serotonina - evidenze di farmacologia clinica - valuatazione di markers ematici e liquorali - studi di attivazione farmacologica Dopamina

Studi neuroanatomici nel DOC Studi morfologici TAC: allargamento dei ventricoli cerebrali ed atrofia corticale in pazienti con DOC ad esordio infantile RMN: dimensione ridotta del nucleo caudato Studi funzionali PET e SPECT: aumentata attività metabolica - nucleo caudato - corteccia orbitofrontale - giro cingolato - talamo

Trattamento del DOC Terapia farmacologica Terapia comportamentale

Terapia farmacologica del DOC Inibitori non selettivi del reuptake della serotonina - clorimipramina Inibitori selettivi del reuptake della serotonina - fluvoxamina - fluoxetina - paroxetina - sertralina - citalopram

Terapia del DOC resistente Sostituzione - con altro farmaco serotoninergico - con un farmaco alternativo in monoterapia Potenziamento - associazione di due farmaci serotoninergici - aggiunta di un farmaco di altra classe

Farmaci alternativi agli SRI nel DOC Venlafaxina Buspirone IMAO

Farmaci proposti in strategie di potenziamento nel DOC resistente alprazolam aloperidolo buspirone clonazepam clonidina litio olanzapina pimozide pindololo quetiapina risperidone venlafaxina

Farmacoterapia della fobia sociale

Terapia farmacologica della fobia sociale Prima scelta SSRI - dati più consistenti per paroxetina, sertralina e fluvoxamina Alternative Inibitori delle monoaminossidasi Benzodiazepine Beta-bloccanti (trattamento dell’ansia prestazionale) Venlafaxina Gabapentina

Farmacoterapia del disturbo post-traumatico da stress

Terapia farmacologica del disturbo post-traumatico da stress Prima scelta SSRI - dati più consistenti per paroxetina, sertralina e fluvoxamina Alternative Inibitori delle monoaminossidasi Triciclici Beta-bloccanti Anticonvulsivanti Benzodiazepine