Alessandro Palmieri Urologia Università Federico II di Napoli Dalla flogosi all’ipertrofia prostatica benigna e al carcinoma della prostata è possibile la prevenzione? Alessandro Palmieri Urologia Università Federico II di Napoli

Proliferazione cellulare Apoptosi Proliferazione cellulare PROSTATA IPERPLASICA

L’IPB è una patologia PROGRESSIVA Braccio Placebo studio MTOPS 25 20 15 10 5 Cumulative incidence (%) Progressione dell’IPB [rate=4.5/100 person-years] Progressione dei sintomi [rate 3.6/100 person-years] RUA [rate=0.6/100 person-years] 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 Years from randomisation BPH progression = First occurrence of an increase over base line of: ≥4 points in the AUA symptom score AUR renal insufficiency recurrent urinary tract infection urinary incontinence AUR, acute urinary retention. McConnell et al. N Engl J Med. 2003;349:2387–2398.

Quali sono i fattori di rischio per la progressione dell’IPB? Età Gravità dei LUTS Qmax Volume Prostatico (PV) PSA 1. McConnell J et al. N Engl J Med. 2003;349:2387–2398; 2. Emberton M et al. IJCP. 2008;62:1076–1086; 3. Emberton M et al. BJU Int. 2011;107:876–880. 4

L’età è associata ad una maggiore incidenza di LUTS e di eventi di RUA Proportion of men with IPSS >7 (%) In this study to estimate the prevalence of LUTS in the elderly Danish population, a mailed questionnaire was sent to a random sample of 8700 men and 1000 females over the age of 50 years. The questionnaire included five demographic questions, the IPSS, and questions concerning previous physician contact and treatment with relation to LUTS. Among the men, but not the women, a significant increase was observed in the total burden of symptoms with increasing age. This is shown here in the increasing percentage of the male study population with an IPSS score >7 by decade. Reference Norby B, Nordling J, Mortensen S. Eur Urol 2005;47:817–23. Age (years) RUA LUTS Adapted from Nørby et al. Eur Urol 2005;47:817–823.

La gravità dei LUTS e la riduzione del Qmax sono associati ad un maggior rischio di RUA Men with moderate-severe symptoms 3 times more likely to have AUR than those with mild symptoms Men with reduced flow rate 4 times more likely to have AUR than those with mild symptoms 4.0 1.0 3.9 0.0 2.0 3.0 4.0 3.2 3.0 Relative risk of AUR (unadjusted) Relative risk of AUR (unadjusted) 2.0 The Olmsted County Study was a prospective study to assess the natural history of BPH in 2,115 men aged 40 to 79 years from Olmsted County, Minnesota. Symptom severity and urinary flow rate were measured. Follow-up was performed through a retrospective review of community medical records to determine the occurrence of AUR in the subsequent years.1 In this study, men with moderate-to-severe symptoms were at 3 times the risk of AUR than men with no or mild symptoms.1 Men with a reduced flow rate were at 4 times the risk of AUR than men with flow rates higher than 12 ml/sec.1 Reference 1. Jacobsen SJ et al. J Urol 1997;158:481–487. 1.0 1.0 0.0 AUA-SI ≤7 AUA-SI >7 Qmax >12 ml/sec Qmax ≤12 ml/sec AUA-SI, American Urological Association Symptom Index. Adapted from Jacobsen SJ et al. J Urol 1997;158:481–487. 7 7

≥4-point AUA SS progression Un volume prostatico basale >30 cc è associato ad aumentata progressione dell’IPB Braccio Placebo studio MTOPS Volume Prostatico <31 cc ≥31 cc 8.0 p<0.0001 p=0.001 p=0.034 p=0.0005 6.0 5.6 Incidence rate (events per 100 Pyr) 4.3 4.0 3.4 3.0 2.0 The Medical Therapy of Prostatic Symptoms (MTOPS) study was a large-scale, double-blind study in which 3,047 men with BPH were randomised to receive finasteride 5.0 mg, doxazosin 4.0 mg or 8.0 mg, a combination of finasteride and doxazosin, or placebo and followed for an average of 4.5 years.1 An analysis was conducted of data from the placebo arm of the MTOPS study to identify clinical predictors of BPH progression.2 Prostate volume was among the baseline factors found to be predictive of BPH progression.2 The risk of BPH progression (a composite endpoint defined as an increase above baseline of at least 4 points in the American Urological Association Symptom Score, AUR, urinary incontinence, renal insufficiency or recurrent urinary tract infection) was significantly greater in patients on placebo with a baseline prostate volume of 31 ml or greater vs prostate volume less than 31 ml.2 References McConnell JD et al. N Engl J Med 2003;349:2387–98. Crawford ED et al. Urology 2006;175:1422–7. 2.0 1.0 0.3 0.6 0.0 Overall BPH progression ≥4-point AUA SS progression AUR Invasive therapy PV, prostate volume; Pyr, patient years; AUA-SS, American Urological Association Symptom Score. Adapted from Crawford ED et al. J Urol. 2006;175:1422–1427. 8

Un PSA basale >1.6 ng/ml è associato ad aumentata progressione dell’IPB Braccio Placebo studio MTOPS Livello di PSA <1.6 ng/ml ≥1.6 ng/ml 8.0 p=0.0002 p=0.0281 p=0.029 p=0.018 5.9 6.0 4.5 Incidence rate (events per 100 patient years) 4.0 3.1 2.8 1.8 The Medical Therapy of Prostatic Symptoms (MTOPS) study was a large-scale, double-blind study in which 3,047 men with BPH were randomised to receive finasteride 5.0 mg, doxazosin 4.0 mg or 8.0 mg, a combination of finasteride and doxazosin, or placebo and followed for an average of 4.5 years.1 An analysis was conducted of data from the placebo arm of the MTOPS study to identify clinical predictors of BPH progression.2 Serum PSA was among the baseline factors found to be predictive of BPH progression.2 The risk of BPH progression (a composite endpoint defined as an increase above baseline of at least 4 points in the American Urological Association Symptom Score, AUR, urinary incontinence, renal insufficiency or recurrent urinary tract infection) was significantly greater in patients on placebo with a baseline PSA of 1.6 ng/mL or greater vs PSA less than 1.6 ng/mL.2 References McConnell JD et al. N Engl J Med 2003;349:2387–98. Crawford ED et al. Urology 2006;175:1422–7. 2.0 1.0 0.8 0.3 0.0 Overall BPH progression ≥4-point AUA SS progression AUR Invasive therapy Adapted from Crawford ED et al. J Urol. 2006;175:1422–1427. 9

Quali le correlazioni tra infiammazione e progressione IPB?

Esistono altri possibili fattori di rischio per la progressione dell’IPB? Chemochine2 Infiammazione1 Genetica3 1. Kramer G et al. Eur Urol. 2007;51:1202–1216; 2. Macoska J. Differentiation 2011;82:253–260; 3. Berges R et al. World J Urol. 2011;29:142–148. 12

La componente infiammatoria dell’IPB Flogosi Cronica

Linfocita T CD4 attivato Ruolo dell’infiammazione nella patogenesi dell’IPB La cascata infiammatoria indotta dall’interleuchina 17 (IL-17) Citochine pro-infiammatorie Linfocita T CD4 attivato Cellula endoteliale IL-1 Beta TNF alfa IL-8 IL-6 COX -2 IL -17 Cellula epiteliale Fibroblasti L’Interleuchina 17 è una citochina pro-infiammatoria che non viene espressa nel tessuto prostatico sano. Al contrario è stata dimostrata a livello delle cellule muscolari lisce e nella porzione apicale dei dotti epiteliali in caso di IPB. Flogosi 1Steiner GE, Newman ME, Paikl D, et al. Expression and function of pro-inflammatory interleukin IL-17 receptor in normal,benign hyperplastic, and malignant prostate. Prostate 2003

Impatto dell’infiammazione sull’IPB

LUTS valutati con IPSS (< 25) 8224 uomini 50 – 75 anni PSA: 2.5- 10 ng/ml LUTS valutati con IPSS (< 25) Pazienti sottoposti a biopsia prostatica Nickel JC et al. Eur Urol 2008; 54:1379 – 84

Differenza statisticamente significativa 77% 15% 98% 89% 2% 11% INFIAMMAZIONE ACUTA INFIAMMAZIONE CRONICA “ Il punteggio IPSS tot ed i subscores sono risultati maggiori nei pazienti con una flogosi cronica al baseline rispetto ai pazienti con una flogosi acuta. Differenza statisticamente significativa Nickel CJ et al. Eur Urol 2008; 54: 1379 – 84

Quantità di resezione Infezioni RUA Mishra VC, et al. BJU Int 2007; 100: 327–31

RAPPORTO TRA IPB E FLOGOSI Irani et al hanno anche proposto una classificazione come “Grading di aggressività dell’infiammazione” nel tessuto prostatico. Questo grading classifica il danno che il processo infiammatorio produce sul tessuto pro- statico e si correla significativamente con il valore del PSA sierico. Quindi, maggiore è il danno tissutale provocato dal processo infiammatorio, maggiore è l’elevazione del PSA, marker di proliferazione del tessuto prostatico. High-grade inflammation in prostate cancer as a prognostic factor for biochemical recurrence after radical prostatectomy. Pathologist Multi Center Study Group. Irani J, Goujon JM, Ragni E, Peyrat L, Hubert J, Saint F, Mottet N.

RAPPORTO TRA IPB E FLOGOSI I dati epidemiologici sostengono anche una correlazione fra infiammazione e IPB. Un consistente studio su 3942 esami istologici da pazienti con IPB, descrive la presenza di aspetti infiammatori istologicamente accertati nel 43% dei casi esaminati, in particolare infiammazione cronica nel 30% dei casi. Prostate growth and inflammation. Sciarra A, Mariotti G, Salciccia S, Gomez AA, Monti S, Toscano V, Di Silverio F. J Steroid Biochem Mol Biol. 2008 Feb;108(3-5):254-60. Epub 2007 Sep 7.Review. Inflammation and chronic prostatic diseases: evidence for a link? Sciarra A, Di Silverio F, Salciccia S, Autran Gomez AM, Gentilucci A, Gentile V. Eur Urol. 2007 ct;52(4):964-72. Epub 2007 Jul 2. Review

RAPPORTO TRA IPB E FLOGOSI Nel 40% dei casi con IPB era presente una infiammazione prostatica istologicamente confermata. Inoltre la frequenza di infiammazione nel tessuto prostatico aumentava con incremento del volume prostatico. Questo dato conferma che, più è presente una infiammazione cronica nel tessuto prostatico, più questa è da stimolo per la crescita e progressione dell’IPB. Prostate growth and inflammation. Sciarra A, Mariotti G, Salciccia S, Gomez AA, Monti S, Toscano V, Di Silverio F. J Steroid Biochem Mol Biol. 2008 Feb;108(3-5):254-60. Epub 2007 Sep 7.Review. Inflammation and chronic prostatic diseases: evidence for a link? Sciarra A, Di Silverio F, Salciccia S, Autran Gomez AM, Gentilucci A, Gentile V. Eur Urol. 2007 ct;52(4):964-72. Epub 2007 Jul 2. Review

RAPPORTO TRA IPB E FLOGOSI La presenza di infiammazione nel tessuto prostatico produce un significativo aumento del PSA che è un marker non necessariamente di neoplasia prostatica, ma più generalmente un marker di proliferazione prostatica. Quindi anche la correlazione infiammazione prostatica e PSA sostiene che l’infiammazione favorisce la crescita e progressione del tessuto prostatico verso una IPB clinicamente significativa. Prostate growth and inflammation. Sciarra A, Mariotti G, Salciccia S, Gomez AA, Monti S, Toscano V, Di Silverio F. J Steroid Biochem Mol Biol. 2008 Feb;108(3-5):254-60. Epub 2007 Sep 7.Review. Inflammation and chronic prostatic diseases: evidence for a link? Sciarra A, Di Silverio F, Salciccia S, Autran Gomez AM, Gentilucci A, Gentile V. Eur Urol. 2007 ct;52(4):964-72. Epub 2007 Jul 2. Review

RAPPORTO TRA IPB E FLOGOSI In conclusione, i dati epidemiologici sottolineano come la popolazione con processi infiammatori cronici, sostenuti o no da infezione, presenta con maggior frequenza un carcinoma prostatico o una Ipb in progressione. Tuttavia i dati epidemiologici possono non essere sufficienti a confermare un legame fra infiammazione e patologie prostatiche croniche ed un bias potrebbe essere legato alla maggior frequenza di controlli nei pazienti con infiammazione prostatica rispetto alla popolazione senza infiammazione. Prostate growth and inflammation. Sciarra A, Mariotti G, Salciccia S, Gomez AA, Monti S, Toscano V, Di Silverio F. J Steroid Biochem Mol Biol. 2008 Feb;108(3-5):254-60. Epub 2007 Sep 7.Review. Inflammation and chronic prostatic diseases: evidence for a link? Sciarra A, Di Silverio F, Salciccia S, Autran Gomez AM, Gentilucci A, Gentile V. Eur Urol. 2007 ct;52(4):964-72. Epub 2007 Jul 2. Review

RAPPORTO TRA IPB E FLOGOSI Lo studio MTOPS su più di 3000 soggetti con IPB, ha evidenziato come i soggetti con IPB e processo infiammatorio cronico istologicamente dimostrato, più frequentemente presentavano una progressione di patologia fino ad episodi di ritenzione acuta di urine, se non trattati Prostate growth and inflammation. Sciarra A, Mariotti G, Salciccia S, Gomez AA, Monti S, Toscano V, Di Silverio F. J Steroid Biochem Mol Biol. 2008 Feb;108(3-5):254-60. Epub 2007 Sep 7.Review. Inflammation and chronic prostatic diseases: evidence for a link? Sciarra A, Di Silverio F, Salciccia S, Autran Gomez AM, Gentilucci A, Gentile V. Eur Urol. 2007 ct;52(4):964-72. Epub 2007 Jul 2. Review

RAPPORTO TRA IPB E FLOGOSI L’importanza dei dati presenti a vari livelli in letteratura, a favore di un’azione dell’infiammazione sulla progressione delle patologie IPB e carcinoma della prostata, e l’elevata frequenza con cui l’infiammazione si associa ad IPB, può dirigere verso una identificazione precisa della presenza di infiammazione prostatica nei nostri pazienti e quindi ad una terapia mirata specifica solo per i casi dove la flogosi è presente, spesso in associazione con alfa1 bloccanti o inibitori della 5 alfa redattasi, così da ottenere un vantaggio ottimale sia sulla sintomatologia (LUTS) che sulla progressione di malattia. Prostate growth and inflammation. Sciarra A, Mariotti G, Salciccia S, Gomez AA, Monti S, Toscano V, Di Silverio F. J Steroid Biochem Mol Biol. 2008 Feb;108(3-5):254-60. Epub 2007 Sep 7.Review. Inflammation and chronic prostatic diseases: evidence for a link? Sciarra A, Di Silverio F, Salciccia S, Autran Gomez AM, Gentilucci A, Gentile V. Eur Urol. 2007 ct;52(4):964-72. Epub 2007 Jul 2. Review

Terapia medica dell’IPB α-blockers 5ARIs Finasteride Dutasteride 5AR2 5AR2 5AR1 Rilasciamento della muscolatura liscia Riduzione del volume prostatico Assenza di attività antinfiammatoria 27

Azione antiproliferativa Azione anti-infiammatoria Azione antiandrogena Azione antiproliferativa Azione anti-infiammatoria PRINCIPIO ATTIVO: estratto lipidosterolico di Serenoa repens (Acido Laurico, Acido Oleico, Acido Miristico, Acido Palmitico, Acido Linoleico)

SERENOA REPENS: MECCANISMO D’AZIONE Azione Anti-infiammatoria Inibisce la Ciclossigenasi e la 5-Lipossigenasi bloccando la sintesi di fattori pro-infiammatori (PGE, LT) Inibisce la Fosfolipasi A2 (metabolismo dell’Acido arachidonico) Riduce il numero di mast cells responsabili dell’infiammazione Inibisce l’azione pro-infiammatoria di alcune citochine (IL-1; IL-8; TNF- a)

La Serenoa Repens non sembra essere superiore al placebo nel trattamento dei LUTS associati ad IPB

DIFFERENZA DI COMPOSIZIONE TRA I DIFFERENTI PREPARATI DI SERENOA DIFFERENTE GRAVITÀ DELLA SINTOMATOLOGIA DISOMOGENEITÀ DEGLI STUDI CLINICI

Quali le correlazioni tra Infiammazione e tumore della prostata?

Ca. Prostatico ed infiammazione

Iperplasia prostatica Prostatite Iperplasia prostatica Carcinoma prostatico Eur Urol., 2011

Una semplice concomitanza?

Evidenze sperimentali suggeriscono che la flogosi prostatica è in grado di promuovere lo sviluppo e la progressione di patologie prostatiche croniche (IBP e Ca prostatico)

Infiammazione e Carcinoma prostatico PIA (proliferative inflammatory atrophy) PIN (prostatic intraepithelial neoplasia) CARCINOMA Esposizione a fenomeni ossidativi infiammatori (superossidi, perossinitriti) Infezioni Ipermetilazione del DNA Esposizioni ai radicali liberi della dieta ( carni arrostite/lavorate)

1933 pz con cancro della prostata incidentalmente diagnosticato (2005-2009) 1994 controlli della stessa area e con stesse caratteristiche ( età, razza, stato sociale). Storia clinica per pregresse malattie infiammatorie prostatiche

Dopo aggiustamenti con analisi multivariata, la prostatite è risultata correlate all’insorgenza di tumore della prostata con una OR di 1.81 [1.44–2.27]), per l’uretrite non vi è stata correlazione OR 1.05 [0.84–1.30].

La prostatite è associata con una aumentata probabilità di una diagnosi di CaP anche in seguito alla eliminazione di bias quali un aumentato numero di valutazioni del PSA o di visite Urologiche Inoltre l’uretrite, l’epididimite e l’orchite non sono associate a questo aumento Questa evidenza potrebbe essere utile nella stratificazione del rischio dei pz con un rischio di CaP aumentato.

Associazione significativa tra prostatite e tumore della prostata 20 studi caso controllo Associazione significativa tra prostatite e cancro della prostate Gli studi caso controllo effettuati con Interviste personali hanno mostrato una correlazione più alta rispetto agli studi clinici. Metanalisi stratificata per nazioni: U.S: OR =1.45, 95%CI: 1.34-1.57; Cina: OR =4.67, 95%CI: 3.08-7.07; Cuba: OR =1.43, 95%CI: 1.00-2.04; Italia: OR =0.61, 95%CI: 0.13-2.90. Associazione significativa tra prostatite e tumore della prostata

Analisi retrospettiva di 886 pz con biopsia negative a baseline e biopsia positive a due anni (REDUCE study). 531 pz con infiammazione cronica (60%) 12 con infiammazione acuta (1%), ed 84 con entrambe le forme (9%) alle biopsie baseline L’infiammazione cronica è associate a dimensioni prostatiche maggiori (P<0.001) L’infiammazione cronica è correlate a tumori di dimensioni minori diagnosticati con biopsia dopo due anni. (2.07ml vs. 3.15ml; P¼0.001), ed in generale la percentuale di ghiandola interessata da tumore (1.40% vs. 2.01%; P<0.001). L’infiammazione acuta non era associata in nessun modo alla diagnosi di tumore

In una coorte di pz con biopsia negative alla baseline che mostra infiammazione cronica si hanno diagnosi di Tumore della prostate con un volume inferior.

Ruolo della prevenzione

La dieta mediterranea tradizionale, prevede l’assimilazione di grosse quantità di verdure e frutta, legumi, cereali, olio di oliva (come grasso principale), quantità moderate di pesce, carni bianche, un basso consumo di latte e derivati caseari, basso consumo di carni rosse ed uova, ed una modica quantità di alcool che si sostanzia principalmente in vino

I polifenoli inibiscono la produzione di COX-2 questo consente di spiegare l’iduzione della apoptosi in vitro nelle cellule di tumore della prostata ormono resistente Actas Urol Esp. 2014 Sep;38(7):429-37. doi: 10.1016/j.acuro.2014.02.017. Epub 2014 May 14. Wine polyphenols exert antineoplasic effect on androgen resistant PC-3 cell line through the inhibition of the transcriptional activity of COX-2 promoter mediated by NF-kβ.

L’acido carnosico, diterpene naturale rappresenta l’1. 5–2 L’acido carnosico, diterpene naturale rappresenta l’1.5–2.5%delle foglie secche di rosmarino, uno dei più famosi principi attivi con effetti antiossidanti e anticancerosi. Ha anche proprietà inibitorie della crescita e citotossiche in linee di cellule di tumore della prostata (DU-145 e PC3) dopo 48 ore di trattamento alla concentrazione di 6.25 μg/ml

La Vitamina D In ambito scientifico, quando si parla di vitamina D si fa riferimento ad un gruppo di pro-ormoni liposolubili costituito da 5 diverse vitamine: vitamina D1, D2, D3, D4 e D5. Le due forme più importanti dotate di una attività biologica molto simile sono : Vitamina D2 (Ergocalciferolo) di origine vegetale Vitamina D3 (Colecalciferolo) sintetizzato negli organismi animali.

Iperplasia benigna della prostata Prostatite Iperplasia benigna della prostata Tumore della prostata

Tumore della Prostata L'incidenza e la gravità di molti tipi di cancro sono inversamente correlate ai valori ematici della vitamina D La vitamina D, legando il proprio recettore, innesca cambiamenti del genoma nelle cellule prostatiche, promuove il fenotipo differenziato, e conferisce una maggiore resistenza agli stress ossidativi. L’ eliminazione del gene del recettore della vit.D aumenta il rischio di insorgenza del tumore Referenze bibliografiche 1.Welsh J. Cellular and molecular effects of vitamin D on carcinogenesis. Arch Biochem Biophys. 2012 Jul 1;523(1):107-14. Epub 2011 Nov 9. 2.Welsh J. Vitamin D and cancer: integration of cellular biology, molecular mechanisms and animal models. Scand J Clin Lab Invest Suppl. 2012 Apr;243:103-11.

Tumore della Prostata Pazienti con tumore prostatico a basso rischio, sottoposti a protocollo di sorveglianza attiva, sembrano trarre beneficio dalla supplemetazione con vitamina D3 alla posologia di 4000 UI / die

Conclusioni IPB è fortemente correlata all’infiammazione, ed in particolare più è presente una infiammazione cronica nel tessuto prostatico, più questa è da stimolo per la crescita e progressione dell’IPB. Evidenze sperimentali suggeriscono che la flogosi prostatica è in grado di promuovere lo sviluppo e la progressione di patologie prostatiche croniche (IBP e Ca prostatico) L’acido carnosico, la vitamina D ed i polifenoli hanno mostrato effetti antiossidanti e anticancerosi su linee cellulari prostatiche maligne.