Meeting Dipartimentale: “Le miocarditi” Dr. Fabio Sbaraglia

Definizione “Processo infiammatorio acuto o cronico del miocardio causato da tossine, farmaci o agenti infettivi” Maron B et al, Circulation 2006; 113: 1807-1816

Presentazione clinica

Alcuni giorni dopo infezione respiratoria o gastrointestinale Nella maggior parte dei casi: assenza sintomi o paucisintomantica (alterazioni ECG asp, anomalie ecocardiografiche segmentarie) Oppure febbre, mialgie, palpitazioni, dispnea (HH6), dolore toracico (PVB19) Raramente: Sintomi ingravescenti fino a shock cardiocircolatorio e morte improvvisa

Cause

Virus (Adenovirus, Coxsackie, HCV, HIV) Batteri (stafilococchi, streptococchi, pneumococchi, meningococchi) Funghi Protozoi Parassiti Tossine (antracicline, cocaina, interleuchina 2) Da ipersensibilità da farmaci (sulfonamidi, cefalosporine, diuretici, digossina, dobutamina, antidepressivi triciclici) Sindromi autoimmunitarie (Churg Strauss, m. infiammatorie intestinali, GCM, DM, Sarcoidosi, LES, tireotossicosi, arterite takayasu, granulomatosi di Wegener)

Cooper LT, Myocarditis from bench to bedside

Cooper LT, Myocarditis from bench to bedside

Cooper LT, Myocarditis from bench to bedside

Cooper LT, Myocarditis from bench to bedside

Cooper LT, Myocarditis from bench to bedside

Diagnosi

Biopsia endomiocardica: Test non invasivi o sierologia non sono diagnostici

Criteri di Dallas (1984) “Processo infiammatorio caratterizzato da infiltrato infiammatorio associato a danno o necrosi dei miociti (non tipici della IHD)”

Prima biopsia Miocardite attiva Miocardite borderline Non evidenza di miocardite

Biopsie successive Miocardite persistente Miocardite in risoluzione Miocardite risolta

Campionamento Da 5 a 10 frammenti 4-5 fr. (formalina 10%) per microscopia ottica altri (glutaraldeide 4%) per microscopio elettronico a trasmissione (antracicline?, amiloidosi?, m. accumulo glicogeno o lisosomiali?, miocardite virale?) 1-2 fr. congelati per immunofluorescienza o immunoistochimica, PCR

Quando eseguire il prelievo bioptico?

Cooper et al, JACC vol 50, n.19, november 6 2007:1914-31

Scenario 1 Scompenso cardiaco di recente insorgenza <2 settimane, con compromissione emodinamica con ventricolo sinistro normale o dilatato Quadro tipico: Miocardite linfocitica che richiede inotropi o assistenza meccanica short term (prognosi buona!) Più di rado: Miocardite a cellule giganti o Miocardite eosinofila necrotizzante (pessima prognosi ! -sopravvivenza media 5.5 mesi-, utile immunosoppressione, assistenza meccanica BTT)

Infiltrati linfocitari interstiziali

Mc Carthy RE et al, NEJM 2000; 342: 690-95

Mc Carthy RE et al, NEJM 2000; 342: 690-95

Scenario 1 Scompenso cardiaco di recente insorgenza <2 settimane, con compromissione emodinamica con ventricolo sinistro normale o dilatato Quadro tipico: Miocardite linfocitica che richiede inotropi o assistenza meccanica short term (prognosi buona!) Più di rado: Miocardite a cellule giganti o Miocardite eosinofila necrotizzante (pessima prognosi ! -sopravvivenza media 5.5 mesi-, utile immunosoppressione, assistenza meccanica BTT)

Miocardite a cellule giganti

Istologia Coinvolti atri e ventricoli Aree di necrosi multifocale confluenti Cell multinucleate (derivazione macrofagica o meno probabilmente miogenica) Linfociti, istiociti, eosinofili Linf CD3+, CD8+ o T suppressor DD con sarcoidosi

Rara Giovani adulti 20% dei pz ha patologie autoimmuni Pessima prognosi ! (sopravvivenza media 3 mesi) Indicata tp immunosoppressiva

Scenario 2 Scompenso cardiaco recente da 2 settimane a 3 mesi, Ventricolo sinistro dilatato, Aritmie, BAV II – III grado, o non responsività alla tp in 1-2 settimane Quadro sospetto: Miocardite a cellule giganti, associata a malattie autoimmuni (malattia infiammatorie intestinali, criofibrinogenemia, artrite reumatoide, miastenia, iper o ipotiroidismo, ipersensibilità a farmaci, timoma) (indicata tp immunosoppressiva)

Scenario 3 Scompenso cardiaco senza causa evidente, >3 mesi, ventricolo sinistro dilatato, aritmie, BAV di II – III grado, o non responsività alla tp in 1-2 settimane Quadro sospetto: Sarcoidosi cardiaca (nel 25% dei pz con sarcoidosi sistemica, 50% dei pz non ha manifestazioni extracardiache)

Sarcoidosi miocardica

Altri scenari Scompenso cardiaco in CMPD di qualsiasi durata associato a reazioni allergiche sospette con eosinofilia Quadro clinico probabile: miocardite da ipersensibilità Scompenso cardiaco in caso di sospetta cardiomiopatia da antracicline Diagnosi precoce Scompenso cardiaco nel contesto di una cardiomiopatia restrittiva ad eziologia sconosciuta Esclusione forme infiltrative (amiloidosi, sarcoidosi), m. da accumulo (emocromatosi, m. di Fabry, glicogenosi)

Limiti dei Criteri di Dallas

Errore di campionamento (>5 frammenti sensibilità del 66%) Variabilità interosservatore (in Myocarditis Treatment Trial, 64% diagnosi istologiche confermate) Rilievo di virus nei miociti in assenza di miocardite istologicamente evidente Dissociazione con la risposta alla tp immunosoppressiva (MTT)

Fisiopatologia

Fasi evolutive della malattia: Infezione virale acuta Autoimmunità Cardiomiopatia dilatativa

Danno miociti Danno diretto (ad es. Coxsackie Virus B produce proteasi vs complesso distrofina-sarcoglicani) Kuhl U, Circulation 2005; 111: 887-893 Danno indiretto (attivazione “innate e adaptive immunity”)

Meakawa Y et al, Circulation 2007; 115: 5-8

Toll like receptors

Ricerca genoma virale! PCR (polymerase chain reaction) rtPCR <10 copie di genoma virale nel miocardio rtPCR Necessita trasporto rapido e corretto del campione Non raccomandati i Centri con esperienza specifica

Valutazione diagnostica Dosaggio Tn (valore pred pos 82%) VES (bassa sens e spec) Anticorpi anticuore Imaging (ecocardio, RMN) Immunoistochimica (up regulation Ag MHC cl I e II)

RMN

Terapia medica De La Chapelle CE, Circulation 1954; 10:747-765

Terapia Terapia di supporto in acuto: Terapia cronica dello scompenso: diuretici, vasodilatatori ev. inotropi, IAPB, MCS Terapia cronica dello scompenso: BB, ACE I, sartani, ARB, spironolattone

Terapia immunosoppressiva Risoluzione infiammazione non correla con funzione ventricolare Recupero spontaneo (studi senza gr di controllo!)

Farmaci valutati Prednisone Steroidi + ciclosporina Immunoglobuline Interferon α Interferon β

Indicazione a tp immunosoppressiva Miocardite a cellule giganti Miocardite associata a patologie autoimmuni sistemiche (LES, sarcoidosi, polimiositi)

Proposta di classificazione Kuhl U, E-Journal of Cardiology Practice ESC. Vol 1

Cause di insufficienza cardiaca Il 9% dei pz con scompenso di recente insorgenza ha diagnosi di miocardite Il 50% dei pz rimane con eziologia sconosciuta Felker GM et al, NEJM 2000; 342: 1077-1084

Terapia chirurgica

Terapia chirurgica

MCS per miocardite

Dati letteratura Le Prince Grinda Chen 4 pz; Thoratec BIVAD; durata supporto 17+10 gg Grinda 5 pz, Medos HIA BiVAD; durata supporto 11+6 gg (3 pz sanguinamento, TIA, emoperitoneo e mediastinite) Chen 15 pz, ECMO; durata supporto 129+50 h (tromboembolie 6.7%, revisione per sanguinamento 8.9%)

Conclusioni E’ necessario definire meglio i criteri di diagnosi, utilizzando più estesamente le metodiche più moderne La terapia resta attualmente di supporto, nella fase acuta, (medica o chirurgica) e successivamente è quella dello scompenso cronico La terapia immunosoppressiva è indicata nei casi di GCM e nelle patologie autoimmuni sistemiche Sono in corso studi di valutazione della terapia antivirale