Protocollo di gestione UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI NAPOLI “FEDERICO II” SCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE IN PEDIATRIA Direttore: Prof. A. Guarino Sepsi neonatale Protocollo di gestione Casi clinici del mercoledì 08.06.2016 Tutor Dott.ssa F. Migliaro/V. Marra Prof. F. Raimondi AIF Dott.ssa L. Ferrante

definizioni

1995 Early onset (EOS) <72 h  tramissione verticale Agenti patogeni: +++ GBS (43%) e E.Coli( 15-29%) 1995 Introduzione Profilassi Antibiotica Intrapartum (PAI) Tzialla et al, Italian Journal of pediatrics, 2015

PROFILASSI ANTIBIOTICA INTRAPARTUM Centers for Disease Control and Prevention. MMWR Rep. 2010; 59: 1-36

1995 Early onset (EOS) <72 h  tramissione verticale Agenti patogeni: +++ GBS (43%) e E.Coli( 15-29%) 1995 introduzione Profilassi Antibiotica Intrapartum (PAI) Screening GBS: Tampone Vagino-Rettale a 35-37 wks Riduzione di circa 85% sepsi da GBS (Schrag et al, NEJM 2000) Tzialla et al, Italian Journal of pediatrics, 2015

ANTIBIOTICI USATI NELLA PAI Centers for Disease Control and Prevention. MMWR Rep. 2010; 59: 1-36

Emergenza ceppi resistenti Aumentato rischio di candidosi invasiva Early onset (EOS) <72 h  tramissione verticale Agenti patogeni: +++ GBS (43%) e E.Coli( 15-29%) Late onset (LOS) >72h  NICU Agenti patogeni: +++ CoNS (45%), Gram Negativi (E.Coli, Kleibsiella, Enterobacter, Psudomonas), Miceti Dal 1995 introduzione Profilassi Antibiotica Intrapartum Screening GBS: Tampone Vagino-Rettale a 35-37 wks Riduzione di circa 85% sepsi da GBS (Schrag et al, NEJM 2000) Rischi dell’overtreatment: Alterazioni della colonizzazione batterica intestinale incrementato rischio NEC Emergenza ceppi resistenti Aumentato rischio di candidosi invasiva Tzialla et al, Italian Journal of pediatrics, 2015

diagnosi

Indagini non colturali EMOCROMO  valutare +++ neutropenia e rapporto I/T piastrinopenia/piastrinosi non indicative PCR  utile nell’escludere sepsi, alto VPN Committee on Fetus and Newborn (COFN). Pediatrics. 2012; 129: 1006-15

PCR nel neonato 2011 Aumentata sensibilità se praticata dalle 6 alle 12 h dalla nascita Due o più determinazioni negative hanno elevato VPN (99,7%) nell’escludere EOS Benitz et al, Pediatrics 1998 10 mg/l Due determinazioni: I a 8-24 h dalla nascita e II dopo 24h

Indagini non colturali EMOCROMO  valutare +++ neutropenia e rapporto I/T piastrinopenia/piastrinosi non indicative PCR  utile nell’escludere sepsi, alto VPN PCT  maggiore accuratezza in LOS (fisiologico incremento nella prime 24h e normalizzazione nell’arco dei primi 3 gg di vita) Indagini colturali La PUNTURA LOMBARE dovrebbe essere effettuata nei neonati con: Emocoltura positiva Decorso o esami di laboratorio suggestivi di batteriemia Peggioramento o non miglioramento clinico in corso di tx antibiotica EMOCOLTURA (almeno 1 ml di sangue intero)  GOLD STANDARD COLTURA CSF URINOCOLTURA  potenziale utilità in LOS (solo dopo le 72 h) ASPIRATI TRACHEALI  utili se ottenuti nel post-intubazione (spesso riflettono colonizzazioni) NO aspirati gastrici e tamponi cutanei Committee on Fetus and Newborn (COFN). Pediatrics. 2012; 129: 1006-15

fattori di rischio

Come intercettare precocemente alcune categorie di neonati a rischio? Problema… Come intercettare precocemente alcune categorie di neonati a rischio? Quale importanza hanno nell’algoritmo decisionale alcune condizioni materne es. corioamnionite, infezione da GBS…? Nel nostro protocollo abbiamo volontariamente focalizzato l’attenzione più sull’EOS che sulla LOS sia perchè la sepsi precoce ha un campo d’applicazione che potenzialmente coinvolge chiunque di noi (in un futuro chiunque potrebbe trovarsi a lavorare in un nido) si aperchè la LOS più che difficoltà di intercettazione presenta problemi di antibioticoterapia e comorbilità Letteratura consultata: CDC 2010 AAP/COFN, 2012 Prevention and Management of infants with suspected or proven neonatal sepsis, Brady and Polin, 2013 Antibiotic Stewardship, Cotten et al, 2015

Principali novità rispetto a CDC 2010 Ruolo ridimensionato della prolungata rottura delle membrane (PROM) Considerare i late preterm (35 e 36 wks) come neonati a termine Indicazioni sulla durata della terapia antibiotica

protocolli di gestione

CASO CLINICO 1 EG 40 wks PARTO SPONTANEO ROTTURA DELLE MEMBRANE 10 ORE TVR POSITIVO X STRAGA PAI ADEGUATA BUONE CONDIZIONI CLINICHE

NEONATO ASINTOMATICO EG ≥ 37 wks FATTORE DI RISCHIO: PAI INDICATA E ADEGUATA (INDIPENDENTEMENTE DALLA ROTTURA DELLE MEMBRANE) NESSUN ESAME DI LABORATORIO CONTROLLO CLINICO NESSUNA TERAPIA NEONATO ASINTOMATICO Osservazione clinica fino alla dimissione DIMISSIONE A 72 h Brady MT, Polin RA. Pediatrics . 2013; 132 (1): 166-8

CASO CLINICO 2 EG 36 wks TAGLIO CESAREO ROTTURA DELLE MEMBRANE da 24 ORE TVR NON NOTO PAI NON ADEGUATA BUONE CONDIZIONI CLINICHE

NEONATO ASINTOMATICO EG ≥35 e <37 wks FATTORE DI RISCHIO: PAI INDICATA MA NON ADEGUATA (INDIPENDENTEMENTE DALLA ROTTURA DELLE MEMBRANE) APPROCCIO MODIFICATO RISPETTO a CDC 2010 EMOCROMO CON I/T, PCR a 6-12 h NESSUNA TERAPIA EMOCROMO CON I/T E PCR ALTERATI NEONATO ASINTOMATICO EMOCOLTURA INIZIA TERAPIA ANTIBIOTICA CDC in caso di pretermine: valutazione limitata (con emocoltura) e osservazione clinica per 48h COFN 2012 in caso di pretermine: inizio antibiotico previa emocoltura. POSITIVA ESEGUIRE PL NEGATIVA SOSPENDERE TERAPIA a 48 h Brady MT, Polin RA. Pediatrics . 2013; 132 (1): 166-8

CASO CLINICO 3 EG 38 wks TAGLIO CESAREO PER FEBBRE MATERNA ROTTURA DELLE MEMBRANE AL TAGLIO TVR NEGATIVO BUONE CONDIZIONI CLINICHE

NEONATO ASINTOMATICO TUTTE LE EG FATTORE DI RISCHIO: CORIONAMNIONITE FEBBRE MATERNA LEUCOCITOSI (> 15.000/mm3) TACHICARDIA MATERNA TACHICARDIA FETALE AL PARTO LIQUIDI AMNIOTICO FETIDO EMOCOLTURA, EMOCROMO CON I/T, PCR a 6-12 h INIZIA TERAPIA ANTIBIOTICA CONTINUA TERAPIA ESEGUIRE PL EMOCOLTURA POSITIVA NEONATO ASINTOMATICO EMOCOLTURA NEGATIVA SOSPENDERE TERAPIA 48h Committee on Fetus and Newborn (COFN). Pediatrics. 2012; 129: 1006-15

CASO CLINICO 4 EG 39 wks PARTO SPONTANEO TVR positivo per STRAGA ROTTURA DELLE MEMBRANE da 30 ore PAI non adeguata BUONE CONDIZIONI CLINICHE

NEONATO ASINTOMATICO EG ≥ 37 wks FATTORE DI RISCHIO: PAI INDICATA MA NON ADEGUATA (INDIPENDENTEMENTE DALLA ROTTURA DELLE MEMBRANE) NESSUN ESAME DI LABORATORIO CONTROLLO CLINICO nelle prime 48h NESSUNA TERAPIA NEONATO ASINTOMATICO Osservazione clinica fino alla dimissione DIMISSIONE A 72 h Approccio modificato rispetto a CDC 2010 : se ROM>18h valutazione di laboratorio limitata Differenze con CDC: Più importanza alla clinica (well appearing) che ai fattori di rischio Brady MT, Polin RA. Pediatrics . 2013; 132 (1): 166-8

NEONATO SINTOMATICO EG ≥ 35 wks FATTORI DI RISCHIO: NESSUNO VALUTAZIONE CLINICA CON STRETTO MONITORAGGIO NELLE SUCCESSIVE 6-8 h DI VITA IPO/IPERTERMIA, TACHI/BRADICARDIA, SUZIONE IPOVALIDA, DISTRESS RESPIRATORIO, ITTERO, IRRITABILITA’, VOMITO E DISTENSIONE ADDOMINALE PEGGIORAMENTO CLINICO O SINTOMI PERSISTENTI EMOCOLTURA + EMOCROMO ± PCR INIZIA TERAPIA MIGLIORAMENTO CLINICO NELLE SUCCESSIVE 6 – 8 h TERAPIA NESSUNA CONTROLLO CLINICO

CASO CLINICO 5 14 gg di vita EG 38 wks TAGLIO CESAREO TVR NEGATIVO ROTTURA DELLE MEMBRANE al taglio IRRITABILITA’, DIFFICOLTA’ NELLA SUZIONE E CALO PONDERALE

NEONATO dimesso con segni/sintomi di sepsi FATTORE DI RISCHIO: NESSUNO EMOCOLTURA, EMOCROMO CON I/T, PCR E PUNTURA LOMBARE all’INGRESSO INIZIA TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA EMOCOLTURA, EMOCROMO CON I/T, PCR a 6-12 h Esordio insidioso, Fattori di rischio intra e peri-partum assenti, coinvolgimento neurologico più frequente Differenze con CDC: Più importanza alla clinica (well appearing) che ai fattori di rischio

SEGNI CLINICI DI INFEZIONE, ESAMI DI LABORATORIO E DURATA DELLA TERAPIA IN CASO DI EMOCOLTURA NEGATIVA SEGNI CLINICI DI INFEZIONE PERSISTONO PER > 24 h TERAPIA PER 7 gg FATTORI DI RISCHIO PRESENTI (corionamnionite) SEGNI CLINICI ASSENTI EMOCROMO A 6-12 h DI VITA NORMALE Stop TERAPIA a 48 h SEGNI CLINICI RISOLTI ENTRO 24 h e EMOCROMO ALTERATO se PCR A 24 E 48 H NORMALE Stop TERAPIA a 48 h Cotten CM et al. Curr Opin Pediatr. 2013, April 25 (2): 167-71

terapia

TERAPIA EMPIRICA EOS SOSPETTA SEPSI SECONDA E TERZA SCELTA PRIMA SCELTA AMPICILLINA + GENTAMICINA PIPERACILLINA/ TAZOBACTAM* + GENTAMICINA SECONDA E TERZA SCELTA VANCOMICINA + AMIKACINA TEICOPLANINA + MEROPENEM *Extended-Spectrum Beta Lactamase (ESBL) Producers (es alcuni ceppi di E.Coli, Klebsiella)

AMPICILLINA + GENTAMICINA + CEFALOSPORINA DI III GENERAZIONE TERAPIA EMPIRICA EOS SOSPETTA MENINGITE AMPICILLINA + GENTAMICINA + CEFALOSPORINA DI III GENERAZIONE CEFOTAXIME (consigliato) CEFTAZIDIME (minore attività su Gram +, utile se Pseud. aeruginosa) CEFTRIAXONE (sconsigliato per rischio di KERNICTERUS, LITIASI BILIARE, RENALE) *Extended-Spectrum Beta Lactamase (ESBL) Producers (es alcuni ceppi di E.Coli, Klebsiella)

VANCOMICINA* DA ASSOCIARE AD AMINOGLICOSIDE TERAPIA EMPIRICA LOS SOSPETTA SEPSI PRIMA SCELTA OXA/FLUCLOXACILLINA + GENTAMICINA VANCOMICINA* DA ASSOCIARE AD AMINOGLICOSIDE SECONDA scelta LOS: meropenem, ciprofloxacina *Stafilococco aureus Meticillino resistente (MRSA) o Stafilococchi Coagulasi Negativi (CONS)

LOS acquisita in comunità CEFOTAXIME se coinvolgimento SNC TERAPIA EMPIRICA LOS LOS acquisita in comunità AMPICILLINA + GENTAMICINA CEFOTAXIME se coinvolgimento SNC SOSPETTA MENINGITE VANCOMICINA (O NAFCILLINA) + CEFLOSPORINE III GENERAZIONE oppure CARBAPENEMICI ± AMINOGLICOSIDI (scarsa penetrazione SNC)

DOSAGGI DEI PRINCIPALI FARMACI UTILIZZATI FARMACO DOSAGGIO INTERVALLO AMPICILLINA 100 mg/kg EV GENTAMICINA 4-5 mg/kg EV TEICOPLANINA attacco: 16 mg/kg EV, IM mantenimento dopo 24 h: 8 mg/kg EV,IM 24 h CEFOTAXIME 50 mg/kg Farmacoterapia neonatale, SIN

DOSAGGI DEI PRINCIPALI FARMACI UTILIZZATI FARMACO DOSAGGIO VANCOMICINA 10 mg/kg EV AMIKACINA MEROPENEM 20 mg/kg EV Farmacoterapia neonatale, SIN

TERAPIA MIRATA In caso di emocoltura positiva durata terapia: 10-14 gg Nel caso in cui: >32 wks Peso>1,500 kg Asintomatico dopo 5gg di terapia No alterazioni agli esami di laboratorio Negativizzazione emocoltura Interrompere terapia a 7-10 gg Sivanandan S. Choice and duration of antimicrobial therapy for neonatal sepsis and meningitis. Int J Pediatr.2011

Terapie complementari OK per LOS e NEC in preterm 2015

Terapie complementari 2014

Cosa fare in caso di patogeni multiresistenti? GRAM + multiresistenti: GRAM - multiresistenti: I scelta: aminoglicosidi e cefalosporine II scelta: carbapenemici, colistina, cotrimossazolo,ticarcillina-clavulanato In casi estremi: fluorochinolonici, tigeciclina, tetracicline I scelta: glicopeptidi (vancomicina) II scelta: linezolid, clindamicina, rifampicina, daptomicina

TERAPIA MIRATA ESCHERICHIA COLI E ALTRI BACILLI GRAM NEGATIVI Emocoltura positiva 14 giorni dalla 1° emocoltura negativa Liquorcoltura positiva 21 giorni TERAPIA EMPIRICA AMPICILLINA + GENTAMICINA SOSPENDERE GENTAMICINA quando liquorcoltura negativa CONTINUARE SOLO AMPICILLINA SE AMPICILLINA RESISTENTE  CEFOTAXIME SE CEPPI PRODUTTORI di β-LATTAMASI  MEROPENEM

STREPTOCOCCO DI GRUPPO B TERAPIA MIRATA STREPTOCOCCO DI GRUPPO B Emocoltura positiva 10 giorni Liquorcoltura positiva 10-14 giorni Artrite settica/osteomielite 3-4 settimane Endocardite/ventricolite ≥ 4 settimane TERAPIA EMPIRICA AMPICILLINA + GENTAMICINA SOSPENDERE GENTAMICINA E CONTINUARE SOLO CON AMPICILLINA UNA VOLTA AVUTA LA RISPOSTA DI EMO/LIQUORCOLTURA

NEONATO ASINTOMATICO EG 33-34 wks o >1600g FATTORI DI RISCHIO NO CORIONAMNIONITE, NO PPROM, COLONIZZAZIONE MATERNA DA GBS CON PAI ADEGUATA STRETTA VALUTAZIONE CLINICA EMOCOLTURA alla nascita EMOCROMO E PCR SERIATI NESSUNA TERAPIA BUONE CONDIZIONI CLINICHE TERAPIA NESSUNA CONTROLLO CLINICO PEGGIORAMENTO CLINICO OPPURE EMOCROMO E PCR SERIATI ALTERATI INIZIA TERAPIA

Centers for Disease Control and Prevention. MMWR Rep. 2010; 59: 1-36 SEGNI CLINICI DI SEPSI EMOCOLTURA EMOCROMO COMPLETO CON FORMULA LEUCOCITARIA RADIOGRAFIA DEL TORACE (SE SINTOMI RESPIRATORI) PUNTURA LOMBARE (SE IL PAZIENTE E’ STABILE ABBASTANZA) NON INDICATI URINOCOLTURA E ASPIRATI CORIOAMNIONITE o <37 wks con ROM>18h EMOCOLTURA EMOCROMO COMPLETO CON FORMULA LEUCOCITARIA ALLA NASCITA E/O A 6-12 h DI VITA 1)Non si fa riferimento mai alla PCR 2) Non vengono stabiliti i valori normali dell’emocromo 3) Il solo emocromo ha un valore predittivo positivo di sepsi basso, è meglio se si fa tra 6-12 ore di vita e non alla nascita 4) Non si sa per quanto tempo deve durare la terapia antibiotica Se c’è EG 35-36 che sta bene, la madre ha ricevuto adeguata IAP non fare esami (ti comporti come EG >37) PAI adeguata o >37 wks con ROM<18h OSSERVZIONE PER 48 ORE Centers for Disease Control and Prevention. MMWR Rep. 2010; 59: 1-36

PRELEVARE ALMENO 1 CC DI SANGUE EMOCOLTURA PRELEVARE ALMENO 1 CC DI SANGUE TERRENO PER AEROBI DA CONSERVARE A TEMP. AMBIENTE ESEGUIRE ALTRA EMOCOLTURA NELLE 24 ORE SUCCESSIVE IN CASO DI POSITIVITA’ RIPETERE EMOCOLTURE FINO A NEGATIVIZZAZIONE

Centers for Disease Control and Prevention. MMWR Rep. 2010; 59: 1-36

Centers for Disease Control and Prevention. MMWR Rep. 2010; 59: 1-36

PROFILASSI ANTIBIOTICA INTRAPARTUM Centers for Disease Control and Prevention. MMWR Rep. 2010; 59: 1-36

E le immunoglobuline? Ohlsson, 2015