UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI NAPOLI “FEDERICO II” SCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE IN PEDIATRIA Direttore: Prof. A. Guarino Approccio diagnostico-terapeutico al paziente con riscontro di ipogammaglobulinemia PROTOCOLLO Mercoledì 27 aprile 2016 Tutor AIF Prof. C. Pignata Dott.ssa G. Giardino

Dosaggio immunoglobuline totali Infettivologia Ematologia Epatologia Reumatologia Gastroenterologia Endocrinologia Nefrologia

Metodi di determinazione: qualitativo L’elettroforesi delle sieroproteine L'ipogammaglobulinemia è facilmente identificabile all'elettroforesi quando riguarda le 3 classi immunoglobuliniche principali o almeno le IgG.   Il deficit selettivo di IgA, non è  individuabile in quanto mascherato dalle altre classi immunoglobuliniche il cui livello è normale o addirittura aumentato per compensazione; Talora non sono identificabili lievi alterazioni della frazione gamma, soprattutto in presenza di ipodisprotidemia

Metodi di determinazione: quantitativo Nefelometria Più sensibile e specifico Consente di ottenere una determinazione quantitativa di IgG, IgA, IgM Non consente di rilevare componenti monoclonali

1. Confronta con i valori di riferimento per età Bossuyt X, Clin Chem Lab Med. 2001

Valori di riferimento per età Ladomenou F, Arch Dis Child Educ Pract, 2015

2. Riconferma il dato Falsa Ipogammaglobulinemia: Emodiluizione Crioglobulinemia In presenza di clinica suggestiva per crioglobulinemia (poliartrite, porpora vascolare, neuropatia) il riscontro di ipogammaglobulinemia può orientare la diagnosi

3. Indaga le forme secondarie Le forma secondarie sono più frequenti delle forme associate ad immunodeficienza primitiva

Ipogammaglobulinemia (riconfermata) FARMACI? Altre indagini di 1 livello Interrompere il farmaco e ricontrollare Ig totali dopo 2-3 settimane ↑ IgG Ipogamma iatrogena Invio allo specialista di competenza Consulenza immunologica Diagnosi? (certa o probabile)

4. Consulenza Immunologica: valutazione clinico-anamnestica

Infezioni respiratorie ricorrenti La maggior parte dei bambini con IRR non ha una IDP ma…. Bronchiectasie Polmoniti >2 episodi Infezione eccessivamente protratta Storia familiare positiva per IDP I difetti anticorpali costituiscono tra il 55 e il 78% di tutte le immunodeficienze primitive Il ritardo nella diagnosi di IDP può predisporre ad infezioni sinupolmonari ricorrenti con conseguente danno polmonare strutturale

Epoca di comparsa dei sintomi Ladomenou F, Arch Dis Child Educ Pract, 2015

Difetto selettivo di IgA Immunodeficienza primitiva più frequente Difetto assoluto: presenza di livelli di IgA sieriche inferiori a 5 o 7 mg/dl in presenza di normali livelli sierici per l’età di IgM e IgG Difetto parziale: presenza di livelli di IgA sieriche siano inferiori a 2 deviazioni standard rispetto ai valori normali per età e maggiori di 7 mg/dl, in soggetti di almeno 2 anni di età Il 5% dei casi di difetto selettivo di IgA evolve in CVID Raccomandazioni diagnostiche e terapeutiche AIEOP, 2010

Cause di deficit isolato di IgA Raccomandazioni diagnostiche e terapeutiche AIEOP, 2010

Sintomatologia Il 50% dei pazienti è asintomatico Nel restante 50% si può osservare: Infezioni ricorrenti delle vie respiratorie superiori ed inferiori con sinusiti, faringotonsilliti, bronchiti e meno frequentemente broncopolmoniti Malattie allergiche nel 30% dei casi. L’asma bronchiale tende più facilmente a cronicizzare ed è spesso assai più resistente al trattamento, forse a causa della facilità con cui si possono sovrapporre infezioni respiratorie Malattie autoimmuni nel 28% dei casi; autoanticorpi organo e non organo specifici sono presenti nel 40% dei pazienti; Il difetto parziale si associa frequentemente ad una normalizzazione dei livelli sierici di IgA entro i 15 anni di età Raccomandazioni diagnostiche e terapeutiche AIEOP, 2010

Riscontro di ipogammaglobulinemia coinvolgente 2 classi Emocromo Normale Linfopenia Sospettare immunodeficienza combinata Sottopopolazioni linfocitarie CD3, CD4, CD8, CD19, CD56, HLA-DR CD19 < 2% Agammaglobulinemia di Bruton CD19 > 2% Sindrome da IperIgM se IgM normali o aumentate THI se IgG e risposta anticorpale specifica si normalizzano > 3 anni CVID se IgG e risposta anticorpale specifica non si normalizzano > 3 anni ↑ HLA-DR

Common Variable Immunodeficiency At least one of the following: • increased susceptibility to infection • autoimmune manifestations • granulomatous disease • unexplained polyclonal lymphoproliferation • affected family member with antibody deficiency AND marked decrease of IgG and marked decrease of IgA with or without low IgM levels (measured at least twice; <2SD of the normal levels for their age); AND at least one of the following: • poor antibody response to vaccines (and/or absent isohaemagglutinins); i.e. absence of protective levels despite vaccination where defined • low switched memory B cells (<70% of age-related normal value) AND secondary causes of hypogammaglobulinaemia have been excluded (see separate list below) AND diagnosis is established after the 4th year of life (but symptoms may be present before) AND no evidence of profound T-cell deficiency, defined as 2 out of the following (y=year of life): • CD4 numbers/microliter: 2-6y <300, 6-12y <250, >12y <200 • % naive CD4: 2-6y <25%, 6-16y <20%, >16y <10% • T cell proliferation absent ESID diagnostic criteria

Hypogammaglobulinemia of uncertain significance (HGUS) IgG inferiori a 2 SD rispetto ai valori normali per età ma in genere superiori a 500 mg/dl Non sono soddisfatti altri criteri diagnostici di CVID Non necessitano di terapia sostitutiva Devono essere seguiti nel tempo perché possono sviluppare autoimmunità o immunodeficienza Ameratunga R et Al, Clin Exp immunol, 2013

Quando iniziare la terapia sostitutiva I preparati immunoglobulinici sono molto costosi e la loro disponibilità è limitata quindi è necessaria un’attenta valutazione del paziente per stabilire la necessità di intraprendere la terapia sostitutiva Tale valutazione deve essere incentrata sulle condizioni cliniche del paziente, sui livelli di IgG e sulla capacità di produrre anticorpi specifici

I pazienti con ipogammaglobulinemia e conservata produzione anticorpale mostrano assente o limitiata suscettibilità alle infezioni. I pazienti con CVID mostrano una marcata suscettibilità alle infezioni batteriche che si riduce a seguito dell’inizio della terapia sostitutiva. I livelli di IgG sono sostanzialmente sovrapponibili tra pazienti con ipogammaglobulinemia e conservata produzione anticorpale e pazienti con CVID.

Sicuro Immunogeno Disponibilità di un test per la misura della produzione anticorpale Disponibilità di valori di riferimento di risposta normale

B memory Prima linea di difesa contro le infezioni Responsabili della risposta ad Ag polisaccaridici (T indipendenti) Si formano nel GC in risposta ad Ag proteici (T dipendenti) dopo almeno 1 settimana

Antigeni polisaccaridici Risposta alterata nei pazienti di età inferiore ai 2 anni e nei soggetti asplenici Sotto i 2 anni si utilizza esclusivamente il vaccino coniugato 13-valente (PVC13) che stimola anche il ramo T dipendente. Il titolo vaccinale si riduce significativamente entro 5 anni dalla somministrazione dell’ultima dose di vaccino Orange JS, J Allergy Clin Immunol, 2012

Pneumovax 23

Specific antibody deficiency (SAD) Risposta al vaccino PPV23 inadeguata; Adeguata risposta a vaccini proteici (tetano, difterite) o coniugati (H. influenzae, PPV7 e PPV13); Immunoglobuline totali nella norma; Orange JS, J Allergy Clin Immunol, 2012

A seconda del tipo di vaccino utilizzato, dal 7 al 34% dei bambini sottoposti a regolare ciclo primario di vaccinazione con un vaccino esavalente, i livelli anticorpali contro l’epatite B, si sono rivelati sotto la soglia considerata protettiva Normale risposta anamnestica ad una dose supplementare di vaccino in bambino con livelli anticorpali modesti nella maggior parte dei casi Lancet Infect Dis 2010; 10: 755-61

Risposta anticorpale specifica Non è dirimente nella decisione di intraprendere la terapia sostitutiva: In presenza di Immunodeficienza T severa o alterazione del B-cell development In pazienti con infezioni e sospetta immunodeficienza in presenza di un valore di IgG < 200 mg/dl Orange JS, J Allergy Clin Immunol, 2012

Cunningham-Rundles, Blood, 2012

Take Home Messages L’ipogammaglobulinemia può rappresentare un riscontro frequente nella pratica clinica ma nella maggior parte non dipende da una immunodeficienza primitiva Il riscontro di ipogammaglobulinemia non rappresenta di per sé una indicazione ad intraprendere la terapia sostitutiva ma questa decisione deve essere ponderata sulla base di criteri clinici e laboratoristici

Grazie per l’attenzione