PRESENTAZIONE SUL CARCINOMA MAMMARIO 2017 Abstract selezionati da: CONGRESSO ESMO 2017 8–12 settembre 2017 | Madrid, Spagna

Lettera dell’IBCSG CARI COLLEGHI, ho il piacere di presentarvi questa serie di diapositive del Gruppo internazionale per gli studi sul tumore al seno (IBCSG) strutturata in modo da mettere in evidenza e riassumere i risultati principali relativi al carcinoma mammario emersi dai congressi più importanti tenutisi nel corso del 2017. Questa serie di diapositive è specificamente incentrata sul Congresso ESMO del 2017 ed è disponibile in inglese, francese, italiano, tedesco, spagnolo e giapponese. Quello della ricerca clinica in oncologia è un ambito impegnativo e in continua evoluzione. In tale ambito, tutti riconosciamo il valore della possibilità di accedere a dati scientifici e a ricerche che consentano la conoscenza e l’ispirazione per compiere ulteriori progressi nei nostri ruoli di scienziati, medici ed educatori. Mi auguro che troverete utile per la vostra pratica questa rassegna sugli ultimi sviluppi nell’ambito del carcinoma mammario. Qualora desideriate condividere con noi le vostre opinioni, saremo lieti di ricevere i vostri commenti. Potete inviare la vostra corrispondenza all’indirizzo email ibcsgcc@ibcsg.org. Ringraziamo, infine, Lilly Oncology per il suo sostegno economico, amministrativo e logistico nella realizzazione di questa attività. Cordiali saluti, Rolf Stahel Presidente del Consiglio di fondazione dell’IBCSG

Presentazione di Oncologia medica dell’IBCSG Revisori 2017 Giuseppe Curigliano Istituto Europeo di Oncologia, Milano, Italia Guy Jerusalem C.H.U. Sart Tilman, Liegi, Belgio Konstantin Dedes Ospedale universitario di Zurigo, Centro oncologico di Zurigo, Svizzera

Sommario Carcinoma mammario in stadio iniziale Carcinoma mammario in stadio avanzato/metastatico Terapie di prima linea Terapie di linee successive

Carcinoma mammario in stadio iniziale

LBA9: Letrozolo e palbociclib rispetto alla chemioterapia di 3a generazione come trattamento neoadiuvante del carcinoma mammario luminale. Risultati dello studio UNICANCER-NeoPAL – Cottu P et al Obiettivo dello studio Valutare letrozolo + palbociclib come trattamento neoadiuvante nel carcinoma mammario luminale Criteri di inclusione principali delle pazienti Carcinoma mammario (BC) di nuova diagnosi in stadio II–III nelle donne in post-menopausa Biopsia ER+, HER2– Stato nodale disponibile ER Allred ≥4 Non candidata alla conservazione della mammella (n=184) Letrozolo 2,5 mg/die + palbociclib 125 mg/die 3s/4 Stratificazione T2 vs T3 Luminale A vs luminale B Intervento alla settimana 20* R 1:1 3 x FEC-100 ogni 3 settimane (q3w) seguito da 3x docetaxel 100 mg/m2 q3w ENDPOINT PRIMARIO Possibilità di fornire carico tumorale residuo (RCB) 0-1 all’intervento, con ipotesi nulla di RCB 0-1 osservata in almeno il 20% dei casi (p0 - 0,20) ENDPOINT SECONDARI Efficacia, sicurezza, biomarcatori *L’intervento è stato effettuato 24 ore dopo l’ultima dose di palbociclib Cottu P, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr LBA9

Letrozolo + palbociclib Letrozolo + palbociclib (n=53) LBA9: Letrozolo e palbociclib rispetto alla chemioterapia di 3a generazione come trattamento neoadiuvante del carcinoma mammario luminale. Risultati dello studio UNICANCER-NeoPAL – Cottu P et al Risultati principali Letrozolo + palbociclib Chemioterapia n (%) IC al 95% Analisi ad interim (n=60) RCB locale 0–1 1 (3,3) 0, 9,8 3 (10) 0, 20,7 Analisi finale (n=103) Classe RCB locale 0–I 4 (7,7) 0,4,14,9 8 (15,7) 5,7, 25,7 II–III 48 (92,3) 43 (84,3) Sicurezza Pazienti, % Letrozolo + palbociclib (n=53) Chemioterapia (n=53) Neutropenia di grado 3 23 10 Neutropenia di grado 4 1 11 Neutropenia febbrile 6 Eventi avversi seri (SAE) 2* 17† Riduzione/interruzione temporanea della dose 16 (docetaxel) Interruzione anticipata del trattamento 2 7 *Carcinoma endometriale; neutropenia; †eventi di neutropenia/ascesso sigmoideo/sindrome occlusiva/pielonefrite/diarrea Cottu P, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr LBA9

LBA9: Letrozolo e palbociclib rispetto alla chemioterapia di 3a generazione come trattamento neoadiuvante del carcinoma mammario luminale. Risultati dello studio UNICANCER-NeoPAL – Cottu P et al Risultati principali (segue) I tassi finali di RCB 0 (Risposta patologica completa, pCR) e RCB III erano simili tra i bracci di trattamento RCB di classe 0: 2/52 (3,8%) in letrozolo + palbociclib vs 3/51 (5,9%) nel braccio della chemioterapia RCB di classe III: 21/52 (40,4%) in letrozolo + palbociclib vs 24/51 (47,1%) nel braccio della chemioterapia Sono state osservate riduzioni nette nel Ki67 in entrambi i bracci (–0,95 per letrozolo + palbociclib e –0,86 per la chemioterapia) Conclusioni Questo studio pilota, non comparativo, randomizzato non ha soddisfatto il suo endpoint primario; le pazienti con alto rischio di carcinoma mammario luminale hanno mostrato bassi tassi di pCR in entrambi i bracci Una simile efficacia clinica è stata osservata nelle pazienti che hanno ricevuto palbociclib + letrozolo e in quelle che hanno ricevuto chemioterapia neoadiuvante Deve essere definito un endpoint condiviso tra chemioterapia e assenza di chemioterapia in ambito neoadiuvante Sono necessari ulteriori studi per convalidare l’uso di CDKi come strategia sostitutiva in queste pazienti Cottu P, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr LBA9

LBA10_PR: Risultati principali di LORELEI: studio di fase II randomizzato, in doppio cieco sull’uso neoadiuvante di letrozolo (LET) in combinazione con taselisib rispetto a LET in combinazione con placebo (PLA) nelle pazienti (pz) in post-menopausa con carcinoma mammario in stadio iniziale (EBC) ER+/HER2 negativo – Saura C et al Obiettivo dello studio Valutare l’uso neoadiuvante di letrozolo + taselisib vs letrozolo + placebo nelle donne in post-menopausa con carcinoma mammario in stadio iniziale ER+/HER2– Letrozolo 2,5 mg/die + taselisib 4 mg 5 giorni con/2 giorni senza Criteri di inclusione principali delle pazienti Donne in post-menopausa non trattate BC operabile in stadio I-III ER+/HER2– Tumori ≥2 cm in base alla RMI (n=334) Intervento Stratificazione Dimensione del tumore (T1–2 vs T3) Stato nodale R 1:1 Letrozolo 2,5 mg/die + placebo 5-giorni con/2-giorni senza Intervento ENDPOINT CO-PRIMARI Tasso di risposta complessiva (ORR) da RMI del seno valutata a livello centrale; tasso pCR di seno e ascella ENDPOINT SECONDARI ORR e pCR in pazienti con PIK3CA- mutante, livelli di Ki67, punteggio PEPI, sicurezza, PRO Saura C, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr LBA10_PR

LBA10_PR: Risultati principali di LORELEI: studio di fase II randomizzato, in doppio cieco sull’uso neoadiuvante di letrozolo (LET) in combinazione con taselisib rispetto a LET in combinazione con placebo (PLA) nelle pazienti (pz) in post-menopausa con carcinoma mammario in stadio iniziale (EBC) ER+/HER2 negativo – Saura C et al Risultati principali ORR Tutte le pazienti randomizzate Pazienti con tumori PIK3CA-mutanti Rapporto crociato 1,55 (IC al 95% 1,00, 2,38; p=0,049) Rapporto crociato 2,03 (IC al 95% 1,06, 3,88; p=0,033) pCR Tutte le pazienti randomizzate Pazienti con tumori PIK3CA-mutanti Rapporto crociato 3,07 (IC al 95% 0,32, 29,85; p=0,370) Rapporto crociato NV (IC al 95% NV; p=0,480) Saura C, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr LBA10_PR

Risultati principali (segue) LBA10_PR: Risultati principali di LORELEI: studio di fase II randomizzato, in doppio cieco sull’uso neoadiuvante di letrozolo (LET) in combinazione con taselisib rispetto a LET in combinazione con placebo (PLA) nelle pazienti (pz) in post-menopausa con carcinoma mammario in stadio iniziale (EBC) ER+/HER2 negativo – Saura C et al Risultati principali (segue) Conclusioni L’endpoint primario, ORR da RMI del seno valutata a livello centrale in tutte le pazienti reclutate e nelle pazienti con mutazioni PIK3CA, è stato soddisfatto È stato dimostrato un aumento significativo nell’ORR con il trattamento mediante un inibitore selettivo di PI3K in combinazione con LET nelle pazienti ER+/HER2– con BC in stadio iniziale Un effetto più pronunciato è stato osservato nella popolazione con mutazione di PIK3CA Il tasso pCR è risultato basso, ma ciò potrebbe essere tipico di soli 4 mesi di terapia endocrina in queste pazienti Il profilo di sicurezza e tossicità era soddisfacente e gestibile Servono ulteriori ricerche nelle risposte antitumorali osservate con tale combinazione, che potrebbero essere agevolate dalle analisi complete dei biomarcatori in corso Eventi avversi (AE), n (%) Letrozolo + taselisib (n=167) Letrozolo + placebo ≥1 AE (di ogni grado) 152 (91,0) 139 (83,2) ≥1 AE grado 3–4 43 (25,7) 13 (7,8) Saura C, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr LBA10_PR

LBA11: Impatto prognostico del punteggio di recidiva (RS), revisione a livello centrale della patologia per grado/Ki67 e chemioterapia (CT) senza antraciclina (A) vs chemioterapia (CT) contenente A sulla sopravvivenza libera da malattia a distanza e locoregionale (DDFS/LRFS) nel carcinoma mammario in stadio iniziale (EBC) HER2- ad alto rischio clinico: Risultati della sperimentazione WSG PlanB – Gluz O et al Obiettivo dello studio Mettere a confronto chemioterapia senza antraciclina e con antraciclina nel BC in stadio iniziale HER2– ad alto rischio Docetaxel 75 mg/m2 + ciclofosfamide 600 mg/m2 6 cicli (n=1222) HR– HR+ e LN 0–3 e RS >11 o LN ≥4 Criteri di inclusione principali delle pazienti pN+ o rischio elevato pN0 Età ≤75 anni M0 R Epirubicina 90 mg/m2 + ciclofosfamide 600 mg/m2 (4 cicli) seguito da docetaxel 100 mg/m2 (4 cicli) (n=1227) HR+ e LN 0–3 e RS ≤11 Terapia endocrina (secondo le linee guida del Paese) (n=348) ENDPOINT DDFS, LRFS, DFS Gluz O, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr LBA11 12 12

Classificazione frazionata (dal 75o al 25o percentile) LBA11: Impatto prognostico del punteggio di recidiva (RS), revisione a livello centrale della patologia per grado/Ki67 e chemioterapia (CT) senza antraciclina (A) vs chemioterapia (CT) contenente A sulla sopravvivenza libera da malattia a distanza e locoregionale (DDFS/LRFS) nel carcinoma mammario in stadio iniziale (EBC) HER2- ad alto rischio clinico: Risultati della sperimentazione WSG PlanB – Gluz O et al Risultati principali Le pazienti con RS 0−11 trattate con terapia endocrina avevano 5 anni di DDFS al 97,8% (pN0: 98%; pN1: 97%) Nelle pazienti con RS 12−25 la DDFS a 5 anni è stata del 96,9% e con RS >25 dell’89,7% L’RS è stato il più forte predittore indipendente per la DDFS nelle analisi multivariate L’RS è stato inoltre prognostico per la LRFS a 5 anni (99% nei gruppi RS 0–11 e 11–25 vs 98% nel gruppo RS >25) Conclusioni La chemioterapia contenente antraciclina non ha avuto alcun diverso impatto sulla DDFS di questa popolazione RS, grado locale, stato nodale e dimensione del tumore sono stati fattori indipendenti per DDFS Fattore Codifica HR multivariabile 95%-LCL 95%-UCL Valore p Punteggio di recidiva Classificazione frazionata (dal 75o al 25o percentile) 2,99 1,75 5,11 0,000 Stato nodale pN1−3 vs pN0 pN2−3 vs pN0−1 2,15 2,19 1,26 1,18 3,66 4,06 0,005 0,013 Grado locale Grado 3 vs grado 1/2 2,50 1,53 4,11 Dimensione del tumore T2−4 vs T1 1,79 1,09 2,94 0,022 Gluz O, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr LBA11

148O: Valutazione di fase III sull’aggiunta di fulvestrant (F) ad anastrazolo (A) come terapia adiuvante nelle donne in post-menopausa con carcinoma mammario in stadio iniziale (EBC) positivo al recettore ormonale (HR+)/HER2 negativo (HER2-): Risultati dello studio GEICAM/2006-10 – Ruíz-Borrego M et al Obiettivo dello studio Valutare anastrazolo + fulvestrant rispetto ad anastrazolo in monoterapia per stabilire se il blocco estrogenico totale possa prevenire la resistenza agli inibitori delle aromatasi in ambito adiuvante Anastrozolo 1 mg/die per 5 anni + fulvestrant† (n=435) Criteri di inclusione principali delle pazienti Donne in post-menopausa BC invasivo di stadio I, II, IIIA e IIIC HR+/HER2– Già sottoposte a intervento ± chemioterapia neo/adiuvante Stato di performance (PS) OMS ≤2 (n=872*) Stratificazione Chemioterapia (neo) adiuvante (sì vs no) Numero di linfonodi positivi (0 vs 1–3 vs ≥4) Stato HR (entrambi positivi vs uno positivo) Sito R 1:1 Anastrozolo 1 mg/die per 5 anni (n=437) ENDPOINT PRIMARIO Sopravvivenza libera da malattia (DFS) ENDPOINT SECONDARI Sopravvivenza specifica per carcinoma mammario, tempo alla recidiva, sopravvivenza globale (OS), sicurezza *Lo studio si è fermato a 872 pazienti nel 2010, dopo i risultati negativi della sperimentazione FACT; †500 mg al giorno 0, 250 mg nei giorni 14 e 28, 250 mg ogni 28 giorni per 3 anni Ruíz-Borrego M, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr 148O

Probabilità di sopravvivenza libera da malattia, % 148O: Valutazione di fase III sull’aggiunta di fulvestrant (F) ad anastrazolo (A) come terapia adiuvante nelle donne in post-menopausa con carcinoma mammario in stadio iniziale (EBC) positivo al recettore ormonale (HR+)/HER2 negativo (HER2-): Risultati dello studio GEICAM/2006-10 – Ruíz-Borrego M et al Risultati principali DFS Probabilità di sopravvivenza libera da malattia, % Tempo, anni 100 80 60 40 20 434 417 1 425 404 2 410 376 3 390 363 4 372 352 7 99 93 5 361 338 6 279 277 Valore P dei ranghi logaritmici = 0,3569 90,76% 90,98% N. a rischio Anastrozolo Anastrozolo + fulvestrant Follow-up mediano: 6,41 anni Eventi Anastrozolo 62 Anastrozolo + fulvestrant 49 HR 0,839 (IC al 95% 0,576, 1,220) Ruíz-Borrego M, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr 148O

148O: Valutazione di fase III sull’aggiunta di fulvestrant (F) ad anastrazolo (A) come terapia adiuvante nelle donne in post-menopausa con carcinoma mammario in stadio iniziale (EBC) positivo al recettore ormonale (HR+)/HER2 negativo (HER2-): Risultati dello studio GEICAM/2006-10 – Ruíz-Borrego M et al Risultati principali (segue) Dopo un follow-up mediano di 6,41 anni: La OS è stata del 95,34% nel gruppo anastrazolo e del 94,81% nel gruppo anastrazolo + fulvestrant La sopravvivenza specifica ber BC è stata del 92,39% nel gruppo anastrazolo e 93,17% nel gruppo anastrazolo + fulvestrant Conclusioni Tra le pazienti con BC in stadio iniziale, l’aggiunta di fulvestrant 250 mg ad anastrozolo, non è stata associata a un aumento significativo della DFS Si noti che il reclutamento dello studio è stato interrotto a 872 pazienti, ben al di sotto dell’obiettivo originale di 2852 pazienti. La dimensione del campione potrebbe quindi non essere stata sufficiente a rilevare una reale differenza e non avere la potenza necessaria per testare l’ipotesi di un miglior esito nel combinare anastrazolo e fulvestrant Ruíz-Borrego M, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr 148O

149O: neratinib dopo terapia adiuvante basata su trastuzumab (T) nel carcinoma mammario (BC) in stadio iniziale HER2+: Analisi a 5 anni della sperimentazione di fase III ExteNET – Martin Jimenez M et al Obiettivo dello studio Valutare l’efficacia di neratinib al follow-up a 5 anni della sperimentazione ExteNET di fase 3 internazionale, multicentrica, randomizzata, in doppio cieco, controllata verso placebo Neratinib 240 mg/die per 1 anno (n=1420) Criteri di inclusione principali delle pazienti BC in stadio iniziale HER2+ IHC3+ o ISH amplificati Trastuzumab adiuvante + chemioterapia in precedenza Linfonodo ± o malattia invasiva residua dopo terapia neoadiuvante (n=2840) Stratificazione Stato nodale Stato di HR Concomitante vs trastuzumab sequenziale Follow-up a 5-anni (esplorativo) (neratinib, n=1028; placebo, n=1089)† R 1:1 Placebo per 1 anno (n=1420) ENDPOINT PRIMARIO DFS invasiva a 2 anni ENDPOINT SECONDARI DFS-carcinoma duttale in situ (DCIS), tempo alla recidiva a distanza, DDFS, recidive SNC, OS, sicurezza †Pazienti che hanno consentito una nuova raccolta dati; le pazienti che non l’hanno consentita sono state censurate al loro ultimo esame obiettivo Martin Jimenez M, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr 149O

Tasso di libertà da eventi stimato,* % 149O: neratinib dopo terapia adiuvante basata su trastuzumab (T) nel carcinoma mammario (BC) in stadio iniziale HER2+: Analisi a 5 anni della sperimentazione di fase III ExteNET – Martin Jimenez M et al Risultati principali Eventi DFS invasivi per sito Sito dell’evento Neratinib (n=1420) Placebo (n=1420) Ogni evento DFS invasivo, n (%) 116 (8,2) 163 (11,5) Recidiva a distanza 91 (6,4) 111 (7,8) Recidiva invasiva locale/regionale 12 (0,8) 35 (2,5) Recidiva invasiva ipsilaterale di carcinoma mammario 5 (0,4) 7 (0,5) Carcinoma mammario invasivo controlaterale 4 (0,3) 11 (0,8) Decesso senza recidiva precedente Analisi a 5 anni per endpoint Tasso di libertà da eventi stimato,* % Endpoint Neratinib (n=1420) Placebo (n=1420) Rapporto di rischio† (IC al 95%) valore p‡ (bilaterale) DFS invasiva 90,2 87,7 0,73 (0,57, 0,92) 0,008 DFS con DCIS 89,7 86,8 0,71 (0,56, 0,89) 0,004 DDFS 91,6 89,9 0,78 (0,60, 1,01) 0,065 Tempo alla recidiva 91,8 90,3 0,79 (0,60, 1,03) 0,078 Recidive SNC* 1,30 1,82 – 0,333‡ *Tasso di libertà da eventi per tutti gli endpoint, eccetto le recidive SNC riportate come incidenza cumulativa †Stratificato in base a fattori di randomizzazione ‡Metodo Gray Martin Jimenez M, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr 149O

149O: neratinib dopo terapia adiuvante basata su trastuzumab (T) nel carcinoma mammario (BC) in stadio iniziale HER2+: Analisi a 5 anni della sperimentazione di fase III ExteNET – Martin Jimenez M et al Conclusioni Il prolungamento dell’uso adiuvante di neratinib è stato associato a un beneficio mantenuto I risultati a cinque anni mostrano un beneficio assoluto del 2,5% nella popolazione ITT e un beneficio assoluto del 4,4% nelle pazienti HR+ Rispetto al placebo, non ci sono state evidenze di tossicità a lungo termine con neratinib Nessun aumento della tossicità cardiaca sintomatica né seconde malignità primarie Non sono state osservate conseguenze a lungo termine per diarrea associata a neratinib I dati per la OS sono previsti per il 2019 Martin Jimenez M, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr 149O

150O_PR: Non tutti i carcinomi mammari con piccoli linfonodi negativi (pT1abN0) sono simili: risultati dell’esito provenienti dal sottostudio della sperimentazione EORTC 10041/BIG 3-04 (MINDACT) – Tryfonidis K et al Obiettivo dello studio Valutare l’utilità clinica della firma di 70 geni (MammaPrint) nelle pazienti con tumori con linfonodi negativi al disotto del centimetro Metodi Le pazienti dello studio MINDACT che presentavano tumori con linfonodi negativi e dati sulla dimensione del tumore, sono state divise in due gruppi T1ab = dimensione del tumore ≤1 cm (popolazione analisi principale; n=826) T1c-T2-T3 = dimensione del tumore >1 cm (coorte di controllo; n=4461) Il rischio clinico è stato valutato per mezzo di una versione modificata di Adjuvant! Online e classificato come basso (cL) o alto (cH) Il rischio genomico è stato valutato con MammaPrint e classificato come basso (gL) o alto (gH) Endpoint inclusi Sopravvivenza libera da metastasi a distanza (recidive a distanza, decessi) DFS (recidive a distanza, decessi, recidiva locale/regionale, carcinoma mammario ipsilaterale/controlaterale o DCIS, tumori secondari) OS (per qualsiasi causa) Tryfonidis K, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr 150O_PR

Risultati dell’esito a 5 anni per pazienti discordanti 150O_PR: Non tutti i carcinomi mammari con piccoli linfonodi negativi (pT1abN0) sono simili: risultati dell’esito provenienti dal sottostudio della sperimentazione EORTC 10041/BIG 3-04 (MINDACT) – Tryfonidis K et al Risultati principali Vi è stata una tendenza a un effetto con chemioterapia tra tumori cL/gH HR+ per DMFS e DFS, ma le analisi hanno una potenza insufficiente Rischio cL/gL vs cL/gH in tumori <1 cm a 5 anni Risultati dell’esito a 5 anni per pazienti discordanti T1ab N0 T1c-T2-T3 N0 cL/gL (n=624) cL/gH (n=196) CT (n=91) Nessuna CT (n=98) CT (n=189) Nessuna CT (n=187) DMFS Eventi % (IC al 95%) 20 98,1 (96,6, 99,0) 9 94,5 (89,5, 97,1) 2 97,3 (89,4, 99,3) 7 91,4 (82,6, 95,9) 13 94,3 (89,7, 96,9) 8 95,7 (91,0, 97,9) DFS 53 92,3 (89,7, 94,2) 89,6 (82,6, 92,6) 7 92,3 (83,5, 96,5) 13 84,5 (74,5, 90,8) 17 90,4 (84,5, 94,1) 18 91,8 (86,5, 95,1) OS 13 98,6 (97,3, 99,3) 5 97,2 (93,3, 98,8) 1 98,5 (89,6, 99,8) 4 95,8 (89,1, 98,4) 9 96,1 (92,1, 98,1) 5 98,2 (94,4, 99,4) Tryfonidis K, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr 150O_PR

150O_PR: Non tutti i carcinomi mammari con piccoli linfonodi negativi (pT1abN0) sono simili: risultati dell’esito provenienti dal sottostudio della sperimentazione EORTC 10041/BIG 3-04 (MINDACT) – Tryfonidis K et al Conclusioni Tra le pazienti con carcinoma mammario T1ab con linfonodi negativi: La maggior parte erano HR+ di sottotipi luminali A o B Il rischio clinico era basso Il rischio genomico era alto (presente nel 24% dei tumori) In linea con lo studio MINDACT, le pazienti con cL/gL hanno avuto esito positivo indipendentemente dalla dimensione del tumore Per i tumori T1ab, l’esito di DMFS e DFS è stato migliore per i tumori a rischio genomico basso La somministrazione di chemioterapia adiuvante è stata associata al beneficio di DMFS e DFS tra le pazienti con tumori cL/gH T1ab con linfonodi negativi e pazienti con tumori cL/gH HR+ La biologia del tumore è una considerazione importante nel processo decisionale per le pazienti con tumore T1ab/linfonodi negativi Tryfonidis K, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr 150O_PR

158PD: Terapia adiuvante anti-HER2, amenorrea indotta dal trattamento (TIA) e sopravvivenza nelle pazienti (pz) in pre-menopausa con carcinoma mammario in stadio iniziale (EBC) HER2-positivo(HER2+): analisi dalla sperimentazione ALTTO (BIG 2-06) – Lambertini M et al Obiettivo dello studio Valutare l’impatto di trastuzumab e/o lapatinib sul rischio di sviluppare TRA e suoi effetti sulla prognosi nelle pazienti in pre-menopausa con BC in stadio iniziale HER2+ Trastuzumab (n=703) PD Criteri di inclusione principali delle pazienti BC in stadio iniziale HER2+ Pre-menopausa (n=2862 in questa analisi) Lapatinib (n=691) PD R Trastuzumab poi lapatinib (n=744) PD Trastuzumab poi lapatinib (n=706) PD ENDPOINT DFS, OS TRA, amenorrea indotta dal trattamento Lambertini M, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr 158PD 23 23

158PD: Terapia adiuvante anti-HER2, amenorrea indotta dal trattamento (TIA) e sopravvivenza nelle pazienti (pz) in pre-menopausa con carcinoma mammario in stadio iniziale (EBC) HER2-positivo(HER2+): analisi dalla sperimentazione ALTTO (BIG 2-06) – Lambertini M et al Risultati principali È stata osservata un’interazione significativa fra TRA e stato dell’ormone recettore sia per DFS che per OS (pinterazione di 0,009 e 0,002, rispettivamente) Conclusioni Non è stata trovata alcuna correlazione tra il tipo di trattamento anti-HER2 e il tasso TRA La TRA è stata associata a benefici significativi in termini di sopravvivenza (sopravvivenza libera da progressione [PFS] e OS) nelle pazienti con BC in stadio iniziale HR+/HER2+ DFS nelle pazienti HR+ 20 40 60 80 100 Sopravvivenza libera da malattia, % 1 2 3 4 5 6 7 Amenorrea Nessuna amenorrea Stato dell’amenorrea OS nelle pazienti HR+ Tasso di sopravvivenza globale, % N. pazienti 1287 384 eventi 177 81 DFS a 6 anni, % 87 (IC al 95% 85, 88) 78 (IC al 95% 73, 82) HR 0,64 (IC al 95% 0,52, 0,79) 30 96 (IC al 95% 94, 97) 92 (IC al 95% 89, 95) HR 0,53 (IC al 95% 0,38, 0,74) Tempo, anni Lambertini M, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr 158PD

159PD: Terapia neoadiuvante con trastuzumab emtasine e pertuzumab nelle pazienti con carcinoma mammario primario HER2 positivo (studio di fase 2 randomizzato, JBCRG-20) – Masuda N et al Obiettivo dello studio Valutare l’efficacia e la sicurezza di trastuzumab emtansine (T-DM1), pertuzumab e della terapia guidata da risposta personalizzata nelle pazienti con BC primario HER2+ Gruppo A: Trastuzumab + carboplatino + docetaxel + pertuzumab (TCHP; 6 cicli) (n=51) Criteri di inclusione principali delle pazienti BC primario HER2+ cT1c–T3, cN0–N1, M0, tumore ≤7 cm (n=206) Gruppo B: Trastuzumab + carboplatino + docetaxel + pertuzumab (TCHP; 4 cicli) seguito da T-DM1 + pertuzumab (4 cicli) (n=52) R Gruppo C: T-DM1 + pertuzumab (6 cicli) (C1 [n=80]; C2 [n=21])* ENDPOINT PRIMARIO Tasso pCR ENDPOINT SECONDARI Sicurezza, ORR, tasso di conservazione della mammella *I rispondenti assegnati a 4 cicli T-DM1 + pertuzumab sono stati assegnati a 2 ulteriori cicli (C1); i non-rispondenti sono stati assegnati a 4 cicli FEC (C2) Nota: In base ai dati dell’abstract soltanto Masuda N, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr 159PD

159PD: Terapia neoadiuvante con trastuzumab emtasine e pertuzumab nelle pazienti con carcinoma mammario primario HER2 positivo (studio di fase 2 randomizzato, JBCRG-20) – Masuda N et al Risultati principali Variabile, % (n/N) Gruppo A (n=51) Gruppo B (n=52) Gruppo C1 (n=80) Gruppo C2 (n=21) Gruppo C (n=101) Tasso pCR 56,9 (29/51) 71,2 (37/52) 62,5 (50/80) 38,1 (8/21) 57,4 (58/101) Tasso pCR, ER– 76,2 (16/21) 73,9 (17/23) 72,2 (26/36) 33,3 (2/6) 66,7 (28/42) Tasso pCR, ER+ 43,3 (13/30) 69,0 (20/29) 54,5 (24/44) 40,0 (6/15) 50,8 (30/59) ORR 96,1 (49/51) 86,5 (45/52) 88,8 (71/80) 85,7 (18/21) 88,1 (89/101) cCR 47,1 (24/51) 51,9 (27/52) 38,8 (31/80) 38,6 (39/101) Tasso di conservazione della mammella 52,0 (26/50) 54,4 (43/79) 51,0 (51/100) Tasso di conservazione della mammella da mastectomia programmata 34,4 (11/32) 38,7 (12/31) 36,7 (18/49) 14,3 (2/14) 31,7 (20/63) La dose è stata somministrata ogni 3 settimane come terapia adiuvante; le pazienti ER (+) hanno ricevuto terapia endocrina concomitante durante il trattamento T-DM1 Masuda N, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr 159PD

159PD: Terapia neoadiuvante con trastuzumab emtasine e pertuzumab nelle pazienti con carcinoma mammario primario HER2 positivo (studio di fase 2 randomizzato, JBCRG-20) – Masuda N et al Risultati principali (segue) Non sono state registrate interruzioni del trattamento dovute ad AE Analoghi SAE correlati al farmaco sono stati osservati tra i gruppi Vi è stata minore incidenza di alopecia correlata al farmaco nel gruppo C1 (5,0%) rispetto ad A, B o C2 (81–94%) e minore incidenza di neutropenia febbrile in C1 (0%) rispetto ad A, B o C2 (15–33%) Conclusioni T-DM1 + pertuzumab in combinazione con un regime standard TCHP potrebbe essere maggiormente efficace rispetto a TCHP in monoterapia, in particolare nel sottogruppo ER+ T-DM1 personalizzato + pertuzumab potrebbero causare una tossicità inferiore rispetto a TCHP con efficacia simile Masuda N, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr 159PD

163PD: Analisi di sopravvivenza a lungo termine della sperimentazione di fase II randomizzata per valutare l’aggiunta di carboplatino alla terapia neoadiuvante per carcinoma mammario in stadio iniziale triplo negativo (TNBC) e HER2 positivo (GeparSixto) – Untch M et al Obiettivo dello studio Valutare l’impatto sulla sopravvivenza a lungo termine di carboplatino aggiunto alla terapia adiuvante nelle pazienti con BC triplo negativo e BC in stadio iniziale HER2+ Intervento Criteri di inclusione principali delle pazienti cT2-4 o cT1c in BC N+ triplo negativo o HER2+ (n=595) R 1:1 Intervento Stratificazione Sottotipo (HER+ vs triplo negativo) TNBC: Bevacizumab, 15 mg/kg q3w HER2+: Trastuzumab 6 mg/kg q3w per 1 anno + Lapatinib 750–1000 mg/die per 18 settimane Paclitaxel 80 mg/m2 q1w Doxorubicin non-pegilato liposomiale 20 mg/m2 q1w Carboplatino AUC 1,5–2,0 min/ml q1w ENDPOINT PRIMARIO pCR ENDPOINT SECONDARI DFS, DFS a distanza (DDFS), OS Untch M, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr 163PD 28 28

163PD: Analisi di sopravvivenza a lungo termine della sperimentazione di fase II randomizzata per valutare l’aggiunta di carboplatino alla terapia neoadiuvante per carcinoma mammario in stadio iniziale triplo negativo (TNBC) e HER2 positivo (GeparSixto) – Untch M et al Risultati principali Le pazienti con BC triplo negativo randomizzate a carboplatino concomitante hanno presentato una migliore DFS, non ci sono state differenze in quelle con BC HER2+ Conclusione Carboplatino in aggiunta alla chemioterapia neoadiuvante basata su antraciclina/taxano ha migliorato la sopravvivenza libera da malattia nelle pazienti con BC triplo negativo DFS in pazienti con BC triplo negativo DFS in pazienti HER2+ 60 20 40 80 100 12 24 36 48 Ranghi logaritmici p=0,0224 +carboplatino vs –carboplatino HR 0,56 (IC al 95% 0,34, 0,93) p=0,0244 Mesi DFS Percentuale libera da malattia 60 20 40 80 100 12 24 36 48 Mesi DFS Percentuale libera da malattia –carboplatino –carboplatino +carboplatino +carboplatino Ranghi logaritmici p=0,2933 +carboplatino vs –carboplatino HR 1,34 (IC al 95% 0,77, 2,34) p=0,2951 Untch M, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr 163PD

Convalida indipendente 217O: Una firma genetica di chemio-immunizzazione per predire l’esito nelle pazienti con carcinoma mammario triplo negativo trattate con chemioterapia neoadiuvante basata su antraciclina – Criscitiello C et al Obiettivo dello studio Sviluppare un test molecolare in grado di predire i linfociti infiltranti il tumore in seguito alla chemioterapia neoadiuvante e stabilire il suo valore prognostico per la sopravvivenza nelle pazienti con BC triplo negativo Formazione Convalida indipendente Criteri di inclusione principali delle pazienti BC triplo negativo trattato con chemioterapia neoadiuvante (n=185) Serie di campioni di prova per generare un predittore genomico e valutare un valore prognostico (n=99) DFS in pazienti con BC triplo negativo (n=185) ENDPOINT PRIMARIO Associazione di firma a quattro geni* con sopravvivenza libera da recidive a distanza *HLF, CXCL13, SULT1E1 e GBP1 Criscitiello C, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr 217O

217O: Una firma genetica di chemio-immunizzazione per predire l’esito nelle pazienti con carcinoma mammario triplo negativo trattate con chemioterapia neoadiuvante basata su antraciclina – Criscitiello C et al Risultati principali Per mezzo di modelli di regressione (tecnica LASSO), sono stati identificati quattro geni che hanno predetto l’estensione dell’infiltrazione linfocitaria in seguito a chemioterapia neoadiuvante: *HLF, CXCL13, SULT1E1 e GBP1 L’analisi multivariata di Cox svolta sulla serie per la formazione, ha rivelato che un incremento di un’unità nel valore della firma era associato alla sopravvivenza libera da recidiva a distanza (HR 0,28; IC al 95% 0,13, 0,63; p=0,002) Nella serie di dati di convalida (dati clinici di biopsie tumorali precedenti alla chemioterapia pre-neoadiuvante), la firma a quattro geni era associata in modo significativo con la sopravvivenza libera da recidiva a distanza: Nell’intera serie (HR 0,29; IC al 95% 0,13, 0,67; p=0,004) Nel sottoinsieme di pazienti con malattia residua (HR 0,17; IC al 95% 0,06, 0,43; p<0,001) Criscitiello C, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr 217O

217O: Una firma genetica di chemio-immunizzazione per predire l’esito nelle pazienti con carcinoma mammario triplo negativo trattate con chemioterapia neoadiuvante basata su antraciclina – Criscitiello C et al Conclusioni È stata sviluppata una firma a quattro geni che in fase di diagnosi ha predetto con successo l’esito delle pazienti con BC triplo negativo Tale firma si basa su campioni prelevati prima della chemioterapia neoadiuvante e predice l’estensione dei linfociti infiltranti il tumore in seguito a chemioterapia neoadiuvante Si tratta di risultati promettenti e la firma a quattro geni potrebbe rappresentare un metodo valido per identificare – alla diagnosi – le pazienti che hanno probabilità di sperimentare un esito sfavorevole del trattamento con i farmaci standard/quelle che potrebbero trarre beneficio maggiormente da nuovi trattamenti sperimentali Criscitiello C, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr 217O

Carcinoma mammario in stadio avanzato/metastatico

Carcinoma mammario in stadio avanzato/metastatico Terapie di prima linea

236O_PR: MONARCH 3: abemaciclib come terapia iniziale per pazienti con carcinoma mammario in stadio avanzato HR+/HER2- – Di Leo A et al Obiettivo dello studio Valutare l’efficacia e la sicurezza di abemaciclib come terapia iniziale nelle pazienti con BC in stadio avanzato HR+/HER2– Criteri di inclusione principali delle pazienti BC in stadio avanzato HR+, HER2– Post-menopausa Malattia metastatica o localmente ricorrente con nessuna precedente terapia sistemica In caso di somministrazione di ET neoadiuvante o adiuvante, intervallo libero da malattia pari a >12 mesi dal completamento di ET PS ECOG ≤1 (n=493) Abemaciclib 150 mg due volte al giorno (somministrazione continua) + anastrozolo 1 mg oa letrozolo 2,5 mg/die (n=328) Stratificazione Sito metastatico (a livello viscerale, esclusivamente osseo o altro) ET precedente (AI, non ET, o altro) R 2:1 PD Placebo due volte al giorno (somministrazione continua) + anastrozolo 1 mg oa letrozolo 2,5 mg/die (n=165) ENDPOINT PRIMARIO PFS (valutata dallo sperimentatore) ENDPOINT SECONDARI OS, tassi di risposta, sicurezza aIn base alla scelta del medico: il 79,1% ha ricevuto letrozolo, il 19,9% ha ricevuto anastrozolo Di Leo A, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr 236O_PR

236O_PR: MONARCH 3: abemaciclib come terapia iniziale per pazienti con carcinoma mammario in stadio avanzato HR+/HER2- – Di Leo A et al Risultati principali PFS mediana Abemaciclib + NSAI: NR Placebo + NSAI: 14,7 mesi HR 0,543 (CI al 95% 0,409, 0,723) p=0,000021 N. a rischio Abemaciclib Placebo PFS, % 100 80 60 40 20 4 328 165 271 127 8 234 105 12 16 205 82 125 45 25 7 24 1 28 Tempo, mesi Risposta Abemaciclib + NSAI Placebo + NSAI Valore p Tutte le pazienti, n 328 165 0,002 ORR, % (IC al 95%) 48,2 (42,8, 53,6) 34,5 (27,3, 41,8) CR, n (%) 5 (1,5) Tasso di beneficio clinico, % (IC al 95%) 78,0 (73,6, 82,5) 71,5 (64,6, 78,4) 0,101 Pazienti con malattia misurabile al BL, n 267 130 59,2 (53,3, 65,1) 43,8 (35,3, 52,4) 0,004 5 (1,9) 79,4 (74,5, 84,3) 69,2 (61,3, 77,2) 0,024 Di Leo A, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr 236O_PR

236O_PR: MONARCH 3: abemaciclib come terapia iniziale per pazienti con carcinoma mammario in stadio avanzato HR+/HER2- – Di Leo A et al Conclusioni PFS e ORR sono significativamente migliorate in seguito al trattamento iniziale con abemaciclib + inibitori dell’aromatasi non steroidei (NSAI) nel BC in stadio avanzato HER2- nelle pazienti in post-menopausa Abemaciclib è stato efficace tra i sottogruppi in base ai rapporti di rischio (riduzione del rischio) L’aggiunta di abemaciclib ha avuto un effetto benefico sulle pazienti con indicatori di prognosi sfavorevole. La terapia endocrina ad agente singolo potrebbe essere un’alternativa più preferibile nelle pazienti con lunghi intervalli senza trattamento o malattia soltanto ossea Abemaciclib somministrato in modo continuo ha avuto un profilo di sicurezza soddisfacente in questa popolazione di pazienti Gli eventi tromboembolici di qualsiasi grado sono avvenuti nel 4,9% delle pazienti nel braccio di abemaciclib e nello 0,6% delle pazienti nel braccio del placebo È stata osservata neutropenia di grado 3 e 4 nel 21,1% delle pazienti, non associata a febbre neutropenica Nel 9,5%, è stata osservata diarrea di grado 3, verificatasi generalmente all’inizio. Questa è stata gestita con farmaci antidiarroici e aggiustamento della dose Di Leo A, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr 236O_PR

Carcinoma mammario in stadio avanzato/metastatico Terapie di linee successive

Per 2 anni fino a PD/ritiro tossicità LBA13: Rapporto tra i livelli di linfociti infiltranti il tumore (TIL) e la risposta a pembrolizumab (pembro) nel carcinoma mammario triplo negativo metastatico (mTNBC): Risultati da KEYNOTE-086 – Loi S et al Obiettivo dello studio Valutare i livelli di linfociti infiltranti il tumore stromali (sTIL) nei campioni di pazienti mTNBC precedentemente trattate e non trattate, come biomarcatore di risposta agli inibitori di PD-1 Criteri di inclusione principali delle pazienti Tutte le pazienti: BC triplo negativo confermato a livello centrale PS ECOG 0–1, LDH <2,5 x ULN Campione bioptico del tumore Nessuna evidenza radiografica di metastasi SNC Coorte A: ≥1 precedente trattamento sistemico per BC triplo negativo metastatico con progressione della malattia (PD) documentata PD-L1 positivo o negativo Coorte B: Nessun precedente trattamento sistemico per BC triplo negativo metastatico PD-L1 positivo (n=254) Pembrolizumab 200 mg q3w (Coorte A, n=170) (Coorte B, n=84) Per 2 anni fino a PD/ritiro tossicità ENDPOINT PRIMARI ORR e sicurezza ENDPOINT SECONDARI Durata della risposta (DOR), DCR, PFS, OS Loi S, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr LBA13

CPS PD-L1 vs livello sTIL LBA13: Rapporto tra i livelli di linfociti infiltranti il tumore (TIL) e la risposta a pembrolizumab (pembro) nel carcinoma mammario triplo negativo metastatico (mTNBC): Risultati da KEYNOTE-086 – Loi S et al Risultati principali CPS PD-L1 ≥1 vs <1 Coorte A Coorte B Linee combinate Linfonodo Nessun linfonodo A B CPS PD-L1 vs livello sTIL CPS PD-L1 Livello TIL, % 100 80 60 40 20 Coorte A: rho=0,408; p<0,0001 Coorte B: rho=0,485; p=0,0003 Combinato: rho=0,496; p<0,0001 Livello TIL, % 100 80 60 40 20 ≥1 <1 n 140 53 Media (IQR) 10% (5–35) 3% (1–5) Livelli sTIL per risposta tumorale (ORR) livelli sTIL Coorte A Coorte B Combinato Rispondenti (n=7) Non rispondenti (n=140) (n=11) (n=35) (n=18) (n=175) Media, % (IQR) 10 (5–30) 5 (1–10) 50 (35–70) 15 (5–40) 37,5 (8,75–66,25) 5 (2–15) Valore p 0,062 0,009 <0,001 Loi S, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr LBA13 CPS, Punteggio positivo combinato

Rapporto crociato (IC al 95%) LBA13: Rapporto tra i livelli di linfociti infiltranti il tumore (TIL) e la risposta a pembrolizumab (pembro) nel carcinoma mammario triplo negativo metastatico (mTNBC): Risultati da KEYNOTE-086 – Loi S et al Risultati principali (segue) Conclusioni I livelli sTIL sono variati in modo significativo in base a coorte, tempo e sito della biopsia e hanno mostrato un’importante correlazione positiva con l’espressione di PD-L1 I livelli sTIL potrebbero agire come surrogato della preesistente immunità antitumorale ed essere di supporto nell’identificazione delle pazienti con BC triplo negativo metastatico che hanno maggiori possibilità di risposta alla monoterapia con pembrolizumab Livelli sTIL, LDH e coorte sono stati predittori indipendenti di risposta alla monoterapia con pembrolizumab Analisi univariate e multivariate di ORR: coorte combinata Univariate Multivariate Rapporto crociato (IC al 95%) Valore p Livello sTIL (in modo continuo) 1,029 (1,012, 1,046) <0,001 1,022 (1,002, 1,041) 0,014 Coorte (B vs A) 6,075 (2,358, 16,465) 4,191 (1,407, 13,005) 0,005 Concentrazione LDH (in modo continuo) 0,683 (0,477, 0,896) 0,009 0,688 (0,468, 0,924) 0,015 Loi S, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr LBA13

Poziotinib 12 mg/die* (14 giorni con/7 giorni senza) 237O: sperimentazione di fase II sull’inibitore pan-HER poziotinib, nelle pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2 positivo, che hanno ricevuto almeno due precedenti regimi HER2-diretti: i risultati della sperimentazione NOV120101-203 – Park YH et al Obiettivo dello studio Valutare l’efficacia e la sicurezza di poziotinib (un inibitore della chinasi pan-HER per via orale) in monoterapia nelle pazienti con BC metastatico HER2+ che hanno avuto una progressione in seguito a precedenti terapie HER2-dirette Criteri di inclusione principali delle pazienti Carcinoma mammario metastatico HER2+ (recidivante o stadio iniziale IV) In progressione dopo ≥2 precedenti terapie HER2-dirette PS ECOG= 0–2 (n=106) Poziotinib 12 mg/die* (14 giorni con/7 giorni senza) PD/ tossicità ENDPOINT PRIMARIO PFS ENDPOINT SECONDARI ORR, OS e sicurezza *Incremento della dose fino a 16 mg consentito nel punto temporale adeguato ed effettuata riduzione della dose a 8–10 mg secondo tossicità Park YH, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr 237O

237O: sperimentazione di fase II sull’inibitore pan-HER poziotinib, nelle pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2 positivo, che hanno ricevuto almeno due precedenti regimi HER2-diretti: i risultati della sperimentazione NOV120101-203 – Park YH et al Risultati principali Al momento del cut-off dei dati (follow-up mediano di 12,2 mesi), la OS mediana non era stata raggiunta; il tasso OS a un anno era del 63% PFS Probabilità di sopravvivenza Durata PFS, mesi 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 4 8 12 16 20 PFS mediana 4,04 mesi (IC al 95% 2,96, 4,40) Data del cut-off dei dati: 23 febbraio 2017 ORR ORR (confermato) DCR DCR (confermato) Risposta complessiva, n (%) 26 (27,4) 20 (21,1) 71 (74,7) Park YH, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr 237O

237O: sperimentazione di fase II sull’inibitore pan-HER poziotinib, nelle pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2 positivo, che hanno ricevuto almeno due precedenti regimi HER2-diretti: i risultati della sperimentazione NOV120101-203 – Park YH et al Risultati principali (segue) Conclusioni Tra le pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2+ già ampiamente trattate, poziotinib ha mostrato una significativa attività clinica Gli AE più comuni correlati al trattamento (di grado ≥3) sono stati diarrea (14,2%), stomatite (12,3%), eruzione cutanea (3,8%) e dermatite acneiforme (3,8%) Per comprendere più approfonditamente il ruolo di poziotinib nel carcinoma mammario metastatico HER2 positivo, è in fase di analisi uno studio di biomarcatori da biopsie precedenti e in corso di trattamento Pazienti con ogni SAE, n (%) Sicurezza (n=106) Intensità Diarrea 2 (1,9) Grado 3 Effusione pleurica 1 (0,9) Pneumotorace Grado 2 Dolore nel sito del catetere Urosepsi Grado 4 Idronefrosi Trombosi Frattura Dolore al fianco Park YH, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr 237O

LBA14: sperimentazione di fase II, adattiva, randomizzata, non comparativa su nivolumab dopo trattamento di induzione nel carcinoma mammario triplo negativo: Sperimentazione TONIC – Kok M et al Obiettivo dello studio Valutare se l’induzione a breve termine con radiazione o chemioterapia regola la risposta immunitaria antitumorale Radiazione 3x8 Gy Criteri di inclusione principali delle pazienti BC triplo negativo metastatico ≤3 linee chemioterapiche per malattia metastatica LDH <2x ULN Lesione accessibile per biopsia PS WHO 0–1 Nessuna anamnesi di malattia leptomeningea, nessuna malattia SNC sintomatica (n=50)* Doxorubicin 15 mg x2 Ciclofosfamide 50 mg/die Cisplatino 40 mg/m2 x2 Biopsia e nivolumab 3 mg/kg q2w fino a PD R 1:1 Nessun trattamento ENDPOINT PFS (RECIST, iRECIST), ORR, beneficio clinico, sicurezza, OS, endpoint traslazionali *Un campione minimo di 10 permette l’interruzione anticipata se nella coorte risponde ≤30% delle pazienti Kok M, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr LBA14

LBA14: sperimentazione di fase II, adattiva, randomizzata, non comparativa su nivolumab dopo trattamento di induzione nel carcinoma mammario triplo negativo: Sperimentazione TONIC – Kok M et al Risultati principali Totale (n=50) Migliore ORR (CR + PR) iRECIST, % 24 Tasso di beneficio clinico (CR + PR + SD) 26 CR 2 PR 22 SD ≥24 settimane ORR RECIST v1.1, % PFS mediana, mesi (IC al 95%) 3,4 (2,5, 3,7) Tempo mediano alla risposta, mesi (intervallo) 2,1 (0,5–3,5) DoR mediana, mesi (IC al 95%) 9 (5,5, NA) Sicurezza AE correlati al trattamento Di ogni grado, n (%) Grado 3, n Grado 4, n Durante nivolumab (n=53) 43 (81) 10 3 Nivolumab dopo RT (n=11) 9 (82) Nivolumab dopo docetaxel (n=11) 8 (73) 1 Nivolumab dopo ciclofosfamide (n=10) 9 (90) 2 Nivolumab dopo cisplatino (n=10) Nivolumab in monoterapia (n=11) Gli AE di grado 4 (n=3) sono stati aumenti asintomatici in amilasi/lipasi/yGT. L’AE di grado 5 (n=1) è stato un decesso NAS Kok M, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr LBA14

LBA14: sperimentazione di fase II, adattiva, randomizzata, non comparativa su nivolumab dopo trattamento di induzione nel carcinoma mammario triplo negativo: Sperimentazione TONIC – Kok M et al Risultati principali (segue) La OS a 1 anno nelle pazienti con CR/PR è stata dell’83% rispetto al 13% in quelle con PD Conclusioni Si tratta del primo studio che ha sperimentato l’induzione immunitaria utilizzando radioterapia o chemioterapia L’uso di nivolumab dopo una breve induzione immunitaria è fattibile nel BC triplo negativo metastatico, con tassi di risposta promettenti Sono necessari ulteriori studi per valutare l’effetto iniziale della radioterapia e della chemioterapia sul microambiente tumorale Kok M, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr LBA14

1143PD: studio di determinazione della dose sulla combinazione di niraparib e pembrolizumab nelle pazienti (pz) con carcinoma mammario triplo negativo metastatico (TNBC) o carcinoma ovarico (OC) epiteliale ricorrente resistente al platino (TOPACIO/Keynote-162) – Konstantinopoulos P et al Obiettivo dello studio Valutare il trattamento combinato di niraparib + pembrolizumab nelle pazienti con BC triplo negativo in stadio avanzato o metastatico o carcinoma ovarico ricorrente Criteri di inclusione principali delle pazienti BC triplo negativo in stadio avanzato o metastatico ≤4 linee precedenti di terapia citotossica [Oppure carcinoma ovarico epiteliale, delle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario con malattia resistente al platino] Livello 1 di dosaggio: niraparib 200 mg + pembrolizumab 200 mg Livello di dosaggio 2: niraparib 300 mg + pembrolizumab 200 mg Valutazione endpoint Fase 1 ENDPOINT PRIMARI DLT e stabilire RP2D ENDPOINT SECONDARI Sicurezza e tollerabilità Criteri di inclusione principali delle pazienti BC triplo negativo in stadio avanzato o metastatico ≤2 linee precedenti di terapia citotossica* [Oppure carcinoma ovarico di alto grado sieroso o dell’endometrio, delle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario con malattia resistente al platino] RP2D: Niraparib 200 mg (consentito l’incremento a niraparib 300 mg dopo due cicli) + pembrolizumab 200 mg Valutazione endpoint Fase 2 ENDPOINT PRIMARIO ORR (RECIST) ENDPOINT SECONDARI Sicurezza e tollerabilità *Le terapie adiuvanti e/o neoadiuvanti non sono conteggiate nel numero di linee della terapia Konstantinopoulos P, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr 1143PD 48 48

Variazione percentuale 1143PD: studio di determinazione della dose sulla combinazione di niraparib e pembrolizumab nelle pazienti (pz) con carcinoma mammario triplo negativo metastatico (TNBC) o carcinoma ovarico (OC) epiteliale ricorrente resistente al platino (TOPACIO/Keynote-162) – Konstantinopoulos P et al Risultati principali Nella fase 1, per niraparib è stata stabilita la dose raccomandata di 200 mg/die Alla data di agosto 2017, 47 pazienti con BC triplo negativo sono state reclutate nella fase 2 Conclusioni La dose raccomandata di niraparib per via orale della fase 2, in combinazione con pembrolizumab 200 mg EV, è stata stabilita in 200 mg/die, con incremento a 300 mg dopo il ciclo 2 nelle pazienti con nessuna tossicità ematologica I dati dell’attività preliminare sono incoraggianti, con nessuna nuova segnalazione di sicurezza -110 -90 -70 -50 -30 -10 10 30 50 70 90 110 130 150 tBRCA PD-L1 NA WT WT WT NA NN WT WT Mut WT WT WT NN WT NA WT NA WT Mut Mut NA WT Mut WT WT Mut Mut NA + - + NA NN + - + + + + + - NA + + - + + NA - + + - + + Variazione percentuale Miglior variazione preliminare percentuale nella dimensione delle lesioni in pazienti con BC triplo negativo reclutate nella fase 2 Konstantinopoulos P, et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):Abstr 1143PD 49 49