infezioni delle vie urinarie: Appropriatezza della antibiotico terapia Mario Giordano Nefrologia e dialisi Pediatrica Ospedale Pediatrico Giovanni XXIII

il concetto di «appropriatezza» In ambito farmacologico, l'appropriatezza prescrittiva dei farmaci si verifica quando essi sono prescritti per patologie per le quali esiste l'indicazione terapeutica all'interno della scheda tecnica. L'utilizzo del farmaco in casi e in dosaggi non indicati prende il nome di Off-Label. Se esiste una indicazione terapeutica in scheda tecnica vuol dire che quel farmaco è stato studiato, nella sperimentazione clinica controllata, per verificarne l'efficacia e la tollerabilità in quella particolare indicazione terapeutica che, pertanto, ha ottenuto il riconoscimento della comunità scientifica e quindi l'immissione in commercio attraverso le agenzie nazionali o comunitarie del farmaco, come EMA e FDA. L'autorizzazione in Italia viene rilasciata dall'Agenzia italiana del farmaco (AIFA), che rilascia l'autorizzazione all'immissione in commercio (AIC). Il sistema sanitario nazionale autorizza e rimborsa solo le prescrizioni appropriate dei farmaci.

Quando? Cosa? Per quanto? Come ? L’Appropriatezza della antibiotico terapia nelle infezioni delle vie urinarie Quando? Cosa? Come ? Per quanto?

Raccomandazioni e linee guida recenti a) Per le Infezioni febbrili (TC > 38° C): - Società Italiana di Nefrologia Pediatrica (SiNePe), bambini tra 2 mesi e 3 anni (2009 e 2012) - American Academy of Pediatrics (AAP), bambini tra 2 mesi e 2 anni (2011) b) Per tutte le Infezioni - Società Europea di Urologia e di Urologia Pediatrica (EAU/ESPU) (marzo 2015)

Le raccomandazioni AAP e SiNePe concernono la 1° infezione in bambini di età compresa tra 2 mesi e 2-3 anni Non riguardano: i primi 2 mesi di vita, in cui vi sono peculiarità ( es. elevato rischio di sepsi) che richiedono approccio specifico i bambini di età > 3 anni, in cui è diversa la presentazione clinica ed è minore il rischio di anomalie nefro-urologiche associate

IVU - EPIDEMIOLOGIA INCIDENZA: 1.7/1000 m/anno 3.1/1000 f /anno PREVALENZA: femmine 7 % (0-6 y) maschi 2,5 % (Jodal ESPN 2002) 9

Fig 2 Distribution by age (months) and sex of 502 children Montini, G. et al. BMJ 2007;335:386 Copyright ©2007 BMJ Publishing Group Ltd. 11

IVU Fisiopatologia Il Sistema urinario (rene –vie urinarie) è un Sistema “germ-free” Quando un batterio lo colonizza, possono svilupparsi una serie di condizioni: Batteriuria Cistite Infezione del Tratto urinario superiore con attivazione di processi infiammatori Il “wash out” è il principale meccanismo di difesa e prevenzione delle Infezioni Urinarie Anche l’integrità dell’uroepitelio svolge lo stesso ruolo preventive

ALLA COLONIZZAZIONE DEL SISTEMA …scarso wash out = scarso apporto idrico +(-) … coli fimbriato CONCORRONO ALLA COLONIZZAZIONE DEL SISTEMA Quimiocinas citoquinas Figure 2 Pathophysiology of Acute Pyelonephritis. Acute pyelonephritis occurs when bacteria ascend to the kidneys, causing intrarenal infection. Escherichia coli bacteria with P fimbriae attach to uroepithelial cells and cannot be flushed out. The endotoxin (lipopolysaccharide) of the bacteria binds to CD14 on the cell surface, activating toll-like receptor (TLR) 4. Through subsequent steps, this activates transcription factor nuclear factor κB (NF-κB), which migrates into the cell nucleus, stimulating production of inflammatory factors, including cytokines, chemokines, nitric oxide, and transforming growth factor β. These mediators induce an inflammatory response, which increases vascular permeability and recruitment of neutrophils to resolve the infection, but the mediators are also responsible in part for the ensuing kidney scarring. COX-2 denotes cyclooxygenase-2, I-κB inhibitory protein κB, TGF-β transforming growth factor β, and TNF-α tumor necrosis factor α. Montini G et al. N Engl J Med 2011 13

IVU: diagnosi e “management” Esame urine e urinocoltura Blood inflammatory markers Management Trattamento dell’episodio acuto Prophylaxis Imaging investigations Urocultivos imagenes 14

L’Appropriatezza della antibiotico terapia nelle infezioni delle vie urinarie Quando?

Quando sospettare una IVU… Ictericia incircuncidado circuncicion SINP SINP SINP 17

Collectionada cinta reactiva (dipstick) vejiga diagnostico muyenfermos Chorro medio Bolsa recollectora SINP 21

UTI Diagnosis Cateterismo muestra de orina 22

L’esame urine deve concordare con l‘urinocoltura Urinocoltura positiva + esame urine «pulito» NO IVU (inquinamento) 2)Esame urine «sporco» + urinocoltura negativa Ripetere raccolta urine (detersione genitali!)

Mitto intermedio * (NON SOLO AL MATTINO…) Lewis JF, Overnight refrigeration of urine specimens for culture (1980) “Four hundred and fourteen urine cultures were evaluated comparing colony count before and after overnight refrigeration. Overnight refrigeration appears to be a satisfactory means of urine preservation for culture” Horton JA Does refrigeration of urine alter culture results in hospitalized patients with neurogenic bladders? (1998) “This study indicates that refrigeration of urine samples for up to 24 hours in the hospital setting rarely causes changes in identified organism type and causes no clinically significant changes in urinalysis or urine culture results in SCI patients”

IVU febbrili: diagnosi e management Diagnosis Urinalysis and urine culture Markers ematici di flogosi Management Treatment of the acute episode Prophylaxis Imaging investigations 28

sono necessarie indagini di laboratorio, quando sospettiamo una IVU ? Nelle Linee guida e nella letteratura recente la proteina C reattiva e la conta leucocitaria non sono considerati utili parametri diagnostici per identificare il coinvolgimento del parenchina renale ( pielonefrite acuta) , a causa della bassa specificità . Se è richiesto un esame ematico, la procalcitonina si è dimostrato il più utile test diagnostico per identificare il livello della infezione. La dimostrazione di β2-microglobuline , α1-microglobuline nelle urine è espressione di un danno tubulare e quindi di una infiltrazione infiammatoria dell’interstizio del parenchima renale Especificidad herramienta (tool) SINP 29

PCT CRP Pecile P et al, Pediatrics 2004

Quando? E’ APPROPRIATO l’uso di Antibiotico In presenza di diagnosi CERTA di Infezione del sistema urinario

L’Appropriatezza della antibiotico terapia nelle infezioni delle vie urinarie Cosa?

SINP

Trattamento antibiotico empirico Non esiste un «gold standard» per il trattamento empirico che può variare in base allo sviluppo di resistenze locali Infatti, recenti dati (Europa) hanno dimostrato una elevato sviluppo di ceppi di E. Coli resistenti alla co-amoxicillina clavulanata ed alle Cefalosporine orali con ampia variabilità geografica Esiste una elevata prevalenza di E. Coli resistenti al Cotrimossazolo (usato in profilassi) Buona è l’efficacia della Nitrofurantoina, tranne eccezioni locali, poco utilizzata La fosfomicina è ampiamente usata ma ci può essere sviluppo di resistenza da parte di vari ceppi di E. Coli

L’Appropriatezza della antibiotico terapia nelle infezioni delle vie urinarie Come ?

Nella IVUb o non complicata …paziente in grado di assumere per os terapia ed apporto idrico adeguato …in buone condizioni di idratazione 1,300 mL al giorno per i bambini tra i 2 e i 3 anni; 1,600 mL al giorno per i bambini tra 4 e 8 anni; 2,100 mL al giorno per i ragazzi tra i 9 e i 13 anni; 1,900 mL al giorno per le ragazze tra i 9 e i 13 anni. Efsa, Ente Europea Sicurezza Alimentare

Nella IVUa o complicata …paziente settico …con segni di disidratazione o vomito Infusione parenterale di soluzione reidratante 50 ml/Kg disidratazione moderata - severa 100 ml/Kg disidratazione severa / preshock ! Infusione per favorire il wash - out

L’Appropriatezza della antibiotico terapia nelle infezioni delle vie urinarie Per quanto?

In this systematic review we present information relating to the effectiveness and safety of the following interventions: antibiotics (short initial intravenous antibiotics, long initial intravenous antibiotics, initial oral antibiotics, single-dose or single-day courses of oral antibiotics, short courses of oral antibiotics, long courses of oral antibiotics, immediate empirical antibiotics, delayed antibiotics, prolonged delay of antibiotics, prophylactic antibiotics)

Il trattamento con antibiotico è efficace, in corso di IVU, rispetto a nessun trattamento (!) Un trattamento breve (2–4 gg) con antibiotici e.v. sembra essere efficace come un trattamento protratto (7–14 gg) La via orale mostra la stessa efficacia del trattamento ev nel trattare sia IVU b che le PNAc e nel prevenire le complicanze (scar). I trattamenti monodose per os sono meno efficaci dei trattamenti protratti. I trattamenti brevi (2–4 gg) di antibiotici per os sono efficacy come come quelli più lunghi nei bambini con IVUb Non è certo se iniziare il trattamento empirico immediate sia più efficace nella prevenzione del danno renale rispetto ai trattamenti iniziati dopo 24 ore (attesa identificazione germe) ma sappiamo che il trattamento immediate reduce questo rischio rispetto ad una attesa di 4 giorni

Infezioni urinarie «basse» No monodose , si trattamenti brevi ( 2 - 4/6gg) Pielonefrite acuta

Cosa facciamo in Italia VALUTAZIONE DELL’EFFICACIA DELLE RACCOMANDAZIONI SINP PER LA 1° INFEZIONE URINARIA FEBBRILE IN ETA’ PEDIATRICA. PROTOCOLLO MULTICENTRICO DI STUDIO. Cosa facciamo in Italia

533 Centro pz tot Pazienti arruolati Belluno 52 33 Oderzo 37 30 Treviso 61 57 Messina 29 21 Napoli 139 138 Milano 87 35 Bologna 114 Trieste 64 56 Palermo 26 19 Foggia 50 659 533

MODALITÀ RACCOLTA URINE

EZIOLOGIA 1°IVU

GESTIONE PAZIENTE

TERAPIA ANTIBIOTICA: via di somministrazione

TERAPIA ANTIBIOTICA: scelta del farmaco

TERAPIA ANTIBIOTICA: resistenze antibiotici di E.coli - 1 CO-AMOXICLAV CEFALOSPORINE ORALI CEFALOSPORINE PARENTERALI

Quando? Cosa? Per quanto? Come ? L’Appropriatezza della antibiotico terapia nelle infezioni delle vie urinarie Quando? Cosa? Come ? Per quanto?

Quando? Cosa? Come ? Per quanto? Dopo una corretta diagnosi di infezione del sistema urinario Cosa? Iniziare con trattamento empirico a largo spettro appena si sospetta una IVU Come ? La via di somministrazione va scelta in base alla condizioni cliniche, ovviamente prediligendo quella più comoda Per quanto? IVU b terapia orale per 5/7 gg PNAc terapia da protrarre per 12 gg.

Cenni conclusivi Che management dopo il primo episodio? Il mirtillo?

First febrile UTI US Abnormal No risk factors and/or Risk factors: ISPN US Abnormal and/or Risk factors: Abnormal prenatal US First degree relative with VUR Septicemia Chronic kidney disease Age < 6 mo. in a male infant Likely non-compliance of the family Abnormal bladder emptying No clinical response to correct antibiotic treatment within 72 hrs Bacteria other than E.coli Normal No risk factors No necessary further imaging Probable no compliance Falta de apoyo 2nd febrile UTI Further imaging ( cystography, renal radionuclide scan) 54

UTI Imaging

SINP

Cranberry juice È in grado di inibire l’adesione batterica all’uroepitelio Standardization is lacking, which renders comparison of studies difficult Una Cochrane review riporta che “cranberry products may decrease symptomatic UTIs in women; a recent study suggested similar results in children” Arandano 57

Evitare di essere «lineguidaristi» Scegliere saggiamente! Grazieee! Scegliere saggiamente!