REAZIONI DI ENOLATI con ELETTROFILI: 1 REAZIONI DI ENOLATI con ELETTROFILI: 1. ALCHILAZIONI DI ENOLATI ACICLICI 2. ALCHILAZIONI DI ENOLATI CICLICI 3. REAZIONI ALDOLICHE pKa circa 20
FORMAZIONE DI ENOLATI DA CHETONI NON SIMMETRICI NaOH: enolizzazione non completa
FORMAZIONE DI ENOLATI E DI LORO EQUIVALENTI X = OH, OR, NR2
Geometria degli enolati Problema di nomenclatura
FORMAZIONE DEGLI ENOLATI E LORO GEOMETRIA La deprotonazione è favorita quando il legame C-H è perpendicolare al C=O: Massima sovrapposizione degli orbitali
FORMAZIONE DEGLI ENOLATI E LORO GEOMETRIA Due possibili conformazione con C-H e C=O perpendicolari: Prevale se c’è una grande interazione sterica fra R1 e R2 Prevale se c’è una piccola interazione sterica R1, R2
Esempi R2 = Me R poco ingombrati: predomina l’enolato trans R ingombrati: predomina il cis Questo viene spiegato mostrando gli stati di transizione ciclici a 6 termini (sedia)
DEPROTONAZIONE CON LDA Se R è grande, questo SdT è destabilizzato dall’interazione sterica R-Me e prevale il cis Se Se R è piccolo, diventano importanti le interazioni 1,3 diassiali e prevale il trans
DEPROTONAZIONE CON LDA DI ESTERI Con i metilesteri l’interazione R vs OMe è alleviata, predomina l’enolato trans
DEPROTONAZIONE CON LDA DI ESTERI Con le ammidi si forma invariabilmente l’enolato cis
1. ADDIZIONE DI UN ELETTROFILO RCH2I AD UN ENOLATO NON CHIRALE Facce dell’enolato enantiotopiche Formazione di un centro stereogenico Prodotto racemo
MECCANISMO SN2 LENTO NON REAGISCE
2. CONTROLLO DELLA STEREOCHIMICA RELATIVA CHIRALITA’ NEL COMPOSTO DI PARTENZA ADDIZIONE DI CH3I AD UN ENOLATO CHIRALE MeI
MODELLO DI HOUK – CONFORMAZIONI DI ALCHENI Strain A1,3 allilico
MODELLO DI HOUK – CONFORMAZIONI DI ALCHENI In questo caso la geometria dell’enolato non conta (vedi invece reazioni aldoliche)
3. CONTROLLO DELLA STEREOCHIMICA ASSOLUTA STRATEGIA DELL’AUSILIARIO CHIRALE ESEMPIO: come alchilare enantioselettivamente un acido carbossilico NON CHIRALE in posizione a I due idrogeni in alfa sono enantiotopici La posizione a si alchila attraverso l’enolato di un derivato dell’acido
OSSAZOLIDINONI DI EVANS
OSSAZOLIDINONI DI EVANS: SINTESI
OSSAZOLIDINONI DI EVANS NELLE ALCHILAZIONI DI ENOLATI 1. L’acido carbossilico viene legato all’ausiliario chirale. I due a-idrogeni diventano diastereotopici . 2. Si conduce l’alchilazione che risulta diastereoselettiva, quindi si rimuove l’ausiliario
OSSAZOLIDINONI DI EVANS NELLE ALCHILAZIONI DI ENOLATI RUOLO DELL’AUSILIARIO CHIRALE: FORZA LA CONFORMAZIONE DEL DERIVATO ACILICO CON R1 IN ANTI ALL’AZOTO COSTRINGE IL LITIO ENOLATO NELLA CONFIGURAZIONE CIS LA CHELAZIONE FORMA UNA STRUTTURA RIGIDA INGOMBRATA “SCHERMA” UNA FACCIA DELL’ENOLATO, DIRIGENDO L’ELETTROFILO SULLA FACCIA SUPERIORE
OSSAZOLIDINONI DI EVANS NELLE ALCHILAZIONI DI ENOLATI
OSSAZOLIDINONI DI EVANS NELLE ALCHILAZIONI DI ENOLATI
OSSAZOLIDINONI DI EVANS NELLE ALCHILAZIONI DI ENOLATI RIMOZIONE DELL’AUSILIARIO Ossazolidinoni si possono convertire in acidi carbossilici, esteri o alcoli
SELETTIVITA’ DELLE ALCHILAZIONI 1. Al variare di R a:b rapporto diastereoisomerico = c:d rapporto enantiomerico Si possono migliorare purificando (ricristallizzazione, cromatografia) gli intermedi diastereoisomerici
SELETTIVITA’ DELLE ALCHILAZIONI 1. Al variare di R a:b rapporto diastereoisomerico = c:d rapporto enantiomerico Si possono migliorare purificando (ricristallizzazione, cromatografia) gli intermedi diastereoisomerici
SELETTIVITA’ DELLE ALCHILAZIONI 2. Al variare di RX
PROBLEMA Come ottenere l’enantiomero opposto? 1. Utilizzo degli ossazolidinoni derivati dalla (R)-fenilalanina o dalla (R)-Valina (poco conveniente economicamente) 2. Utilizzo dell’ossazolidinone derivato dalla norefedrina 3. Inversione dell’ordine di introduzione di R1 e R2:
SAMP e RAMP: AUSILIARI CHIRALI DI ENDERS PER DERIVATIZZARE CHETONI O ALDEIDI
SAMP e RAMP: AUSILIARI CHIRALI DI ENDERS Il gruppo OMe: -complessa il Li favorendo la rimozione stereoselettiva di un idrogeno -impone all’azaenolato una conformazione rigida -induce l’attacco elettrofilo in anti al Li
SAMP e RAMP NELLE ALCHILAZIONI DI ENOLATI
SAMP e RAMP NELLE ALCHILAZIONI DI ENOLATI RIMOZIONE DELL’AUSILIARIO CHIRALE [RED]: work-up riduttivo H2/Ra-Ni [OX]: work-up ossidativo O3
SAMP e RAMP NELLE ALCHILAZIONI DI ENOLATI Esempi:
SAMP e RAMP NELLE ALCHILAZIONI DI ENOLATI Work-up riduttivo
SAMP e RAMP NELLE ALCHILAZIONI DI ENOLATI Work-up ossidativo
SAMP e RAMP NELLE ALCHILAZIONI DI ENOLATI
ALCHILAZIONI DI ENOLATI CICLICI
CONTROLLO CONFORMAZIONALE Addizioni di endo-enolati a elettrofili NO CHIRALITA’ NEL COMPOSTO DI PARTENZA
CONTROLLO CONFORMAZIONALE
CONTROLLO CONFORMAZIONALE
CONTROLLO CONFORMAZIONALE A) CHIRALITA’ NEL COMPOSTO DI PARTENZA Addizione di Michael
CONTROLLO CONFORMAZIONALE
CICLI PICCOLI CONTROLLO DEL CENTRO CHIRALE B) Reazioni di composti ciclici – controllo del centro chirale. La configurazione del centro chirale già presente del substrato determina la configurazione del centro chirale che si forma INDUZIONE 1,2 Alchilazione sulla faccia meno ingombrata
ALCHILAZIONI DI ENAMMINE
MECCANISMO SN2 REAGISCONO ALL’AZOTO!
REAZIONE ENANTIOSELETTIVA Centro chirale generato da un substrato chirale + reagente achirale. P’ si forma in percentuale prevelente a seguito della distereoselettivita’ della reazione P’ si forma come enantiomero singolo a seguito della purezza ottica del substrato contenente l’ausiliario chirale.