Infezioni nell’immunocompromesso: le nostre armi oggi Prof. Ercole Concia Università degli Studi di Verona Verona 29 Maggio 2008

I BATTERI MULTIRESISTENTI Pneumococco resistente alla penicillina Stafilococchi MRSA e VISA Enterococchi VR Pseudomonas resistenti ai carbapenemici Acinetobacter e S. maltophilia multiresistenti Enterobatteri produttori di ESBL M. Tuberculosis MDR

XDR and PDR XDR: extreme/extended drug resistance diminished susceptibility to most antibiotics PDR: pan-drug resistance diminished susceptibility to all antibiotics (recommended for treatment of the infection) Paterson – CID 2006; 43(S2):S43 e.g. for Pseudomonas aeruginosa causing HAP/VAP: cefepime, ceftazidime, pip/tazo, imipenem, meropenem, ciprofloxacin, levofloxacin Describe in general 3

Cronologia degli antimicrobici 1938-1950 1950-1960 1960-1970 1970-1980 1980-1990 1990-2000 2000-2010 Sulfanilamide Sulfacetamide Gramicidina Tirotricina Sulfametizolo Penicillina G Sulfadimidina Sulfamerazina Streptomicina Bacitracina Sulfadiazina Polimixina Clortetraciclina Cloramfenicolo Neomicina Ossitetraciclina Penicillina G – procaina Eritromicina Tetraciclina Isoniazide Pirazinamide Penicillina G - benzatina Oleandomicina Spiramicina Cicloserina Tiamfenicolo Novobiocina Vancomicina Penicillina V Rifamicina Trimetoprim Colistina Amfotericina B Demeclociclina Griseofulvina Paromomicina Meticillina Metronidazolo Ampicillina Spectinomicina Cotrimoxazolo Cloxacillina Lincomicina Etambutolo Acido fusidico Acido nalidixico Tiabendazolo Gentamicina Kanamicina Doxiciclina Carbenicillina Rifampicina Clindamicina Tobramicina Cefalexina Sisomicina Cefazolina Amoxicillina Minociclina Pristinamicina Fosfomicina Bacampicillina Ticarcillina Amikacina Azlocillina Josamicina Cefamandolo, Cefoxitina, Cefuroxima Mezlocillina Cefotaxima, Cefsulodina Cefmetazolo Norfloxacina Piperacillina Co-amoxiclav Cefoperazone Cefotiam Latamoxef Netilmicina Ceftriaxone Cefmenoxima Ceftazidima Ceftizoxima Cefonicid Cefotetan Cefbuperazone Cefpiramide Imipenem Ofloxacina Aztreonam Ciprofloxacina Co-ticarciclav Cefixime Cefuroxime axetile Roxitromicina Azitromicina Cefaclor Fosfomicina Rifapentina Isepamicina Midecamicina Cefpodoxima Lomefloxacina Cefodizima Cefotiam Claritromicina Cefetamet pivoxil Cefprozile Ceftibuten Rufloxacina Levofloxacina Moxifloxacina Cefepima Linezolid Synercid Ertapenem Prulifloxacina Daptomicina Tigeciclina

NUOVI ANTIBIOTICI DALBAVANCINA DAPTOMICINA TELEVANCINA TIGECICLINA ORITAVANCINA RAMOPLANINA CEFTOBIPROLO CEFTAROLINA DORIPENEM ICLAPRIM …… DAPTOMICINA TIGECICLINA

Isolamenti da emocolture con filtro ad 8 gg Ematologia O.P. (170 ceppi ) (169 ceppi) 1,4 % 11,5 % 10 % 17,7 % 8,8 % 2,4 % 7,6 % 5,3 % 38,2 % 35,5 %

MRSA in Ospedale – EARSS 2004

S.epidermidis da emocolture percentuali di sensibilità filtro ad 8 gg Ematologia O.P. (65 ceppi ) (60 ceppi) %

Vancomycin MIC “creep” – USA data number MIC50 MIC90 N(%) MIC > 1.0 1985 MSSA 30 0.06 0.12 1/30 (3)* 2004 MSSA 25 2.0 25/25 (100)* 1985 MRSA 0.25 2/25 (8)* 2004 MRSA 28 25/28 (89)* * P< 0.0001 - Kapadia M. et al 45° ICAAC abs E-807

Final report

LIMITI dei GLICOPEPTIDI TOSSICITA’ renale – cutanea PK variabilità individuale delle conc. plasmatiche PD concentrazioni non sempre prevedibili in - SNC - POLMONE - BIOFILMS azione BATTERIOSTATICA a fronte di elevati inocula

Oxacillina ± gentamicina APPROCCIO TRADIZIONALE ALLA TERAPIA DEI GRAM POSITIVI DI ORIGINE NOSOCOMIALE MICRORGANISMO TERAPIA DI SCELTA MSSA Oxacillina ± gentamicina MSCNS MRCNS Vancomicina o Teicoplanina ± Gentamicina o Rifampicina Linezolid Daptomicina Tigeciclina MRSA Vancomicina o Teicoplanina ± Gentamicina o Rifampicina

EARSS report, 2006 Proportion of Escherichia coli resistant to third-generation cephalosporins Proportion of Escherichia coli resistant to third-generation cephalosporins Proportion of fluoroquinolone-resistant E. coli EARSS report, 2006 Proportion of K. pneumoniae resistant to third-generation cephalosporins Proportion of K. pneumoniae resistant to carbapenems

ESBL-producing Enterobacteriaceae in Italy Range: 4 - 12% Prevalence (%) in nosocomial isolates Prevalence (%) by species (nosocomial isolates) Spanu et al. AAC 2002; 46:196 Luzzaro et al., JCM 2006; in press

Mortality in ESBL-producing vs Mortality in ESBL-producing vs. non-ESBL-producing Enterobacteriaceae bacteremia Schwaber & Carmeli – JAC 2007 15

E. coli da urocolture: percentuali di sensibilità Ematologia O.P. %

Drug % susceptibility 98 – 100 100 98 99 – 100 90 – 94 77 – 95 97 ESBL-producing Enterobacteriaceae: susceptibility to potentially active drugs Drug % susceptibility K. pneumoniae E. coli P. mirabilis Imipenem 98 – 100 100 98 Meropenem 99 – 100 Cefoxitin 90 – 94 77 – 95 97 Pip./Tazob. 39 – 83 73 – 90 99 Amoxi./Clav. 40 – 69 69 – 81 91 Amikacin 52 – 100 92 – 93 96 Gentamicin 31 – 47 49 – 80 32 – 71 Ciprofloxacin 37 – 95 20 – 49 25 – 57 Mulvey et al. AAC 2004; 48:1204 - Hernandez et al. AAC 2005; 49:2122 - Luzzaro et al. JCM 2006; in press Goossens & Grabein DMID 2005; 53:257 - Hirakata et al. DMID 2005; 52:323

TERAPIA DELLE INFEZIONI DA ENTEROBATTERI PRODUTTORI DI ESBL IMIPENEM MEROPENEM ERTAPENEM TIGECICLINA 3. COLIMICINA

P. aeruginosa – % invasive isolates resistant to: Ceftazidime Carbapenems Fluoroquinolones Aminosides EARSS report, 2006 19

P. aeruginosa da emocolture percentuali di sensibilità filtro ad 8 gg P. aeruginosa da emocolture percentuali di sensibilità filtro ad 8 gg Ematologia O.P. 20 40 60 80 100 Amikacina Cefepime Ceftazidime Ciprofloxacina Imipenem Meropenem Piperacillina Pip.Tazobactam Colistina 2006 2007 (17 ceppi) (30 ceppi) %

P. aeruginosa da urocolture percentuali di sensibilità filtro ad 8 gg P. aeruginosa da urocolture percentuali di sensibilità filtro ad 8 gg Ematologia O.P. 14 ceppi con filtro ad 8 gg %

Antimicrobial susceptibility of MBL-producing P. aeruginosa from the first Italian nationwide survey 15 centri Rossolini et al. – unpublished 22

TERAPIA DELLE INFEZIONI DA PS. AERUGINOSA MULTI RESISTENTE CEFTAZIDIME, CEFEPIME, AZTREONAM, IMIPENEM, MEROPENEM, PIPERACILLINA TAZOBACTAM + AMIKACINA o CIPROFLOXACINA o LEVOFLOXACINA COLIMICINA COLIMICINA + RIFAMPICINA

In vitro activity of antimicrobial agents against Stenotrophomonas maltophilia isolated from patients with cancer. Antimicrobial (s) tested MIC50-MIC90 µg/mL Isolates susceptible to antimicrobial tasted, % range Amikacin 64-512 2-32 Aztreonam 6 Ceftazidime 8-256 15-24 Chloramphenicol 512-512 Colistin 16-128 26 Ciprofloxacin 16-61 Imipenem 128-256 0-2 Minocycline a 1-4 97 Polymyxin B 8-64 35 Ticarcillin-clavulanate 43-58 Trimethoprim-sulfamethoxazole 0.25-4.75 75-98 a S. maltophilia isolated mostly from immunocompetent patients have shown >90% susceptibility to tigecicline. CID 2007 A. SAFDA and K V. ROLSTON

TERAPIA DELLE INFEZIONI DA STENOTROPHOMONAS MALTOPHILIA COTRIMOXAZOLO TICARCILLINA ACIDO CLAVULANICO TIGECICLINA TICARCILLINA CLAVULANATO + AZTREONAM TICARCILLINA CLAVULANATO + COTRIMOXAZOLO TICARCILLINA CLAVULANATO + CIPROFLOXACINA AAC 41: 2612 1997, AAC 39: 2220 1995, CMR 11: 57 1998

Acinetobacter spp. from ICU Patients: Susceptibility Rates (%) (2000-2002) GM CTX CAZ FEP IMI P/T CIP France 49 15 35 28 94 75 38 Italy 23 11 26 18 78 21 Germany 82 67 74 96 USA 47 42 44 87 54 40 Canada 73 37 71 72 Jones, p.9 60-69% 90-100% 80-89% 70-79% 50-59% <50% GM, gentamicin; CTX, cefotaxime; CAZ, ceftazidime; FEP, cefepime; IMP, imipenem; P/T, piperacillin/tazobactam; CIP, ciprofloxacin. Jones et al. Ann Clin Microbiol Antimicrob. 2004 26

TERAPIA DELLE INFEZIONI DA ACINETOBACTER SPP. IMIPENEM - MEROPENEM AMPICILLINA SULBACTAM COLIMICINA TIGECICLINA MEROPENEM + SULBACTAM COLIMICINA + RIFAMPICINA CID, 34; 1425-2002; JAC 42: 793 1998; CID 24:932 1997; CID, 36: 1268, 2003; CID 36:1111, 2003; JAC 54: 1085, 2004

COLISTINA Classe delle POLIMIXINE (A-E): polimixina E Polipeptide ciclico: fissazione alla membrana batterica esterna mediante i gruppi lipofili ed idrofili con conseguente depolarizzazione ed aumento della permeabilità cellulare Efficace solo nei confronti di batteri Gram negativi: - P.aeruginosa - Acinetobacter spp. - E. coli, Klebsiella spp (anche produttrici di ESBL) - Enterobacter, Citrobacter

Posologia: COLISTIMETATO - 1 mg equivale a 12.500 UI USA: 2,5 – 5 mg/kg/die da dividere in 2-4 dosi giornaliere UK: se peso < 60 Kg, 4-6 mg/kg/die da dividere in 3 dosi giornaliere se peso > 60 Kg, 80 – 160 mg/die ogni 8 ore Per inalazione 80 mg 2 volte al dì Aggiustamenti posologici necessari in caso di insufficienza renale Prodotto disponibile in Italia: COLIMICINA fiale per uso intramuscolare posologia: 50000 UI/Kg/die da dividere in 2-4 somministrazioni giornaliere

Posologia: COLISTINA SOLFATO - 1 mg equivale a 20000 UI 5 mg/Kg/die da dividere in 4 dosi giornaliere, esclusivamente per via orale Attualmente non sono disponibili dati certi relativi alla farmacocinetica del colistimetato e della colistina solfato in pazienti con vari gradi di insufficienza renale, sia essa lieve o marcata. Si consiglia di mantenere invariata la dose unitaria del principio attivo, aumentando l’intervallo di tempo tra due somministrazioni consecutive: es. clearance creatinina >10 ml/min e <50 ml/min 160 mg q24h clearance creatinina <10 ml/min 160 mg q36h paziente emodializzato + 80 mg dopo la seduta

Tigeciclina: 1a glicilciclina

Tigeciclina: meccanismo d’azione Legame 5 volte più stabile con il ribosoma rispetto alle tetracicline Non risente dell’attività delle betalattamasi ad ampio spettro (ESBL) Non viene espulso dalle pompe di efflusso per i macrolidi e le tetracicline

Tigeciclina: distribuzione tissutale Tessuto/fluido Concentrazione nel tessuto vs siero Colecisti 38 volte superiore Colon più del doppio Fluido di bolla cutanea 74% della concentrazione sierica Macrofago alveolare 78 volte superiore ELF (liquido bronchiolo-alveolare) 32% della concentrazione sierica Polmone 8,6 volte superiore Liquido sinoviale 58% della concentrazione sierica Osso 35% della concentrazione sierica

Tigeciclina: attività in vitro GRAM-NEGATIVI Escherichia Coli KLEBSIELLA PNEUMONIAE Klebsiella Oxytoca Citrobacter Freundii Citrobacter Diversus Enterobacter Cloacae Enterobacter Aerogenes Salmonella Spp. Shigella Spp. STENOTROPHOMONAS MALTOPHILIA ACINETOBACTER BAUMANNII Haemophilus Influenzae Moraxella Catarrhalis Neisseria Gonorrhoeae Eikenella Corrodens Pasteurella Multocida GRAM-POSITIVI STAPHYLOCOCCUS AUREUS (MSSA E MRSA) STAPHYLOCOCCI COAGULASI-NEGATIVI Streptococcus pyogenes Streptococcus agalactiae STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE (PENICILLINO-SENSIBILI & -RESISTENTI) ENTEROCOCCUS FAECALIS (VANCOMICIN-SENSIBILI & -RESISTENTI) ENTEROCOCCUS FAECIUM (VANCOMICIN-SENSIBILI & -RESISTENTI)

Tigeciclina: attività in vitro ANAEROBI Bacteroides fragilis Group Prevotella spp. Peptostreptococcus spp. Clostridium perfringens Clostridium difficile ATIPICI Mycoplasma pneumoniae Ureaplasma spp. Chlamydia pneumoniae Mycobacterium abscessus Mycobacterium chelonae Mycobacterium fortuitum

Tigeciclina: confronto vs altre classi Gram+ resistenti a Gram+ Gram- Gram- resistenti b P. aeruginosa Intra-cellulari Anaerobi Glicilcicline (tigeciclina) Carbapenemi (imipenem, meropenem) -lattamina/inibitore (piperacillina/tazobactam) Cefalosporine 3/4 gener. (ceftazidime, cefepime) Fluorochinoloni (ciprofloxacina) * a Inclusi MRSA e GRE b Inclusi patogeni ESBL+ e Acinetobacter spp. * Eccetto Proteus spp. e Providentia spp. Wilcox MH. Surg Infect 2006

Tigeciclina: caratteristiche Indicazioni • infezioni complicate della cute e dei tessuti molli • infezioni complicate intra-addominali Posologia raccomandata Dose iniziale: 100 mg in infusione endovenosa Dosi successive: 50 mg ev ogni 12 ore per 5-14 giorni Non richiede aggiustamento posologico • in pazienti con insufficienza renale • in pazienti in dialisi • in pazienti con insufficienza epatica lieve-moderata

FUTURE INDICAZIONI DELLA TIGECICLINA Polmoniti comunitarie Polmoniti nosocomiali Piede diabetico Neutropenia febbrile

DAPTOMYCIN: LIPOPETIDE CLASS Profile New class Distinct mechanism of action Broad spectrum Gram+ activity Rapidly bactericidal Intravenous administration Once daily dosing LaPlante K, Rybak MJ. Exp Opin Pharmacother 2004; 5: 2321–31; Silverman JA, et al. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47: 2538–44; CUBICIN Summary of Product Characteristics

DAPTOMYCIN: MODE OF ACTION Irreversibly binds to the bacterial cell membrane1 Calcium-dependent membrane insertion of molecule2,3 Rapidly depolarizes the cell membrane4 Efflux of potassium Destroys ion-concentration gradient Cell death1,3 Multiple failures in bio-systems, DNA, RNA and protein synthesis 1. Eisenstein Bl. Exp Opin Pharmacother 2004; 13: 1159–69; 2. Lakey JH, Ptak M. Biochem 1988; 27: 4639–45; 3. Alborn WE Jr., et al. Antimicrob Agents Chemother 1991; 35: 2282–87; 4. Silverman JA, et al. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47: 2538–44.

DAPTOMYCIN: IN VITRO ACTIVITY Broad range Gram-positive activity Organism (n) MSSA (50) MRSA (50) MSSE (25) MRSE (25) E. faecalis (25)* E. faecium (25)* Daptomycin 0.13 0.50 0.25 1 4 MIC90 µg/mL Vancomycin 1 64 Linezolid 4 Synercid 1 0.50 0.25 16 4 *Includes VRE Rybak MJ, et al. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44: 1062–66.

DAPTOMYCIN: DOSAGE In cSSTI: 4 mg/kg once daily by 30 min IV infusion Higher doses under investigation (6 mg/kg in infective endocarditis/bacteraemia) No dose adjustment in patients with mild to moderate hepatic impairment No dose adjustment in patients with renal impairment and creatinine clearance (CrCI) ≥30 mL/min In patients with CrCI <30 mL/min: 4 mg/kg every 48 hours In patients on haemodialysis or CAPD Administration post-dialysis on dialysis days LaPlante K, Rybak MJ. Exp Opin Pharmacother 2004; 5: 2321–31; CUBICIN Summary of Product Characteristics.

RIVALUTAZIONE DOPO 3-5 GIORNI FEBBRE (TC ≥38.3°C) + NEUTROPENIA (neutrofili <500/mmc) P.O. BASSO RISCHIO ALTO RISCHIO E.V. GLICOPEPTIDE NON NECESSARIO NECESSARIO RIVALUTAZIONE DOPO 3-5 GIORNI LINEE GUIDA IDSA 2002 + PIP/TAZO CEFEPIME CEFTAZIDIME CARBAPENEMI +/- AMINOSIDE MONOTERAPIA IMIPENEM MEROPENEM 2 ANTIBIOTICI PENICILLINA anti-Pseudomonas FLUOROCHINOL. AMOXI/CLAV (solo adulti)

Evaluation for vancomycin need: 1 suspected catheter-related infection Known colonization with beta-lactam resistant S. pneumoniae or MRSA positive blood cultures for GP bacteria prior to indentification, or hypotension

A.COMETTA, O.MARCHETTI, T.CALANDRA EMPIRICAL ANTIBACTERIAL TREATMENT: GLYCOPEPTIDES AND OTHER GRAM-POSITIVE ANTIBACTERIALS A.COMETTA, O.MARCHETTI, T.CALANDRA

1. Odds ratios of mortality Vardakas Lancet Infect Dis 2005; 5: 431-439

CONCLUSION 1 Glycopeptide CDC grading system At onset of fever Not recommended I D Persistent fever

CONCLUSION 2 Glycopeptide CDC grading system Known colonisation with MRSA recommended III C Hypotension or shock III C Skin and soft tissue infections including cath-related infections

YES A I NO C III B I Problem Recommendation Grading BL monotherapy is as efficacious as BL+AG as empirical therapy of febrile neutropenia YES A I BL+ AG combination is more nephrotoxic and ototoxic than BL monotherapy OD dosing of AG are as efficacious as and less nephrotoxic than MDD Empirical addition of AG to the initial regimen in patients with persistent fever NO C III Empirical use of BL+AG combination in patients in whom a resistant Gram-negative infection2 is suspected Addition of AG to the initial regimen in case of documented P. aeruginosa infection Use of BL+AG combination in patients with severe sepsis or septic shock Use of BL+AG in neutropenic patients with pneumonia Use of BL+AG combination to prevent emergence of resistance during therapy B I Summary of recommendation

Clinical Infectious Diseases 2008; Treatment of Aspergillosis: Clinical Practice Guidelines of the Infectious Diseases Society of America T.J. Walsh et al., IDSA GUIDELINES 2008 Clinical Infectious Diseases 2008;

PATOLOGIA I LINEA II LINEA COMMENTI ASPERGILLOSI POLMONARE INVASIVA SINUSITE ASPERGILLARE INVASIVA ASPERGILLOSI TRACHEOBRONCHIALE VORICO e.v. - 6 mg/Kg bid il primo giorno - 4 mg/kg bid a seguire p.o. 200 mg bid L-AMB 3-5 mg/Kg/die ABLC 5 mg/Kg/die CASPO -70 mg/die giorno 1 -50 mg/die a seguire MICA 100-150 mg/die POSACO -200 mg qid -400 mg bid alla stabilizzazione del quadro ITRACO dose variabile a seconda della formulazione Terapia di associazione non raccomandata routinariamente Aggiunta di una seconda molecola o switch verso un’altra classe antimicotica da valutare in caso di salvataggio terapeutico Possibile indicazione all’approccio chirurgico

2008 IDSA Guidelines for Invasive Candidiasis Peter G. Pappas, MD, FACP Division of Infcetious Diseases University of Alabama at Birmingham

What is the treatment of candidemia in neutropenic patients? The Panel favors an echinocandin (caspofungin 70 mg load, then 50 mg daily; micafungin 100 mg daily; anidulafungin 200 mg load, then 100 mg daily), or a lipid formulation of amphotericin B (3 mg/kg iv daily) for most patients if the Candida species is unknown(AII). For patients who are less critically ill and who have no recent azole exposure fluconazole (800 mg load, then 400 mg daily) is a reasonable alternative (BIII). Voriconazole may be used in clinical situations where additional mould coverage is desired (BIII)

What is the treatment of candidemia in neutropenic patients? 3. Among patients with C. glabrata, an echinocandin or a lipid formulation of amphotericin B is preferred as initial therapy (AII). For patients who were already receiving voriconazole or fluconazole, are clinically improved, and whose follow up cultures are negative, continuing the azole to completion of therapy is a reasonable alternative (BIII) 4. Among patients with C. parapsilosis, fluconazole or lipid formulation of amphotericin is favored as initial therapy (BII). For patients with infection due to C. krusei, an echinocandin or voriconazole is recommended as initial therapy (BII).

What is the treatment of candidemia in neutropenic patients? 5. Recommended duration of therapy for candidemia without persistent fungemia or metastatic complications is for 2 weeks following documented clearance of Candida from the bloodstream and resolution of symptoms attributable to candidemia and resolution of neutropenia (AIII). 6. Intravenous catheter removal should be considered, when logistically feasible (BII).

What is the management of Candida urinary tract infections? Asymptomatic candiduria Treatment is not recommended unless the patient falls into a high-risk group for dissemination (AIII). Elimination of predisposing factors. (BIII). 2. High risk patients include those who will undergo urologic manipulations (BIII). Fluconazole 200-400 mg/day (in adults) for 7-14 days or AmB-d (0.3-0.6 mg/kg/day) for 1-7 days is recommended (BII). For this indication, the Panel recommends AmB-d over LF-AmB. Other high risk patients (neutropenic patients and low birth weight infants) should be managed as for invasive candidiasis. 3. Imaging of the kidneys and collecting system prudent (BIII).

What is the management of Candida urinary tract infections? Symptomatic candiduria 1. Candiduria and suspected disseminated candidiasis, treatment as described for candidemia is recommended (AIII) For fluconazole-resistant organisms AmB-d 0.3-0.6 mg/kg iv daily for 1-7 days or oral flucytosine 25 mg/kg qid for 7-10 days are alternatives (BIII). Continuous or intermittent amphotericin B bladder irrigation is generally not recommended, but may be helpful in selected circumstances and for cystitis due to fluconazole-resistant Candida species, especially Candida glabrata (BIII).

What is the management of Candida urinary tract infections? Pyelonephritis due to fluconazole-susceptible organisms, oral fluconazole 400 mg daily for 2 weeks is recommended (AIII). For fluconazole-resistant Candida isolates, especially C. glabrata, alternatives include AmB-d (0.6-0.7 mg/kg daily) +/- flucytosine 25 mg/kg qid (AIII), or flucytosine alone 25 mg/kg qid (AIII). Despite very limited clinical data and poor urinary concentrations, there are clinical circumstances where an echinocandin or voriconazole may be considered for Candida pyelonephritis (eg, patients with renal insufficiency and/or fluconazole-resistant organisms) (CIII). 5. For patients with fungus balls, surgical intervention is strongly recommended (AIII). In addition, therapy with fluconazole 400 mg daily (BIII); AmB-d 0.6-0.7 mg/kg daily with or without flucytosine is an alternative (BIII). If access to renal collecting system available, irrigation with AmB-d 50mg/L sterile water is recommended (AIII).

PATOLOGIA I LINEA II LINEA COMMENTI VORICO e.v. L-AMB ABLC CASPO MICA ASPERGILLOSI POLMONARE INVASIVA SUB-ACUTA VORICO e.v. - 6 mg/Kg bid il primo giorno - 4 mg/kg bid a seguire p.o. 200 mg bid L-AMB 3-5 mg/Kg/die ABLC 5 mg/Kg/die CASPO -70 mg/die giorno 1 -50 mg/die a seguire MICA 100-150 mg/die POSACO -200 mg qid -400 mg bid alla stabilizzazione del quadro ITRACO dose variabile a seconda della formulazione Richiede trattamenti protratti per mesi, triazoli in formulazione orale (es: voriconazolo, itraconazolo) da preferire a trattamenti per vi parenterale

PATOLOGIA I LINEA II LINEA COMMENTI VORICO e.v. L-AMB ABLC CASPO MICA ASPERGILLOSI CEREBRALE VORICO e.v. - 6 mg/Kg bid il primo giorno - 4 mg/kg bid a seguire p.o. 200 mg bid L-AMB 3-5 mg/Kg/die ABLC 5 mg/Kg/die CASPO -70 mg/die giorno 1 -50 mg/die a seguire MICA 100-150 mg/die POSACO -200 mg qid -400 mg bid alla stabilizzazione del quadro ITRACO dose variabile a seconda della formulazione Localizzazione aspergillare gravata dalla mortalità maggiore Possibili interferenze con la terapia anticonvulsivante

PATOLOGIA I LINEA II LINEA COMMENTI ASPERGILLOSI CARDIACA (endocardite, pericardite, miocardite) ASPERGILLOSI OSTEO-ARTICOLARE ASPERGILLOSI CUTANEA PERITONITE ASPERGILLARE VORICO e.v. - 6 mg/Kg bid il primo giorno - 4 mg/kg bid a seguire p.o. 200 mg bid Consigliato l’impiego di voriconazolo in I linea, sulla scorta dei successi ottenuti in corso di aspergillosi extra-polmonare e disseminata. Maggior parte dei report: AMB L-AMB 3-5 mg/Kg/die ABLC 5 mg/Kg/die CASPO -70 mg/die giorno 1 -50 mg/die a seguire MICA 100-150 mg/die POSACO -200 mg qid -400 mg bid alla stabilizzazione del quadro ITRACO dose variabile a seconda della formulazione ENDOCARDITE/ PERICARDITE: necessario approccio chirurgico ASP. OSTEO-ARTIC: resezione chir. spesso necessaria ASP. CUTANEA: rimozione chirurgica quando possibile

PATOLOGIA I LINEA II LINEA COMMENTI ENDOFTALMITE CHERATITE ASPERGILLARE VORICO e.v. - 6 mg/Kg bid il primo giorno - 4 mg/kg bid a seguire p.o. 200 mg bid AMB intraoculare con vitrectomia parziale indicati Consigliato l’impiego di voriconazolo in I linea, sulla scorta dei successi ottenuti in corso di aspergillosi extra-polmonare e disseminata. L-AMB 3-5 mg/Kg/die ABLC 5 mg/Kg/die CASPO -70 mg/die giorno 1 -50 mg/die a seguire MICA 100-150 mg/die POSACO -200 mg qid -400 mg bid alla stabilizzazione del quadro ITRACO dose variabile a seconda della formulazione Terapia sistemica potenzialmente utile; sempre valutare l’approccio oculistico Cheratite: indicata la terapia topica * Pochi dati sull’efficacia delle echinocadine

PATOLOGIA I LINEA II LINEA COMMENTI TERAPIA EMPIRICA E PREEMPTIVE L-AMB 3 mg/Kg/die CASPO -70 mg/die giorno 1 -50 mg/die a seguire ITRACO 200 mg/die e.v - 200 mg bid p.o VORICO e.v. - 6 mg/Kg bid il primo giorno - 3 mg/kg bid a seguire p.o. 200 mg bid

PATOLOGIA I LINEA II LINEA PROFILASSI per ASPERGILLOSI INVASIVA COMMENTI PROFILASSI per ASPERGILLOSI INVASIVA POSACONAZOLO 200 mg tid ITRACONAZOLO A) 200 mg e.v. bid per 2 gg 200 mg/die e.v. a seguire B) 200 mg bid p.o. MICAFUNGIN -50 mg/die

PATOLOGIA I LINEA II LINEA COMMENTI ASPERGILLOMA Nessuna terapia o resezione chirurgica ITRACONAZOLO VORICONAZOLO (come per l’aspergillosi polmonare invasiva) Ruolo della terapia medica non chiaro Buona penetrazione di ITRACONAZOLO; possibile ridotta penetrazione di AMB