Disegni dello studio clinico

Tipi di disegno dello studio clinico Esistono numerosi tipi di disegno dello studio clinico: Studio clinico non randomizzato controllato Studio clinico randomizzato controllato Gruppo parallelo Cross-over Cieco semplice o cieco doppio Studio di superiorità o non inferiorità Ci sono numerosi tipi di disegno dello studio clinico, ma in questa presentazione ci concentreremo soltanto su alcuni di essi: Studi non randomizzati controllati - si tratta di uno studio in cui i partecipanti sono assegnati a un trattamento secondo un metodo che non è casuale. Il ricercatore definisce e gestisce le alternative. Studi randomizzati controllati - si tratta di uno studio in cui i partecipanti sono assegnati in modo casuale a uno dei diversi trattamenti oggetto di studio. Si può trattare di: Gruppo parallelo Cross-over Cieco semplice - uno studio in cui una parte, il ricercatore o il partecipante, non è a conoscenza di quale trattamento il partecipante assuma; è detto anche studio a mascheramento singolo. Doppio cieco - un disegno di studio clinico in cui né i partecipanti né il personale dello studio sa quali partecipanti assumono il trattamento sperimentale e quali assumono un placebo o comparatore. Gli studi clinici in doppio cieco producono risultati oggettivi, dato che le aspettative del medico e dei partecipanti per quanto riguarda il medicinale sperimentale non influiscono sul risultato; è detto anche studio a mascheramento doppio. 2

Confronti In un disegno di studio clinico esiste un certo numero di tipi diversi di confronto che possono essere inclusi: Studi di confronto della superiorità dimostrano che il medicinale sperimentale è migliore del controllo. Studi di confronto dell'equivalenza dimostrano che la misura di endpoint è simile (né peggiore, né migliore) al controllo. Studi di confronto della non-inferiorità dimostrano che il medicinale sperimentale non è peggiore del controllo. Studi di rapporto tra dose-risposta dimostrano vari parametri di dose, inclusa la dose iniziale e la dose massima. In un disegno di studio clinico esiste un certo numero di tipi diversi di confronto che possono essere inclusi: Se l'obiettivo di uno studio randomizzato controllato è di dimostrare che un trattamento è superiore a un altro, si utilizza un test statistico e lo studio viene denominato studio di superiorità. Uno studio di superiorità non significativa viene spesso considerato in modo errato come prova che tra due trattamenti non esiste alcuna differenza. Con strumenti statistici si può meglio dimostrare che sono equivalenti. Questo tipo di disegno dello studio viene usato spesso per provare l'efficacia di un trattamento rispetto a un placebo. In uno studio di equivalenza, il test statistico punta a dimostrare che due trattamenti non differiscono troppo nelle loro caratteristiche. Questi studi sono destinati a dimostrare che un trattamento è efficace tanto quanto un altro. Da ultimo, uno studio di non inferiorità è destinato a dimostrare che un trattamento è per lo meno non (molto) peggiore di un trattamento standard. Studi di confronto di non inferiorità sono usati spesso per studi sull'efficacia e il controllo di un medicinale già presente sul mercato. Gli studi di rapporto tra dose-risposta sono una categoria di studi che determinano una dose ottimale di un medicinale specifico. La dose-risposta di un medicinale è importante in farmacologia, farmacocinetica, tossicologia e nella ricerca clinica. Gli studi di rapporto tra dose-risposta possono essere parte di una ricerca più vasta per sviluppare nuovi trattamenti o per integrare conoscenze già esistenti su un medicinale i cui benefici possono essere già stati definiti. Gli studi di confronto del rapporto tra dose-risposta valutano: la forma e la posizione della curva dose-risposta la dose iniziale appropriata le strategie migliori per adeguamenti individuali della dose la dose massima al di là della quale è improbabile che subentri un ulteriore beneficio 3

La randomizzazione negli studi clinici La randomizzazione è il processo di assegnazione in modo casuale di un partecipante a un gruppo di trattamento o controllo. Per la randomizzazione si usano diversi strumenti (buste chiuse, sequenze generate a computer, numeri casuali). La randomizzazione è suddivisa in due componenti: la generazione di un sequenza casuale l'implementazione di tale sequenza casuale, idealmente in modo tale che i partecipanti non siano a conoscenza della sequenza. Che cos'è la randomizzazione? La randomizzazione è un metodo di esecuzione random di qualcosa ovvero casuale. Può essere applicata per: selezionare un campione casuale di una popolazione. assegnare unità a condizioni diverse senza alcun ordine Negli studi clinici la randomizzazione è riferita al processo di assegnare un partecipante a gruppi (o bracci) di trattamento o controllo utilizzando un elemento di casualità per determinare le assegnazioni. Questa procedura viene utilizzata per ridurre le distorsioni. L'assegnazione può essere fatta usando strumenti diversi, come buste, numeri casuali, foglietti d'appunti, sequenze generate a computer e contattando sistemi di riconoscimento vocale interattivo (IVRS). 4

Studi clinici non randomizzati controllati I partecipanti sono assegnati al trattamento o a gruppi di controllo dal ricercatore. Controlli usati in studi clinici non randomizzati Controlli simultanei: i partecipanti sono abbinati in base a fattori demografici. Controlli storici: tutti i partecipanti ricevono il medicinale oggetto dello studio; i risultati vengono confrontati con la storia del paziente (ad esempio, un paziente affetto da una malattia cronica) o con un gruppo di studio controllato precedente. In uno studio non randomizzato i partecipanti sono assegnati a bracci di controllo o trattamento secondo un metodo che non è casuale. Il ricercatore definisce e gestisce le alternative. È appropriato utilizzare un disegno di studio non randomizzato controllato quando la randomizzazione potrebbe non essere etica, non indicata per motivi di carattere legale o politico, o quando non è praticabile in termini di costi e comodità. Esistono molti tipi di studi non randomizzati controllati che non utilizzano strategie di randomizzazione appropriate (talvolta sono detti studi quasi randomizzati). Gli studi non randomizzati controllati offrono la possibilità di studiare due gruppi che non sono completamente confrontabili. Tuttavia ci sono diversi tipi di controlli che possono essere usati in studi non randomizzati: Controlli simultanei: i partecipanti al gruppo di trattamento e controllo sono abbinati sulla base di fattori demografici e altre caratteristiche. Essi ricevono trattamenti diversi allo stesso tempo. Controlli storici: i ricercatori confrontano i risultati tra un gruppo di partecipanti che ricevono un nuovo trattamento (gruppo sperimentale) con i risultati tra partecipanti che hanno ricevuto un trattamento standard in un periodo precedente (gruppo di controllo). 5

Studi clinici randomizzati controllati I partecipanti sono assegnati in modo casuale al trattamento o a gruppi di controllo. La randomizzazione elimina l'eventualità di potenziali distorsioni. Esistono diversi tipi di disegno di studio clinico randomizzato: Studi con disegno fattoriale Studi clinici con sospensione Studi a gruppi paralleli Studi cross-over La randomizzazione è un metodo di esecuzione random di qualcosa ovvero casuale. Può essere applicata per: Sselezionare un campione casuale di una popolazione; o assegnare unità a condizioni diverse senza un ordine prestabilito. Negli studi clinici la randomizzazione è riferita al processo di assegnare un partecipante a gruppi (o bracci) di trattamento o controllo utilizzando un elemento di casualità per determinare le assegnazioni. Questa procedura viene utilizzata per ridurre le distorsioni. L'assegnazione può essere fatta usando strumenti diversi, come buste, numeri casuali, foglietti d'appunti, sequenze generate a computer e contattando sistemi di riconoscimento vocale interattivo (IVRS). Tra i criteri di inclusione nello studio, l'assegnazione è uguale per quanto concerne il sesso, l'età e lo stato di salute. Elimina il potenziale di distorsione nell'assegnazione dei partecipanti e tende a realizzare gruppi confrontabili, non può essere tuttavia eliminata la distorsione. accidentale Esistono diversi tipi di disegno di studio clinico randomizzato: Ildisegno fattoriale cerca di valutare due interventi confrontati a un controllo in uno studio. Ogni partecipante riceve due medicinali diversi: x e y; x e controllo; y e controllo; e controllo. In studi clinici con sospensione, il partecipante riceve un trattamento testato per un periodo di tempo specifico e quindi viene scelto con metodo casuale per continuare con il trattamento testato o con un placebo (sospensione della terapia attiva). In studi a gruppi paralleli ogni partecipante viene assegnato con metodo casuale a un gruppo e tutti i partecipanti nel gruppo ricevono (o non ricevono) un trattamento. In studi cross-over, per un certo periodo di tempo ogni paziente riceve (o non riceve) un trattamento in una sequenza casuale. I disegni di studio a gruppi paralleli e cross-over verranno trattati più avanti nelle diapositive seguenti. 6

Disegno di studio a gruppi paralleli Un disegno a gruppi paralleli prevede due gruppi di trattamento, A e B, di cui un gruppo riceve soltanto A, mentre l'altro gruppo riceve soltanto B durante tutto lo studio. I partecipanti sono assegnati in modo casuale a bracci di studio diversi, ma il loro numero è approssimativamente uguale in ogni gruppo. La media statistica di ogni gruppo viene poi confrontata, e la variabilità non spiegata viene assegnata alle differenze tra i pazienti (età, peso, gravità della malattia) Il disegno a gruppi paralleli è il disegno più comune adottato per gli studi clinici. Tuttavia quando i partecipanti sono suddivisi in modo casuale bisogna tener conto di alcune considerazioni pratiche. Ad esempio dati mancanti nel corso del tempo possono portare a non includere alcuni partecipanti nell'analisi finale. 7

Valutazione di un disegno a gruppi paralleli Vantaggi Sfide Può essere applicato a quasi ogni malattia Omogeneizzazione dei gruppi (in particolare quando vengono adottate località geografiche diverse) Lo studio può essere svolto simultaneamente con un numero di gruppi indefinito I gruppi possono trovarsi in località diverse

Disegno cross-over (2 x 2) In un disegno di studio cross-over i partecipanti ricevono una sequenza di trattamenti diversi. Ad esempio: i pazienti X e Y sono assegnati in modo casuale a due gruppi di trattamento diversi. Il paziente X riceve il trattamento A durante il primo periodo dello studio; il paziente Y riceve il trattamento B. Quando il primo periodo è terminato si passa a un periodo di wash-out. Il paziente X riceve poi il trattamento B per il secondo periodo di studio, mentre il paziente Y riceve il trattamento A. Ogni trattamento inizia ad un punto equivalente e ogni individuo (con una malattia duratura e cronica) serve come proprio controllo. La risposta del singolo paziente a trattamenti diversi viene confrontata; normalmente la variabilità di risposta è inferiore alla variabilità riferita ai designi in gruppi paralleli. Consente anche di avere meno pazienti, ma lo studio deve continuare per un periodo di tempo maggiore. 9

Valutazione di un disegno cross-over Vantaggi Sfide Bassa varianza dato che il trattamento e il controllo sono gli stessi Può essere applicato a malattie croniche poiché i trattamenti sono applicati uno dopo l'altro Può comprendere un certo numero di trattamenti

Disegno di accoppiamento La randomizzazione non è sempre un metodo pratico o etico per l'assegnazione di un partecipante a un gruppo di confronto. Per ovvie ragioni, ad esempio, non è possibile assegnare individui che indossano una cintura di sicurezza o che non la usano in un tentativo di valutare gli effetti delle cinture di sicurezza in un incidente stradale. In situazioni di questo tipo il metodo di disegno dello studio clinico con accoppiamento è ampiamente utilizzato. Questo disegno può essere utilizzato quando l'esperimento ha soltanto due condizioni di trattamento ei partecipanti possono essere suddivisi in coppie – abbinate in modo tale da essere il più possibile simili, in modo da ridurre la variabilità dei risultati. L'accoppiamento è utilizzato generalmente in studi d'osservazione comparativi in cui gli individui sono auto-selezionati in gruppi identificabili (ad esempio, individui che indossano o non indossano cinture di sicurezza) o gli individui hanno caratteristiche fisse, pre-determinate che stabiliscono la loro appartenenza a un gruppo (ad esempio, maschi e femmine). Il vantaggio principale dell'accoppiamento è la possibilità di ridurre al minimo le distorsioni a seguito delle differenze di riferimento del gruppo, riducendo così la variabilità, e aumentando la precisione dei confronti tra i gruppi. Vantaggi: La variabilità riscontrata nei risultati è minore e può essere applicato alla maggior parte delle malattie. Sfide: In considerazione della somiglianza tra i gruppi selezionati, il ricercatore deve essere consapevole dei fattori che potrebbero influire sui risultati 11

Randomizzazione usando la stratificazione La stratificazione assicura un'assegnazione bilanciata all'interno di ogni combinazione. Gli studi possono essere stratificati per più di un fattore, ad esempio, età e sesso. Fattori di stratificazione comuni comprendono sito, gruppi d'età, esposizione precedente, sesso, e fattori di stile di vita.  Fumatori Non-fumatori N. partecipanti Braccio/gruppo casuale 001 A 003 B 002 005 004 006 Generalmente i pazienti sono assegnati a un gruppo di trattamento in modo casuale, e mentre quest'ultimo mantiene un buon equilibrio generale, si possono avere squilibri all'interno di sottogruppi. Ad esempio se la maggior parte dei pazienti a cui è somministrato il medicinale sono di sesso maschile, o fumatori, l'utilità statistica dello studio sarebbe diminuita. Il metodo tradizionale per evitare questo problema è quello di stratificare i partecipanti in base a un numero di fattori (ad esempio età, fumatori o non fumatori) e di usare una lista di randomizzazione separata per ogni gruppo. Ogni lista di randomizzazione dovrebbe essere creata in modo tale che in base a un blocco di un certo numero di pazienti, ci sia un numero identico in ogni gruppo di trattamento. 12

Randomizzazione usando il campionamento per raggruppamento Individuare aree geografiche adatte (ad. es. bacino d'utenza, città, campagna, ecc.). Scegliere casualmente un certo numero di queste aree geografiche Per ognuna di queste aree geografiche scelte, scegliere un sottocampione proporzionato tra i membri della popolazione dello studio in quell'area. Abbinare questi sottocampioni per ottenere un gruppo campione. Il campionamento per raggruppamento è una tecnica di campionamento che è stata usata quando gruppi 'naturali' ma relativamente omogenei sono evidenti in una popolazione. In questa tecnica il totale della popolazione è diviso in questi due gruppi (o raggruppamenti) e si seleziona un campione casuale semplice dei gruppi. Poi le informazioni necessarie vengono raccolte nell'ambito di ogni gruppo selezionato. Ciò può essere fatto per ogni elemento di questi gruppi. Idealmente la popolazione compresa in un raggruppamento dovrebbe essere il più possibile eterogenea. Ogni raggruppamento dovrebbe costituire una rappresentazione su piccola scala della popolazione totale. Questa forma di campionamento è utile generalmente per intervistatori; tuttavia potrebbe essere utile per studi clinici se ci sono molteplici cliniche e ospedali che possono partecipare allo studio. 13