LEZIONI XXV-XXVI CHIMICA FARMACEUTICA E TOSSICOLOGICA UNIVERSITA' DEGLI STUDI DI NAPOLI FEDERICO II FACOLTA' DI FARMACIA CORSO DI LAUREA IN CONTROLLO DI QUALITA' Insegnamento di CHIMICA FARMACEUTICA E TOSSICOLOGICA Prof.ssa Caterina Fattorusso LEZIONI XXV-XXVI

PENICILLINE: MECCANISMO D’AZIONE Le penicilline inibiscono le transpeptidasi, enzimi responsabili della formazione dei legami crociati nella sintesi del peptidoglicano della parete batterica. BATTERICIDI Le transpeptidasi fanno parte di una serie di enzimi detti PBP che vengono inibiti dalla penicilline e che servono per la costruzione, riparazione e mantenimento della parete batterica Somiglianza di gruppi funzionali per riconoscimento con enzima carbonile di lattame viene riconosciuto al posto di carbonile di D-Ala e sottoposto ad attacco nucleofilo da parte dell’OH della serina dell’enzima Formazione di un addotto covalente farmaco-enzima. Inibitore "suicida“ Inibitore irreversibile. La penicillina è un analogo strutturale del substrato naturale della transpeptidasi: il dipeptide D-Ala-D-Ala (porzione terminale di acido muramico) Quindi instabilità chimica di anello b-lattamico è anche correlata a potenza inibitoria

tendenzialmente meno sensibili agli antibiotici b-lattamici PENICILLINE: MECCANISMO D’AZIONE GRAM POSITIVI GRAM NEGATIVI Differenze nella parete batterica dei gram+ e gram- rendono questi ultimi tendenzialmente meno sensibili agli antibiotici b-lattamici

PENICILLINE: RESISTENZA E INIBITORI DELLE BETA LATTAMASI Sebbene come detto siano possibili diversi meccanismi di resistenza agli antibiotici quella alle penicilline si esplica attraverso la produzione di enzimi da parte del batterio in grado di idrolizzare il legame b-lattamico ovvero le b-lattamasi (penicillinasi) Le b-lattamasi sono probabilmente un’evoluzione genetica delle PBP stesse, per limitare il fenomeno di resistenza esistono diverse associazioni di antibiotici con inibitori delle b-lattamasi Acido clavulanico Prodotto da muffe Dato in associazione con amoxicilina e ampicilina Sulbactam Preparato per semi-sintesi a partire da penicilline Dato in associazione con ampicilina Esistono diversi derivati che differiscono fra loro per il gruppo legato al biciclo dati in associazione con diverse penicilline sensibili alle penicillinasi

PENICILLINE: CLASSIFICAZIONE TERAPEUTICA E SAR Benzilpenicillina: Gram+, infezioni vie aeree e tratto genito-urinario, meningiti, antrace, sifilide, tetano, sensibile alle penicilinasi - Instabile a pH dello stomaco , via parenterale Fenossimetilpenicillina: stesso spettro di benzilpenicillina ma meno potente - Attiva per via orale a causa di gruppo elettron-attratore introdotto su R1, sensibile a penicilinasi, attiva per via orale Meticillina, nafcillina, isossazolilpenicilline: resistenti a penicillinasi a causa di ingombro sterico in posizioni orto di R1, ma non attive per via orale poiché instabili a pH acido e con spettro di azione limitato, uso principalmente contro ceppi resistenti di Staphylococcus aureus (Gram+) Ampicllina, bacampicillina, amoxicillina. Introduzione di ammina primaria su R1 vicino all’anello beta-lattamico aumenta stabilità in ambiente acido impedendo protonazione dell’azoto ammidico (catalisi acida della reazione di idrolisi) quindi attive per via orale – Gruppo amminico è responsabile di aumento di spettro d’azione a tutti i Gram+ ed anche a Gram- . Bacampicillina è profarmaco di ampicillina per migliorare assorbimento. Sensibili a penicillinasi. Carbencillina, ticarcillina. L’introduzione di un gruppo carbossilico su R1 produce penicilline molto attive contro i Gram- ma ancora sensibili alle penicillinasi e attive solo per via parenterale. Decarbossilazione spontanea a benzilpenicillina ne annulla l’effetto contro Gram-. Vengono eliminate per riassorbimento attivo (trasportatore degli anioni) a livello renale

CEFALOSPORINE: SCOPERTA E PRODUZIONE Cefalosporina C è prodotta da fungo Cephalosporium acremonium, scoperto in Sardegna Attiva contro ceppi resistenti alle penicilline in quanto non idrolizzata da b-lattamasi Troppo poco potente per poter essere usata come farmaco NOCl HNO2 HCOOH H2O Cefalosporina C Biosintetizzata da fungo 7-ACA Acido-7-ammino-3-deacetossi-cefalosporanico Similmente a quanto avviene per penicilline le cefalosporine vengono prodotte per semi-sintesi. La cefalosporina C prodotta dal fungo viene trasformata chimicamente in 7-ACA, nucleo base delle cefalosporine che viene poi funzionalizzato introducendo differenti catene laterali. Alternativamente si possono trasformare le penicilline in cefalosporine grazie alla chimica sviluppata da Morin Successivamente si funzionalizza il 7-ADCA per ottenere le varie cefalosporine Processo economicamente vantaggioso 6-APA 7-ADCA

Hanno stesso meccansimo d’azione di penicilline. Battericidi. CEFALOSPORINE: PROPRIETA’ CHIMICHE E MECCANISMO D’AZIONE 1 3 7 Anello b-lattamico Gruppo carbossilico caricato negativamene Legame ammidico elementi strutturali in comune con penicilline elementi strutturali differenti rispetto a penicilline Anello diidrotiazinico Sostituente al C3 Nel caso delle cefalosporine l’instabilità chimica del nucleo b-lattamico è influenzata non solo dal sostituente al C7 ma anche da quello al C3 Devono essere utilizzate le stesse precauzioni riportate per penicilline Formano sali sodici solubili forme iniettabili da conservare in frigo Hanno stesso meccansimo d’azione di penicilline. Battericidi. Instabilità chimica del nucleo b-lattamico è quindi anche in questo caso correlata a potenza inibitoria A differenza delle penicilline vengono parzialmente metabolizzate in derivati inattivi

CEFALOSPORINE: SAR R1 = sostituente di natura aromatica Fenomeni allergici: presenti ma con minore incidenza rispetto a penicilline Resistenza: molto diffusa Come penicilline dovuta principalmente a b-lattamasi Aumento ingombro sostituente legato all’ammide in C7 può aumentare resistenza a b-lattamasi come in penicilline Altri effetti indesiderati: diarrea, nausea, vomito, dovuti al disturbo della flora intestinale reazioni ematiche R1 = sostituente di natura aromatica a, a’ = sostituenti di diversa natura, quando a = NH2 e a’ = H composti attivi per via orale per protonazione di ammina, isomero R più resistente a b-lattamasi; addizione di gruppo metossiossimico in a e a’ aumenta resistenza a b-lattamasi X = H, OCH3 - OCH3 solo in alcune cefalosporine di seconda generazione, denominate cefamicine, aumenta potenza e in alcuni casi conferisce resistenza a b-lattamasi Y = S, O, composti con O meno potenti ma più resistenti a b-lattamasi – In commercio solo 1 composto senza S, in cui X=CH2, il loracarbef, di seconda generazione. R2 = sostituente di varia natura, spesso catena alchilica o eterociclo – Estere presente ma sua idrolisi in vivo inattiva il composto - Protonato in cefalosporine di terza e quarta generazione

CEFALOSPORINE: CLASSIFICAZIONE Prima generazione: cefalexina, cefapirina, cefazolina, cefradoxile, cefradina. Attive contro molti Gram+ e qualche Gram-. Quando sostituente R1 = ampicillina o amoxicillina cio’ conferisce attività orale. Seconda generazione: cefmanadolo, cefuroxima, cefamcine, cefprozil. Aumento di spettro di attività rispetto a prima gen. R1 = acido mandelico formilato, ossima, tiofene. Anche qui presenti R1 di ampicillina e amoxicillina ma con R2 = tetrazolo sostituito (MTT) , Cl o propilene. Attivi su ceppi resistenti alla prima gen. ma alcuni inducono produzione di b-lattamasi. MTT provoca intolleranza all’alcol. Terza generazione: cefotaxima, ceftazidima, ceftriaxone, cefixima. Molti composti con R1 comprendente il gruppo ossimico ed eterociclo. R2 è di diversa natura etilene, estere, eterociclo. X = H. Pochi composti attivi per via orale. Meno attive su stafilococchi (Gram+) ma attive su molti Gram-. Attive su ceppi multi-resistenti. Quarta generazione: cefepima. R1 con metossima. R2 è metilpirrolidina. Azoto quaternario in catena laterale sembri aumenti penetrazione in Gram-. Più attive su alcuni Gram+. Attive su alcuni ceppi resistenti a quelle di terza gen. Solo via parenterale.

ANTIBIOTICI CHE INTERFERISCONO CON LA BIOSINTESI DELLE PROTEINE BATTERICHE

ANTIBIOTICI AMMINOGLICOSIDICI/AMMINOCICLITOLI Antibiotici isolati da diversi ceppi di Streptomyces- Formati da unità di amino-zuccheri (amminoglicosidici) legati fra loro da legami glicosidici MECCANISMO D’AZIONE: inibiscono la sintesi proteica bloccando e alterando la lettura dell’mRNA, si legano all rRNA interferendo con l’attacco dell’amminoacil-t-RNA ai ribosomi (30S) e causando un errato ordine degli amminoacidi nelle proteine.

ANTIBIOTICI AMMINOGLICOSIDICI/AMMINOCICLITOLI SPETTRO DI ATTIVITA’ : principale azione è contro i micobatteri (tubercolosi); attivi contro Gram+ e Gram- ma utilizzati solo per questi ultimi a causa della elevata tossicità. Amikamicina è la più attiva contro ceppi resistenti. Attualmente sono preferiti i chinoloni che hanno uno spettro simile. RESISTENZA: si sviluppa velocemente resistenza. Essa è mediata da enzimi che trasformano l’antibiotico o a mutazioni nel ribosoma. EFFETTI INDESIDERATI: questi farmaci hanno un’elevata tossicità renale ed al livello dell’ottavo nervo cranico che media funzioni auditive e vertigini. I sintomi possono essere tardivi. In rari casi possono anche provocare un blocco curaro-simile. Controllare clearance creatinina e dosaggi. FARMACOCINETICA: Non assorbiti per via orale, è necessaria la somministrazione parenterale. Eliminati per via renale, controllare funzionalità renale. Molto usati per uso topico, soprattutto nelle ustioni.