Il linfoma di Hodgkin resistente Alessandro Levis

Linfoma di Hodgkin (HL) recidivato e resistente. Interrogativi aperti. Differenze tra “recidiva” e “forme resistenti” Qual è la miglior terapia di salvataggio ? Quali sono le possibilità di salvare i pazienti veramente refrattari ?

Definizione di resistenza: mancata risposta iniziale CR and PR Induction failure From Fermé et al JCO 20, 467, 2002 Esperienza GELA con ogni tipo di salvataggio: 157 fallimenti del trial H89

Definizione di resistenza: mancata risposta iniziale e seconde recidive From Tarella et al Cancer 97, 2748, 2003 Salvataggio con HDS in 102 casi

Definizione di resistenza: recidive precoci entro i primi 12 mesi Early relapse Late relapse From Josting et al JCO 20, 221, 2002 Analisi retrospettiva di 422 recidive del GHSG

differenza tra recidiva e resistenza Definizione di resistenza Non responders alla terapia di prima linea (mancata risposta e relapse entro 3 mesi). Recidiva precoce (3-12 mesi). Seconda recidiva. Resistenti alla chemioterapia di salvataggio.

Linfoma di Hodgkin (HL) recidivato e resistente. Interrogativi aperti. Differenze tra “recidiva” e “forme resistenti” Qual è la miglior terapia di salvataggio ? Quali sono le possibilità di salvare i pazienti veramente refrattari ?

Qual è la miglior strategia di salvataggio in pazienti già chemio-trattati ? Sola radioterapia in caso di persistenza di malattia localizzata ? Sola chemioterapia di seconda linea ? Chemioterapia di debulking di seconda linea + ASCT ?

I risultati della radioterapia da sola sono abitualmente scadenti nell’HL recidivato-resistente Stadi limitati alla recidiva/progressione FFTF From Josting et al JCO 23, 1522, 2005 Esperienza del GHSG con Rt da sola in 100 casi su 624 fallimenti

Esperienza GELA : confronto non randomizzato tra HDCT e no HDCT I risultati dell’autotrapianto sono superiori alla chemioterapia da sola nell’HL recidivato-resistente HDCT no HDCT From Fermé et al JCO 20, 467, 2002 Esperienza GELA : confronto non randomizzato tra HDCT e no HDCT

I risultati dell’autotrapianto sono superiori alla chemioterapia da sola nell’HL recidivato-resistente Studio randomizzato su 117 casi “chemosensitive” dopo 2 miniBEAM From Schmitz et al Lancet 359, 2065, 2002

I risultati dell’autotrapianto sono superiori alla chemioterapia da sola nell’HL recidivato-resistente Studio randomizzato su 117 casi “chemosensitive” dopo 2 miniBEAM From Schmitz et al Lancet 359, 2065, 2002

Mancano dati sull’uso del BEACOPP come salvataggio dopo ABVD La strategia convenzionale di salvataggio prevede un approccio autotrapiantologico Mancano dati sull’uso del BEACOPP come salvataggio dopo ABVD

Qual è la miglior terapia di debulking ? Non ci sono confronti randomizzati tra i vari schemi in termini di efficacia, tossicità e capacità mobilizzante. L’IEV sembra un mobilizzatore di staminali migliore dell’ICE (Fox et al. BJH 141, 244, 2008).

Lo schema di condizianamento standard rimane il BEAM. Però l’ASCT funziona bene solo nei casi che rispondono alla chemioterapia di debulking !

From Tarella et al Cancer 97, 2748, 2003 Un solo ASCT non è sufficiente in casi che non sono in CR alla fine della fase iniziale debulking di salvataggio EFS OS From Tarella et al Cancer 97, 2748, 2003 Salvataggio con HDS 16

Salvataggio con vari schemi di condizionamento Un solo ASCT non è sufficiente in casi che non sono in CR alla fine della fase iniziale debulking di salvataggio OS From Sirhoi et al Ann Oncol 19, 1312, 2008 Salvataggio con vari schemi di condizionamento PFS 17

Un solo ASCT non è sufficiente in casi che non sono in CR alla fine della fase iniziale debulking di salvataggio PFS OS - - + + From Jabbour et al Cancer 109, 2481, 2007 ruolo di PET o Gallio post ESHP/ASHAP pre-ASCT (MD Anderson) 18

Ipotesi di una terapia modulata sulla base della risposta PET alla terapia di debulking

Linfoma di Hodgkin (HL) recidivato e resistente. Interrogativi aperti. Differenze tra “recidiva” e “forme resistenti” Qual è la miglior terapia di salvataggio ? Quali sono le possibilità di salvare i pazienti veramente refrattari ?

Ipotesi per i pazienti refrattari alla terapia di debulking Doppio autotrapianto Autotrapianto seguito da allogenico RIC Terapie sperimentali

Il doppio autotrapianto può essere un’opzione accettabile Molti studi di fase II con risultati positivi. Lin et al BMT 29, 763, 2002 5 pts. Ahmed et al Leuk & Lymph 46, 405, 2005 29 pts. Glossmann et al Ann Hematol 84, 517, 2005 10 pts. Castagna et al Am J Hematol 82, 122,2007 32 pts. Thomson et al Leuk & Lypmh 48, 881,2007 7 pts. Czyz et al Leuk & Lypmh 48, 535, 2007 35 pts. 22

Il doppio autotrapianto può essere un’opzione accettabile Casistica omogenea di 32 casi con IGEV come debulking e MEL200 seguito da BEAM From Castagna et al Am J Hematol 82, 122, 2007 23

Il doppio autotrapianto può essere un’opzione accettabile Casistica disomogenea e 2° ASCT non sempre immediato From Czyz et al Leuk & Lymph 48, 535, 2007 24

Ruolo del trapianto allogenico nei linfomi OS From Corradini et al Leukemia 21, 2316, 2007. Studio prospettico GITMO 25

Ruolo del trapianto allogenico nel LH Probabile esistenza di una graft versus Hodgkin: casistica EBMT di 168 allogenici (89 RIC) From Sureda et al JCO 26, 455, 2008 26

Ruolo del trapianto allogenico nel LH confronto retrospettivo RIC vs altro in HL recidivato dopo un primo ASCT: 38 casi vs 34 RIC (from transplant) 5y OS 51% 5y PFS 42% From Thomson et al BMT 41, 765, 2008 27

Ruolo dei DLI dopo un trapianto allogenico RIC Anderlini et al BMT 34, 511, 2004 44 % risposte. Thomson et al BMT 41, 765, 2008 53 % risposte 28

Per i pazienti refrattari sia l’ipotesi di un doppio autologo, sia quella di un autologo seguito da allogenico RIC trovano giustificazione

Salvage program of PET2 + patients (IIL-GITMO HD0802 protocol) Relapsed-refractory HL patients 3-4 debulking (IGEV) Peripheral stem cell harvesting - PET + BEAM HLA- donor HLA+ PAM PAM BEAM allo RIC

Le opzioni sperimentali Bortezomib Lenalidomide Anti CD20 Anti CD30

Bortezomib

bortezomib in associazione alla chemioterapia Younes A. Ann Oncol, 2008 Supp 4: B-ICE in pazienti refrattari o recidivati. 11 pazienti valutabili: 8 CR (PET negative) Neutro-piastrinopenia di G4 nel 40-50%, non condizionanti ritardi di somministrazione In corso studio prospettico randomizzato italiano B-IGEV vs IGEV come terapia di “debulking” pre-ASCT.

Lenalidomide Razionale: possibile target sul microambiente per inibizione di TNF, VEGF e modulazione dell’attività dei T linfociti Esperienza preliminare in 8 pazienti refrattari o recidivati dopo ABMT o trapianto allogenico - risposte : 3 RP; 3 SD - regressione dei sintomi B in tutti i casi - tossicità modesta Borchmann P. Ann Oncol 2008, Supp 4 Abs

Anti CD30

La combinazione anti-CD30 (SGN-35)-auristatina migliora l’attività antitumorale nel modello animale Massa tumorale= 100 mm3 Massa tumorale= 300 mm3 Oflazoglu et al BJH 142, 69, 2008

Studio pilota con R-ABVD nel cHL in 1° linea (Younes et al. Abst 2742, ASH 2006) Confronto storico con i dati di Hasenclaver e Diehl (NEJM 1998) Event free survival IPS ABVD R-ABVD 0-1 79 % 95 % 0-2 74 % 87 % 2 67 % 76 % >1 60 % >2 55 % 77 % >3 47 % 71 %

Molti spunti interessanti, ma da testare esclusivamente all’interno di studi clinici.

Grazie dell’attenzione