Carolina Martelletti Journal Club - 22/10/2018

Modified BCLC staging system and treatment strategy Il sistema di stadiazione utilizzato per l’HCC è il Barcelona clinic liver cancer che è incentrato sulle caratteristiche del tumore (dimensione, numero di noduli, invasione tumorale), sulla funzione epatica residua e sul performance status. Le terapie raccomandate per i pazienti con una classe 0 o A sono l’ablazione, il trapianto e la resezione epatica; tra queste la resezione e i trattamenti di ablazione sono i più utilizzati e la resezione chirurgica è la terapia più efficace per quanto riguarda l’outcome clinico Preserved liver function: si riferisce ai pazienti CHILD-A senza ascite. Requisito necessario per tutti i trattamenti ad eccezione del trapianto. PS0: capacità di svolgere senza restrizioni tutte le attività Modified BCLC staging system and treatment strategy 2

Optimal surgical candidate LIVER FUNCTION ASSESSMENT: compensated Child-Pugh class A liver function with MELD score < 9 PORTAL HYPERTENSION EXTENT OF HEPATECTOMY AND SURGICAL INVASIVNESS Optimal surgical candidate: valutazione multiparamentrica che include: FUNZIONALITA DEL FEGATO pz CHILD A con MEDL <9, IPERTENSIONE PORTALE clinicamente rilevante, ESTENSIONE DELL’EPATECTOMIA E L’INVASIVITA’ CHIRURGICA e di conseguenza la quantità di parenchima rimanente (via laparoscopica nei pazienti con localizzazione superficiale e anterolaterale). Valutazione multiparametrica per valutare il rischio di scompenso post resezione 3

Optimal surgical candidate Mortality < 3% Morbidity < 20% Post-surgical severe liver failure < 5% La combinazione di questi parametri dovrebbe portare ad una mortalità prevista perioperatoria < del 3%, una morbidità < del 20% e un rischio di insufficienza epatica < 5% 4

Tumor Recurrence 2-years recurrence-free survival Early recurrence Within 2 years of resection > 70% “true recurrence”  intrahepatic metastasis Late recurrence More than 2 years “de novo” tumors Una delle principali complicanze post-resezione è sicuramente la recidiva del tumore. E’ classificata in recidiva precoce o tardiva utilizzando un cutoff di 2 anni. La ricorrenza precoce viene definita “vera ricorrenza” in quanto si crede sia determinata da metastasi intraepatiche già presenti al momento della diagnosi del tumore e sia associata alle caratteristiche aggressive del tumore. Responsabile di più del 70% delle recidive Mentre la ricorrenza tardiva si pensa sia determinata da tumori de novo e associata principalmente all’eziologia e cirrosi in quanto fattori determinanti per lo svilupo di HCC INTERVALLO LIBERO DA MALATTIA 2-years recurrence-free survival 50% BCLC 0 30% BCLC 1 5

Una delle principali complicanze post-resezione è sicuramente la recidiva del tumore. Perciò l’identificazione di pazienti ad alto rischio di recidiva precoce post resezione permetterebbe ai medici di mettere in atto una sorveglianza appropriata per questi pazienti e di individuare la recidiva ad uno stadio precoce quando è ancora possibile una terapia curativa. Inoltre questi pazienti potrebbero essere dei buoni candidati da inserire in trial clinici di terapia adiuvante anche se attualmente non c’è uno “standard of care” per la terapia adiuvante post resezione. 6

Patients and methods 3903 surgically treated patients with curative intent with HCC from 6 centers: Hong Kong Nanning, China Wenzhou, China Italy Japan USA

Patients and methods Hong Kong dataset (2001-2012) Internal validation  Hong Kong dataset (2013-2015) External validation (China, Italy, Japan, USA) Corte di derivazione e coorte di validazione Lo studio è stato costruito a partire dal database di Hong kong che è stato prima validato internamente su una popolazione simile dello stesso centro e poi validato esternamente ad altri paesi 8

Possiamo inoltre vedere che la maggior parte dei pazienti sono CHILD A Nelle caratteristiche dei pazienti possiamo vedere che nella corte di derivazione l’eziologia di base è l’epatite B mentre nelle corti di validazione ci sono paesi come l’italia e il giappone in cui è l’epatite C ad essere prevalente. Di conseguenza è presente un omogeneità per quanto riguarda l’eziologia Possiamo inoltre vedere che la maggior parte dei pazienti sono CHILD A 9

Ultrasound or contrast-enhanced computed tomografy every 6 o 12 months Patients and methods FOLLOW UP Serum AFP 6-monthly + Ultrasound or contrast-enhanced computed tomografy every 6 o 12 months RFS (intervallo libero da malattia): definito come il lasso temporale compresp dall’intervento chirurgico curativo fino alla recidiva I pazienti senza recidiva sono stati esclusi RFS Time from date of curative surgery to the time of recurrence 10

Univariable Cox regression Sono stati analizzati 18 parametri clinicopatologici e solo quelli statisticamente significanti e che è stato possibile raccogliere in tutte le coorti sono stati utilizzati per generare l’analisi multivariata. 11

Multivariable Cox regression I parametri risultati singificativi sono questi 5. ALBI  Albumine-bilirubine grade –> che sembra essere più preciso nel valutare la disfunzione epatica nei pazienti con HCC rispetto al CHILD Sulla base di questi parametri, attraverso complesse analisi statistiche, sono arrivati a creare i due score pre e post resezione. Albumin-bilirubin (ALBI) score: - 0.085 x (albumin g/l) + 0.66 x log (bilirubin lmol/l) 12

Patients and methods ERASL - pre score Gender Albumin-Bilirubine (ALBI) grade Serum AFP Tumor size in cm Tumor number Early recurrence after surgery for liver tumors Nello score pre resezione sono state inserite le seguenti variabili clinicopatologiche 13

Patients and methods ERASL - post score Gender Albumin-Bilirubine (ALBI) grade Serum AFP Tumor size in cm Tumor number Microvascolar invasion Nello score post resezione è stata aggiunta l’invasione microvascolare che può essere ottenuta solo post chirurgia. 14

Patients and methods Three risk groups: Low Intermediate High Sulla base del punteggio dello score ottenuto sono stati identificati due cutoff corrispondenti al 50° e 85° percentile tramite i quali sono stati creati 3 gruppi di rischio (basso, medio e alto). In accordo con il rischio di ogni gruppo sono state generate le curve di sopravvivenza di Kaplan Meier per ogni coorte. 15

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ERASL- pre score Low-risk (2-year RFS: 76.3 %) Kaplan-Meier for RFS in different risk group Low-risk (2-year RFS: 76.3 %) Intermediate-risk (2-year RFS: 57.4 %) High-risk (2-year RFS: 29.5%) 17

ERASL - post score Low-risk (2-year RFS: 80.9 %) Kaplan-Meier for RFS in different risk group Low-risk (2-year RFS: 80.9 %) Intermediate-risk (2-year RFS: 50.9 %) High-risk (2-year RFS: 30 %) 18

Calibration plots for the ERASL-pre and ERASL-post models in predicting 2-year RFS In questo grafico si può vedere l’affidabilità dello score. Linea tratteggiata  recurrence-free survival osservata Linea continua  recurrence-free survival ottenuta dagli score Si può quindi vedere tramite il grafico che gli score pre e post sono affidabili nel predire la recurrence-free survival in quanto c'è una buona correlazione con la recurrence-free survuval osservata nella realtà e quella invece predetta dagli score. Sia nella coorte iniziale che in quella di validazione. 19

https://jscalc.io/calc/Fu3bREKIInObXCtj Per l’uso clinico di routine è stato creato un calcolatore online dove è possibile inserire i vari parametri del paziente e ottenere lo score ERASL, il gruppo di rischio e il recurrence free survival dal primo mese fino a due anni. 20

Powerful tools to predict early recurrence Conclusion Clinically relevant Externally validated Simple online calculator VANTAGGI: -clinicamente rilevante -validato su corti esterne (In passato sono stati sviluppati altri modelli per predire la recidiva post-chirurgica ma nessuno di questi è mai stato validato in corti esterne) -facile da applicare Utili dal punto di vista clinico perché permettono di identificare una piccola porzione di pazienti che sono ad alto rischio di recidiva e che potrebbero essere sottoposti ad una più stretta sorveglianza ed essere dei buoni candidati per futuri clinical trials sulla terapia adiuvante. Powerful tools to predict early recurrence 21

Limitation of the study Antiviral treatment Different methods of assessment of tumor size and number Subjectivity and sampling error in evaluating microvascular invasion Further prospective studies are required to explore the clinical applicability of the models in patients allocation for more frequent follow up and clinical trials for adjuvant therapy. Non è stata inclusa nello score la terapia antivirale in quanto non è stato possibile raccogliere il dato in tutti i centri In alcuni centri la dimensione del tumore e il numero di lesioni è stata studiata tramite immagini radiologiche mentre in altri centri tramite l’anatomia patologica. Ma ciò non sembra essere clinicamente significativo Valutazione dell’invasione microvascolare è operatore dipendente Sono quindi necessari ulteriori studi prospettici per valutare l’applicabilità clinica dello score sia nel campo del follow up sia per quanto riguarda trials sulla terapia adiuvante. 22

GRAZIE PER L’ATTENZIONE 23

16/10/18

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