L’uso ragionato dei Corticosteroidi orali Francesco Scaglione, MD, PhD Department of Oncology and Hemato-oncology Postgradute School of clinical pharmacology University of Milan Head of Clinical Pharmacology Unit Niguarda Ca’ Granda- Hospital Milan,Italy

Hypothalamopituitary adrenal (HPA) axis: Negative Feedback Muscle: Net loss of amino Acids (glucose) Liver: Deamination of proteins into amino acids, gluconeogenesis (glucose) Fat Cells: Free fatty acid mobilization Heart rate: Increased Immune system: altered Physical Stress Emotional Stress Pain Hypoglycemia Cold exposure Posterior Pituitary Gland Hypothalamus Anterior (-) CRH ACTH Glucocorticoids, Catecholamines, etc.. Adrenals Kidney

Oestriol Andro-stenedione Oestrone 11- Desoxy- cortisol Cholesterol ACTH Oestriol 17-α- Hydroxy pregnenolone Pregnenolone Dehydro-epi androsterone Progesterone 17- Hydroxy progesterone Andro-stenedione Oestrone 21,β hydroxylase 11-Desoxy-corticosterone 11- Desoxy- cortisol Corticosterone 11,β hydroxylase 18-Hydroxy- corticosterone ALDOSTERONE CORTISOL TESTOSTERONE OESTRADIOL

Meccanismo di azione genomico dei corticosteroidi Membrana Citoplasma Nucleo GC hsp 90 G-Rec DNA Riduzione: citochine, chemochine, ET1, iNOS, COX2, rNK1, PLA2, m. di adesione GRE- GRE+ G-Rec b m-RNA Aumento: lipocortina, endonucleasi, b2-rec. Endopeptidasi, CC10, IL-1RII, IkBa, PLA: fosfolipasi, CC10: clara cell protein; ET1: endotelina1

EFFETTI UMORALI DEI CORTICOSTEROIDI Ridotta sintesi degli eicosanoidi (Pg, Tx ecc.) Ridotta produzione dei mediatori indotta da IL-1 Ridotta sintesi di TNF-a (inibizione fase acuta) e GM-CSF Ridotta sintesi di citochine flogistiche (es. IL-1,2,4,5,6,11,13) e citochine (IL-8, RANTES, MCP-1/3/4, eotassina) Inibizione dell’attivatore del plasminogeno e di ET-1 Inibizione delle iNOS, che agiscono sui Th1 Inibizione della sintesi ed espressione delle molecole di adesione (ICAM-1, E-selectina) Inibizione della neoangiogenesi

Cellule infiammatorie Effetti dei corticosteroidi a livello cellulare Cellule infiammatorie Cellule strutturali Eosinofilo Cellula epiteliale  Numero (apoptosi)  Citochine  Mediatori Linfocita T Cellula endoteliale  Citochine  Permeabilità Mastocito Glucocorticoidi  Numero Muscolo liscio delle vie aeree La figura (ricavata da una monografia di Barnes sul meccanismo d’azione dei corticosteroidi) sottolinea l’effetto completo degli steroidi su quasi tutte le cellule infiammatorie e su molte strutture delle vie aeree coinvolte nell’asma, a dimostrazione della capacità di questi farmaci nel controllare appieno molte delle manifestazioni dell’asma. Macrofago  2-recettori  Citochine Ghiandola mucogena Cellula dendritica  Numero  Secrezione di muco 7

Corticosteroids Late Inhibit Eicosanoid Production inhibit induction of COX-2 expression Lipocortin Phospholipase A2 Arachidonic acid Lipoxygenase Cyclooxygenase (COX) Lipoxygenase products (leukotrienes) Prostaglandins & thromboxanes

Jerrefy 2005 Paziente Asmatico Paziente Asmatico trattato con Steroidi Diapositiva tratta da un lavoro di Jerrefy che mostra le modificazioni apportate da un corticosteroide inalatorio sulle alterazioni strutturali della mucosa bronchiale di un soggetto asmatico. A sinistra: epitelio desquamato, membrana basale ispessita, infiltrato cellulare di eosinofili, monociti e linfociti; a destra, quasi completa riparazione delle alterazioni della mucosa bronchiale. Paziente Asmatico Paziente Asmatico trattato con Steroidi Jerrefy 2005 9

Hypothalamopituitary adrenal (HPA) axis: Negative Feedback I FARMACI DELLE MERAVIGLIE !! Hypothalamopituitary adrenal (HPA) axis: Negative Feedback Muscle: Net loss of amino Acids (glucose) Liver: Deamination of proteins into amino acids, gluconeogenesis (glucose) Fat Cells: Free fatty acid mobilization Heart rate: Increased Immune system: altered Physical Stress Emotional Stress Pain Hypoglycemia Cold exposure Posterior Pituitary Gland Hypothalamus Anterior (-) CRH ACTH Glucocorticoids, Catecholamines, etc.. Adrenals Kidney

Molecole dose equivalente (mg) potenza ritenzione di sodio Potenza soppressiva Durata d’azione (ore) Idrocortisone 20 1 8-12 Cortisone 25 0,8 Prednisolone 5 4 12-36 Prednisone Metil-prednisolone 4-5 0,2-0,5 Triamcinolone 5–10 Desametasone 0,75 50 36-72 Betametasone Deflazacort 6-7.5 3 1-2

Idrocortisone (cortisolo) cortisone Molecole dose equivalente (mg) potenza ritenzione di sodio Potenza soppressiva Durata d’azione (ore) Idrocortisone 20 1 8-12 Idrocortisone (cortisolo) cortisone Adatto per terapia sostitutiva e per impiego acuto (shock) Cortisone non attivo per via topica

Prednisone Prednisone Prednisolone Molecole dose equivalente (mg) potenza ritenzione di sodio Potenza soppressiva Durata d’azione (ore) Prednisolone 5 4 0,8 1 12-36 Prednisone Prednisone Prednisolone Adatto per terapia sostitutiva e per impiego acuto, breve e cronico. Prednisone non attivo per via topica

Non adatto per terapia sostitutiva e per impiego cronico. Molecole dose equivalente (mg) potenza ritenzione di sodio Potenza soppressiva Durata d’azione (ore) Desametasone 0,75 25 50 36-72 Betametasone betametasone Desametasone Non adatto per terapia sostitutiva e per impiego cronico. Potente anti-edema cerebrale

I FARMACI DELLE MERAVIGLIE !! Effetti indesiderati più frequenti legati all'impiego cronico sistemico dei corticosteroidi ridistribuzione del grasso   Ipertensione Miopatia steroidea   intolleranza al glucosio   ritardo guarigione delle ferite   osteoporosi   cataratta   ulcere gastriche   Rischio di infezione   effetti sul SNC, tra cui la psicosi   inibizione della crescita nei bambini Cushing’s syndrome

Inibizione dell’asse HPA La maggior parte degli effetti collaterali dei corticosteroidi dipende dalla inibizione dell’asse HPA

Oestriol Andro-stenedione Oestrone 11- Desoxy- cortisol Cholesterol ACTH Oestriol 17-α- Hydroxy pregnenolone Pregnenolone Dehydro-epi androsterone Progesterone 17- Hydroxy progesterone Andro-stenedione Oestrone 21,β hydroxylase 11-Desoxy-corticosterone 11- Desoxy- cortisol Corticosterone 11,β hydroxylase 18-Hydroxy- corticosterone ALDOSTERONE CORTISOL TESTOSTERONE OESTRADIOL

I fattori favorenti la soppressione dell'asse HPA Il corticosteroide impiegato L'orario di somministrazione Somministrazione «bis in die» La via di somministrazione La durata del trattamento e la dose cumulativa

Inibizione dell’asse HPA la somministrazione giornaliera di betametasone a concentrazioni fisiologiche o prednisolone ad alte dosi (70 mg) per almeno 2 settimane sopprime l'HPA con conseguente diminuzione della produzione di ormoni endogeni. Il recupero può richiedere fino a 9-12 mesi

Relazione Potenza/attività inibente Attività antinfiammatoria Attività inibente potenza Dose equivalente Potenza inibente Idrocortisone 1 20 1.333 Prednisolone 4 5 333 Betametasone 25 0,75 50

Corticosteroidi e metabolismo osseo T Mushtaq and S F Ahmed Arch Dis Child 2002 87: 93-96

Corticosteroidi e metabolismo osseo sono ad alto rischio i pazienti pediatrici e le donne in postmenopausa. Con betametasone è stata osservata una riduzione dell'assorbimento di calcio intestinale, in caso di terapia di breve durata ,sia a basse dosi sia ad alte dosi, con prednisone l'osservazione è stata confermata solo a dosaggi elevati Gennari C.Differential effect of glucocorticoids on calcium absorption and bone mass.Br J Rheumatol. 1993 May;32 Suppl 2:11-4.

Segni e sintomi suggestivi di iposurrenalismo . Instabilità circolatoria nausea ipotensione ortostatica disidratazione dolore lombare o addominale perdita di peso Febbre di origine sconosciuta Apatia, depressione non correlate a malattie psichiatriche Alterata pigmentazione, perdita peli ascellari e pube. Ipotiroidismo ,ipogonadismo Ipoglicemia, iponatremia, iperkaliemia. Neutropenia, eosinofilia

Come ridurre il rischio di soppressione dell'HPA Utilizzare i corticosteroidi per via sistemica solo in presenza di indicazioni ben documentate. Dare la preferenza ad uno degli analoghi a media durata d'azione (prednisolone e analoghi) ­ Utilizzare la dose minima efficace per la durata più breve possibile, somministrando il farmaco in unica dose al mattino o, ove possibile, a giorni alterni. 4 ­ Sospendere il trattamento seguendo alcune norme di prudenza

Sospensione degli steroidi Una dose di corticosteroidi anche alta non determina effetti collaterali 3-5 giorni di prednisone/prednisolone a 5 mg al giorno, data al mattino, non richiedono programma di sospensione

Sospensione degli steroidi Più lunga è la durata della terapia, più graduale la sospensione 1 settimana prednisolone ; 3 gg betametasone: possibile sospensione rapida riduzione del 50% della dose ogni giorno Periodo più lungo e ad alto dosaggio: Dimezzare ogni settimana le dosi fino a raggiungere 25 mg di prednisolone o equivalente Dopo ridurre di circa 1 mg ogni 3-7 giorni Con alte dosi per periodi prolungati il recupero dell’asse HPA può richiedere mesi o fino a 2 anni

Il farmaco migliore non è quello più potente ma quello più adatto al paziente

Grazie per l’attenzione ! conclusioni Grazie per l’attenzione !