1989;224:353-62 and 362-66

VIRUS EPATITE C (HCV) Metà anni ’70, test per HAV e HBV 95% epatiti post-trasfusionali: NANB 80% epatiti sporadiche: NANB 1988-89: è stato clonato e sequenziato il genoma di uno dei virus NANB: Virus Epatite C (HCV) HCV è un virus di diametro 30-60 nm Virus a RNA a singola di circa 10,000 basi Famiglia Flaviviridae Genere Hepacivirus Simmetria icosaedrica

Genoma HCV e Variabilità Genetica Il genoma di HCV codifica per un lungo polipeptide virale L’RNA codifica per la sintesi di proteine strutturali e non-strutturali Non è stabile ma muta frequentemente (circa 2 x 103 sostituzioni di basi x ciascun sito x anno) Presenta notevole eterogeneità di regione: Envelope (E2/NS1-NS2) Regione terminale 5’: sequenza conservata maggiormente tra i differenti virus isolati

HCV variability Simmonds P, et al. Hepatology. 2005;42:962-973. Zein N. Clin Microbiol Rev. 2000;13:223-235. Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1335-1374.

Quasispecie In un singolo soggetto con infezione primaria predomina una popolazione di virus omogenea dal punto di vista genetico ma, sotto la pressione della risposta immunitaria dell’ospite, può modificarsi nel corso del tempo, portando all’emergenza di una o più sottopopolazioni virali che a seguito della modificazione genetica abbiano ottenuto un vantaggio in termini di sopravvivenza della specie

Infezione da HCV Infezione da HCV 100 Risoluzione 15% Cronicizzazione 85% Infezione stabile 80% Cirrosi 20% Progressione lenta 75% Scompenso - HCC 25% HIV Alcool

Prevalenza mondiale HCV: 2 – 3 % , 130 – 180 milioni Da dove iniziare? Da un dato che tutti conosciamo, ma che ci tengo a ricordar. L’infezione da virus C è una delle principali cause di epatopatia cronica al mondo. La prevalenza mondiale è del 2-3%, parliamo di 130-180 milioni di persone, molte delle quali non sono a conoscenza dell’infezione. L’Italia è uno dei paesi con prevalenza più elevata ed è quindi un problema che ci tocca da vicino. Behzad Hajarizadeh et al, Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2013; Epidemiology and natural history of HCV infection Prevalenza mondiale HCV: 2 – 3 % , 130 – 180 milioni

Quantitative HCV RNA Assays Results reported as IU/ml or <LLOQ, detected or <LLOQ, not detected Versant HCV 1.0 Assay K-PCR (Siemens Healthcare Diagnostics) Semiautomated RT-PCR 15-100.000.000 15 No

Metodi per il monitoraggio dell’HCV-RNA: Automazione completa da estrazione a PCR a risultato finale WHO Standards IU/ml LLOQ CAP/CTM (Roche) LOOD CAP/CTM (Roche) LLOQ K PCR-HCV (Siemens) LOOD K PCR-HCV (Siemens) 8 7 6 5 4 3 2 1 15 UI/ml 15 UI/ml 12 UI/ml Log IU/ml 9.3 UI/ml Range: 15 - 108 IU/ml

Interpretation of virological response to therapy

The primary goal of anti-HCV therapy is the eradication of infection

Status of the intracellular viral genome with HBV, HIV and HCV Kieffer, JAC 2010

OBIETTIVI SECONDARI riduzione dell’evoluzione a cirrosi/regressione della stessa riduzione della mortalità da tutte le cause e da quelle correlate al fegato prevenzione/miglioramento dell’ipertensione portale prevenzione/trattamento manifestazioni extraepatiche (?) riduzione del rischio di epatocarcinoma (?) L’obiettivo primario è l’ottenimento di una risposta virologica sostenuta, definita come la negatività dell’HCV RNA a 12 e/o 24 settimane dalla fine della trp antivirale. Entrambi sono considerati come endpoint affidabili dal momento che la concordanza è del 99%. Questo, per le caratteristiche stesse del virus (virus ad RNA, localizzato nel citoplasma) vuol dire eradicazione virale. Bruno S et al. J Hepatol 2016; Hill AM AASLD 2014

Conti F et Al J Hepatol 2016  Studio retrospettivo; valutati 344 pz, 285 senza storia di HCC, 59 con storia di HCC. Nel primo gruppo l’incidenza di HCC è stata del 3.2%. Cheung et Al, J hepatol 2016  EAP inglese. Tra i 317 pazienti con SVR, 17 (5.4%) hanno sviluppato HCC. Llovet, Villanueva. Liver Cancer 2016 Su quest’ultimo punto i dati sono discordanti ed esistono in letteratura lavori almeno in parte contraddittori. Sono necessari ampi studi prospettici con adeguata selezione dei pazienti e periodi di follw up più lunghi. A prescindere dai dati che vi ho riportato e che necessitano di maggiore approfondimento, in ogni caso resta ferma l’indicazione a proseguire la sorveglianza per HCC nei pazienti con SVR ma fibrosi avanzata ANRS Study  1.corte HEPATHER  ricorrenza in 24 (12.7%) dei 189 pazienti trattati con DAA vs 16 di 78 (20.5%) di pazienti non trattati. 2. corte CirVir  ricorrenza in 1 (7.7%) dei 13 pazienti trattati con DAA vs 31 di 66 (47%) di pazienti non trattati. 3.CUPILT 314 trapiantati per HCC e trattati per HCV: ricorrenza 2%. Zavaglia et Al, J Hepatol 2016  1 solo caso di ricorrenza su 31 casi consecutivi. Intervallo mediano tra trattamento HCC e trp con DAA: 19.3 mesi Reig M et al, J Hepatol 2016  studio retrospettivo. Dei 58 pazienti con precedente storia di HCC, 16 hanno sviluppato ricorrenza (27.6%). Intervallo mediano 11.2 mesi. Conti F et Al J Hepatol 2016  nei 59 con storia di HCC la ricorrenza è stata del 28.8%. Intervallo mediano tra il trattamento dell’HCV e l’inizio della trp antivirale 376 giorni. Riduzione dell’immunosorveglianza per rapida riduzione nelle NK?

DAAs di prima generazione Nuovi DAAs SVR (%) IFN 6 mos PegIFN/ RBV 12 mos 12 mos IFN/RBV PegIFN 2001 1998 2011 Standard RBV 1991 DAAs di prima generazione PegIFN/ RBV/ DAA 6% 16% 34% 42% 39% 55% >70% 20 40 60 80 100 >95% Questa slide solo per ricordare come l’end point primario con questi nuovi farmaci si riesca ad ottenere in % elevatissime

Velpatasvir Pibrentasvir Asunaprevir Voxilaprevir Ming et al. PLoS One 2016

Regimi terapeutici suggeriti Dovendo parlarvi della terapia dell’HCV nel 2016, ho deciso di prendere a riferimento le recentissime LG EASL. sono inseriti anche i farmaci più nuovi (VEL, GZR/EBR); sono LG Interferon free; nel G1b la ribavirina sparisce; Ma andiamo ad analizzare più nel dettaglio i regimi suggeriti per i vari genotipi La combinazione di SOF e SIM ha mostrato livelli di SVR più bassi degli altri regimi sia negli studi registrativi sia nella RL, per cui è considerata subottimale nel G1. Il trattamento son SOF e RBV sostanzialmente scompare dalle LG essendo considerato subottimale anche nel G2. Gli stessi regimi terapeutici possono essere applicati ai Pazienti con coinfezione HCV/HIV (facendo attenzione alle interazioni farmacologiche).

In questo lavoro francese pubblicato ad inizio anno, sono riportati 5 casi di riattivazione di HBV durante trp con DAA (2 portatori inattivi, 2 infezioni risolti, 1 infezione occulta). Riattivazione precoce nelle prime settimane Il lavoro valuta in maniera retrospettiva i pazienti che hanno partecipato ad un trial con SOF e LDV in Taiwan e Korea. Nessun Paziente era HBsAg pos (criterio di esclusione). Di 173 pazienti, 106 (60%) erano HBcAb pos; di questi solo 2 avevano HBV DNA detectabile ma non quantificabile  nessuno ha avuto una riattivazione. Riattivazione HBV in Pazienti HBcAb pos e HBsAg neg non comune.

Studio osservazionale su 327 pazienti Cinesi trattati con regimi IFN free. 10 Pazienti erano HBsAg pos; 124 Pazienti erano HBsAg neg e HBcAb pos  3 dei 10 pazienti HBsAg pos (30%) hanno sviluppato epatite secondaria ad una riattivazione di HBV. È in corso uno studio prospettico in Taiwan in cui sono stati arruolati un centinaio di Pazienti con infezione attiva HCV/HBV in trp con SOF/LDV che verranno monitorati per 2 anni CONCLUSIONI: probabilmente il rischio di epatite secondaria a riattivazione di HBV nei pazienti HBsAg neg e HBcAb pos è minimo, mentre è più elevato nei pazienti HBsAg positivi. Attento screening del profilo di HBV al baseline; monitoraggio in corso di terapia.

Trattamento dell’epatite C acuta  LG EASL Livelli di SVR >90% sono stati riportati in piccoli numeri di pazienti trattati con regimi Interferon-free contenenti Sofosbuvir. Visti i dati limitati, la durata ideale della terapia non è definita. SOFOSBUVIR + NS5A INIBITORE x 8 settimane I pazienti con coinfezione HIV e/o HCV RNA al baseline >1 milione, potrebbero beneficiare di un prolungamento del trattamento a 12 settimane Non ci sono ad oggi indicazioni alla terapia con DAA come profilassi post esposizione in assenza di documentata trasmissione. Tali regimi non sono in Italia attualmente prescrivibili, per cui la terapia dell’epatite C acuta rimane ancora l’interferone peghilato per 24 settimane