La sepsi febbrile nello studio del Pediatra di famiglia: come diagnosticarla e come trattarla Fabio Albano PdF ASL NA2Nord

Epidemiologia Mortalità: Età Incidenza/1000 bambini Tutte le età 0.56 – 0.89 < 1 mese 9.7 1 mese - 1 anno 2.25 1 anno – 18 anni 0.23 – 0.52 CDC- Center for Disease Control and Prevention Mortalità: Bambini NON trattati > 80% Bambini SANI trattati per sepsi circa = 8% Bambini con COMORBIDITA’ trattati per sepsi = 13% Bambini ONCOLOGICI = 17 – 30% Sepsi grave = 25% Shock aumenta 3.8 volte la mortalità

SEPSI: DEFINIZIONI SIRS SEPSI Systemic Inflammatory Response Syndrome Risposta pro-infiammatoria sistemica ad un infezione (che supera l’omeostasi) SIRS Systemic Inflammatory Response Syndrome Sospetta infezione + ≥2 dei seguenti criteri (da includere temperatura o conta leucocitaria): • Temperatura corporea anomala (<36°C o >38.5°C) • Frequenza cardiaca anormale (>2 DS sopra la norma per età o <10th centile per età nel lattante) • Frequenza respiratoria elevata (>2 DS sopra la norma per età o ventilazione meccanica per distress acuto) • Anomalia della conta leucocitaria (sopra o sotto i limiti per età, o >10% neutrofili immaturi Band cells) SEPSI SIRS (includere anche alterato stato di coscienza e Refill capillare) + dimostrazione dell’infezione SEPSI SEVERA SEPSI + disfunzione cardiaca o distress respiratorio acuto o disfunzione di 2 o più organi (es. rene, fegato) SHOCK SETTICO SEPSI + disfunzione cardiaca persistente dopo almeno 40 ml/kg di fluidi EV assunti in 1 ora (2 boli) SHOCK SETTICO REFRATTARIO SHOCK SETTICO REFRATTARIO che persiste dopo 60 ml/Kg di fluidi EV RESISTENTE A CATECOLAMINE Persiste dopo infusione di dopamina o adrenalina o noradrenalina

NOVITA’ della CONSENSUS 2016 (2017) La SIRS non necessariamente indica una disregolazione della risposta infiammatoria, ma una normale risposta adattativa a un insulto infettivo e non. I criteri SIRS sono utili per la diagnosi di infezione ma non necessariamente di SEPSI La SEPSI va considerata una risposta immunitaria ed infiammatoria abnorme, non omeostatica, ad un insulto infettivo. E’ da considerarsi una disfunzione d’organo con rischio per la vita del paziente. Infezione + score SOFA > o = 2 Lo shock settico va considerato un sottotipo di sepsi con anomalie del metabolismo cellulare e circolatorie, ad alto rischio di vita del paziente. Necessità di impiego di vasopressori per mantenere la PA >65 mmHg. Lattato sierico >2 mmol/l La dicitura “SEPSI SEVERA” non è più necessaria Singer M et al, Third international Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3), JAMA 2016 Matics TJ et al. Adaptation and validation of a pediatric sequential organ failure assessment score and evaluation of the sepsis-3 definitions in critically III children. JAMA pediatr 2017

SEPSI = Suspected infection + pSOFA > 2 Sepsi e rischio clinico del paziente Matics et al. JAMA Peds 2017 Schlapbach et al. Intensive Care Med 2018 Pediatric SOFA score PaO2 : FiO2 = 284 Piastrine = 30.000 Bilirubina = 0.9 PAM= 61 mmHg GCS= 14 Creatinina= 0.2 TOTALE + 2 + 3 + 0 + 1 6 SEPSI = Suspected infection + pSOFA > 2

Eziologia EZIOLOGIA Sepsi neonatale early onset STRAGA, Bacilli G-, S aureus, Stafilococchi coagulasi negativi, H influenzae, Listeria Sepsi neonatale late onset Stafilococchi coagulasi negativi, germi della early onset Lattanti e bambini S pneumoniae, N meningitidis, S aureus, SBEGA, H influenzae b, B pertussis Infezioni nosocomiali MRSA, Stafilococchi coagulasi negativi, P aeruginosa, Klebsiella, Acinetobacter, E coli Miceti (Candida, Aspergillus) 5,3% delle sepsi Virus 2,9% delle sepsi Plunkett A & Tong J, BMJ 2015

LA SEPSI COME PROCESSO DINAMICO Infezione localizzata Febbre, aumento di FC e FR Risposta sistemica Disfunzione d’organo a distanza dal sito di infezione Sepsi Ipotensione e shock Shock Settico Morte

FISIOPATOLOGIA Cascata di eventi originati da una ridotta perfusione periferica diffuso danno degli organi decesso Risposta corporea ad un’insufficienza metabolica cellulare

SEQUENZA PATOGENETICA IN CORSO DI SHOCK SETTICO

MEDIATORI COINVOLTI NELL’ATTIVAZIONE DELLA FLOGOSI IN CORSO DI SEPSI

… CLINICAMENTE SHOCK COMPENSATO I meccanismi neuroendocrini mantengono normale la funzione degli organi vitali e la pressione arteriosa (tempo di refill è normale o accorciato, cute è calda, i polsi periferici sono scoccanti, tachicardia, ) (shock caldo) Nella prima infanzia TACHICARDIA è segno di esordio perché la contrattilità miocardica e l’output cardiaco aumentano attraverso l’incremento della frequenza cardiaca

… CON LA FLESSIONE DELLA GITTATA CARDIACA T refill si allunga (>2 sec) Cala la perfusione periferica La diuresi si contrae La cute è fredda e marezzata Agitazione o confusione mentale (shock freddo) Nella prima fase la vasocostrizione sostiene la PA nel bambino l’ipotensione non è mai un segno precoce.

SHOCK SCOMPENSATO Falliscono i meccanismi compensatori Non potendo aumentare la frequenza cardiaca, l’output cardiaco diminuisce e si sviluppa ipotensione e acidosi lattica Le resistenze polmonari aumentano, la p. venosa centrale diminuisce oliguria irritabilità e sopore peggioramento dello stato di coscienza insufficienza multiorgano La rapidità della progressione dipende dalla natura dell’organismo, dall’età del bambino, dal grado di immunocompetenza

Tanto più il bambino è piccolo tanto meno la sintomatologia clinica correla con la severità della malattia Nel bambino (tanto più quanto più è piccolo) può esservi batteriemia in assenza di stato settico

SEPSI SFIDA PER IL PEDIATRA riconoscere il soggetto a rischio e trattarlo adeguatamente e tempestivamente!!

FEBBRE • 80% bambini hanno temperatura inferiore a 39°C e segni di localizzazione… • Importante e individuare quei bambini che non hanno segni di localizzazione che possono avere una batteriemia occulta ed eventualmente sviluppare una malattia batterica severa

NELLA PRATICA CLINICA … • esistono dei “campanelli di allarme” che possano discriminare tra malattie febbrili banali e altre potenzialmente critiche?

valuta il rischio di malattia grave come LINEE GUIDA NICE SISTEMA A SEMAFORO valuta il rischio di malattia grave come basso (verde), intermedio (giallo) o alto (rosso)

SISTEMA A SEMAFORO Ci aiuta a capire se un bimbo.. non richiede ulteriori valutazioni osservazione stretta con eventuali esami di laboratorio

VALUTAZIONE CLINICA Anamnesi, EO, con misurazione di TC, FC, FR, t refill, PA. Valutare segni di disidratazione: polso debole, estremità fredde, turgore cutaneo, respirazione anomala, aumento del tempo di ricircolo Tachicardia come segno di rischio intermedio

ANAMNESI Età del paziente Stato vaccinale (con particolare attenzione alle vaccinazioni pneumococcica, meningococcica, anti-Hib) Presenza di eventuali malattie croniche di base Eventuale terapia immunosoppressiva Malformazioni anatomiche congenite (con particolare attenzione a quelle delle vie urinarie) Presenza di catetere venoso centrale Se si tratta di un paziente post-chirurgico, se terapia chirurgica d’elezione o d’urgenza Eventuali viaggi all’estero Frequenti ospedalizzazioni

VALUTARE LA PRESENZA DI SEGNI E SINTOMI CHE SONO ASSOCIATI CON MALATTIE SPECIFICHE

RICONOSCERE I SEGNI DI ALLARME… A DISTANZA Cosa indagare? Colorito: roseo, pallido, grigiastro, cianotico; Attività: stato di veglia, sorriso/pianto, socializzazione; Respiro: frequenza, fatica; Idratazione: mucose secche, ridotta diuresi; Altro: febbre molto alta o protratta, localizzazioni articolari, rash..

• anche solo un segno di allarme (semaforo giallo: cute pallida, sonnolenza, tachipnea, disidratazione) il bambino deve essere visitato in tempi più o meno differibili a seconda della gravità del problema.

IL BAMBINO FEBBRILE CON ETA’ < 3 MESI (O CON ETA’ 3-6 MESI CON TEMPERATURA >39°C) DEVE ESSERE SEMPRE VISTO IN TEMPI BREVI!!

RICONOSCERE I SEGNI DI ALLARME… FACCIA A FACCIA • Se età inferiore a 3 mesi l’età stessa è un rischio • Dopo aver osservato e monitorato temperatura, FC e FR ; eseguire esami (emocromo, PCR, esame urine), mantenere un periodo di osservazione e comportarsi in funzione dei dati di laboratorio oltre che dei dati clinici.

RICOVERARE se il bambino è: < 1 mese 1-3 mesi sofferente 1-3 mesi con conta dei bianchi <5000 o >15.000/mmc

ASPETTI DIAGNOSTICI Alterazione dei parametri ematologici (conta leucocitaria e piastrinica) e indici di flogosi (PCR) aumentano il sospetto di sepsi La risposta immune in corso di sepsi è bifasica: Nelle fasi iniziali la risposta immunitaria può essere accentuata (>18.000 GB) Poi depressa (leucopenia, bassa PCR, bassa VES)

RICONOSCERE I SEGNI DI ALLARME … FACCIA A FACCIA • Se età > 3 mesi

Se il semaforo è verde (assenza di segni di allarme) ci si limita ad effettuare un esame delle urine e si gestisce il problema (VIROSI?) a domicilio

Se il semaforo è giallo (pallore e/o iposocievolezza e/o tachipnea e/o tachicardia e/o alterazioni della idratazione e del circolo con mucose asciutte e ritardato refill capillare >3 sec),e se non è stata raggiunta una diagnosi eseguire: •esami ematici, esame urine •Eventuale Rx torace RICOVERO per: Emocoltura Rachicentesi se <1anno TACHIPNEA : <1 anno 50-59 atti/min 1-2 anni 40-49 atti/min 3-4 anni 35-39 atti/min TACHICARDIA: <1 anno 150-159 bpm 1-2 anni 140-149 bpm 3-4 anni 130-139 bpm

è tra i segni che fanno diventare automaticamente La TACHICARDIA è tra i segni che fanno diventare automaticamente “intermedio” (giallo) Il rischio di malattia severa. In pratica un bambino con tachicardia non dovrebbe essere rimandato a casa ma trattenuto per una rivalutazione nelle successive 2-3 ore

Se il semaforo è rosso (presenza di cianosi e/o chiari segni di ipo-reattività, di tachi-dispnea, di ridotto turgore della cute o di altri segni di allarme, come rash che non impallidisce, segni meningei, vomito biliare), il bambino va Ricoverato.

Ipo-ipertermia/Alterato stato mentale/Alterazione della perfusione IN SINTESI CLINICA: LA TRIADE Ipo-ipertermia/Alterato stato mentale/Alterazione della perfusione

Agitazione, letargia, sonnolenza, irritabilità VALUTAZIONE CLINICA Refill capillare Pressione su dito (letto ungueale) o sullo sterno nei bambini più piccoli per 5 secondi. Patologico se >3 secondi nel bambino con più di una settimana di vita Stato mentale Agitazione, letargia, sonnolenza, irritabilità Alert = bambino vigile Voice= risponde a stimoli vocali Pain= solo a stimoli dolorosi Unresponsive=incosciente

PECULIARITA’ DEL BAMBINO IN SINTESI PECULIARITA’ DEL BAMBINO Più giovane è il miocardio più funziona a frequenza basale maggiore Output cardiaco dipendente dalla FC Più giovane è il bambino, maggiore sarà la FC necessaria a mantenere l’output cardiaco Quando la FC non è più sufficiente interviene la vasocostrizione periferica nel mantenimento della PA -> L’IPOTENSIONE È UN FENOMENO TARDIVO NELLO SHOCK Maggior rischio di collasso respiratorio Maggior frequenza di ipoglicemia e ipocalcemia

CDC- Center for Disease Control and Prevention

CDC- Center for Disease Control and Prevention

TARGET: NORMALE PERFUSIONE TERAPIA OBIETTIVO DELLA TERAPIA E’ IL RAPIDO RIPRISTINO DELLA PERFUSIONE MEDIANTE FLUIDI ED INOTROPI PER BILANCIARE LA RICHIESTA E LA DISPONIBILITA’ DI OSSIGENO E METABOLITI EARLY GOAL-DIRECTED THERAPY: TRATTAMENTO PRECOCE ED AGGRESSIVO CON FLUIDI ED ANTIBIOTICI TARGET: NORMALE PERFUSIONE REFILL <2 SEC POLSI NORMALI SENZA DIFFERENZA TRA CENTRALI E PERIFERICI MIGLIORAMENTO DEL LIVELLO DI COSCIENZA DIURESI DI ALMENO 1 ML/KG/H

GESTIONE 1 ° ORA 1. VALUTAZIONE DELL’EQUILIBRIO EMODINAMICO: alterazione dello stato mentale e segni di alterata perfusione (shock caldo/freddo). ALLERTA IL RIANIMATORE 2. INIZIA O2 TERAPIA: con mascherina, nasocannule o HNFC, modulata evitando ipossia e iperossia 3. POSIZIONA UN CARDIOMONITOR E UN PULSOSSIMETRO, INIZIA MONITORAGGIO DELLA DIURESI, DELLA TC E DELLA PA 4. REPERISCI ACCESSO VENOSO: impiegare non più di 90 secondi, altrimenti CENTRALE in Emergenza o INTRAOSSEO Davis AL et al , Guidelines Pediatr Crit Care Med. 2017 Sep;18(9):884-890.

1° ORA INDAGINI 2. FLUIDI 3. CORREGGI L’IPOGLICEMIA 4. CORREGGI L’IPOCALCEMIA 5.INIZIA ANTIBIOTICO Emocoltura (aerobi, anaerobi, miceti), emocromo, PCR, PCT, glicemia, elettroliti, funzione d’organo, EAB, lattati, INR, urine, galattomannano, b-D-glucano, rachicentesi se sospetto meningite NON RITARDARE L’ANTIBIOTICO SE NON SI OTTENGONO COLTURE. VA INIZIATO IN 1 ORA CONTROLLA DOPO OGNI BOLO: perfusione ed ossigenazione comparsa di rantoli epatomegalia distress respiratorio Cristalloidi (SF) o colloidi (albumina) somministrati manualmente ad intervalli di 5-10 min boli di 20 ml/kg (fino a 60 ml/kg) 2 ml/kg glucosata 10%, ripetibile calcio gluconato 10% fl 100 mg (1 ml)/Kg ev in 20 min-1h di infusione lenta diluito in glucosata 5% o fisiologica (cardiomonitor) Davis AL et al , Guidelines Pediatr Crit Care Med. 2017 Sep;18(9):884-890.

Terapia antibiotica meglio se iniziata ENTRO 1 ORA MORTALITA’ in base al tempo di inizio terapia antibiotica Adulto: ogni ORA DI RITARDO aumenta rischio mortalità del 7.6% (Kumar – Crit Care Med 2006) Bambino: Terapia antibiotica dopo le 3 ore = rischio di MORTE 4 x (Weiss – Crit Care Med 2014) Terapia antibiotica meglio se iniziata ENTRO 1 ORA

Nosocomial & Central line SEPSI: TERAPIA EMPIRICA Plunkett – BMJ 2015 Iniziare con mono o duplice terapia ad ampio spettro, meglio se di combinazione (antibiotici sinergici) L’antibioticoterapia va iniziata entro 1 ora (max 3 ore) La scelta basata su epidemiologia locale, sospetto clinico, sito anatomico dell’infezione, storia del paziente (comunità, nosocomiale, neutropenia, immunodepressione, CVC, comorbidità) Early Onset Late Onset Infant/children Nosocomial & Central line Asplenic Strepto B Bacilli Gram neg: E.coli   S. Aureus S. coagulasi negativi H. influenzae  Enterococci Listeria monocytogenes Bacilli Gram neg: E. coli S. pneumoniae Neisseria meningitidis S. aureus  Strepto A  H. influenzae type b Bordetella pertussis MRSA Gram neg: P. Aeruginosa Klebsiella species E. Coli Acinetobacter species Salmonella S. Pneumoniae H. influenzae Funghi: Candida species, Aspergillus species: 5.3% delle sepsi Virus: Influenza, RSV, Metapneumovirus, VZV, and HSV 2.9% delle sepsi

SEPSI: TERAPIA EMPIRICA Subcommittee on urinary tract infection, steering committee on quality improvement and management. Guidelines. Pediatrics. 2011 Rhodes A et al. Guidelines. Intensive Care Med. 2017 Bradley JS et al. IDSA Guidelines. ClinInfect Dis. 2011 van de Beek D et al. ESCMID guidelines. Clin Microbiol Infect. 2016 SCENARIO TERAPIA EMPIRICA NOTE FSL o sospetta origine respiratoria o urinaria Ceftriaxone 100 mg/kg ogni 24 h (max 4 g nelle meningiti) o Cefotaxime 50-75 mg/kg ogni 8h (max 4 g ogni 8 h) Considerare PL Sospetto coinvolgimento SNC Effettuare PL prima della terapia (se non ritarda l’inizio oltre 1 h) Aggiungere: Rifampicina 10 mg/kg ogni 12h (max 600 mg/dose) o Vancomicina 15 mg/kg ogni 8h (max 500 mg/dose), infusione lenta (60-90 min) Vancomicina ototossica e nefrotossica se data con altri farmaci oto e nefrotossici (aminoglicosidi) Rischio di infezione da Gram NEG (Localizzazione o chirurgia intestinale, stomie) Amikacina 20 mg/kg/die Considerare aggiunta di Metronidazolo Amikacina ha effetto sinergico con i beta-lattamici Setting di resistenze per Gram POS (MRSA, Pneumococco resistente ai beta-lattamici) Vancomicina 10 mg/kg ogni 6 h o 15 mg/kg ogni 8 h (max 500 mg ogni 6 h) Paziente neutropenico Ceftazidime 50 mg/kg ogni 8 h (max 2 g ogni 8 h) o Meropenem 20 mg/kg ogni 8 h (max 2 g ogni 8 h) o Piperacillina-tazobactam 60-75 mg/kg ogni 6 h (max 12-16 g/die) Meropenem utilizzabile fino a 120 mg/Kg in Cf ed infezioni gravi Fattori di rischio per infezione fungina (Neutropenia, CVC, Chemioterapia, TMO) Fluconazolo 6-12 mg/kg/die o Caspofungina 70 mg/mq il 1° giorno, poi 50 mg/mq (max 70 mg) Voriconazolo 9 mg/kg ogni 12 h il 1° giorno, poi 8 mg/kg ogni 12 h (max 600 mg) se evidenze radiografiche suggestive di Aspergillo Minimizzare la terapia antifungina empirica. Attuare strategie Pre-emptive

SEPSI: TERAPIA ….PROSEGUIMENTO Rivedere la terapia empirica entro 48-72 ore (check emocoltura) ---> TERAPIA EZIOLOGICA Valutazione quotidiana per DESCALATION Durata 7-10 giorni, ma dipende dal germe identificato e dal focolaio infettivo Considerare la PCT e PCR per regolare la durata della terapia (evidenze ancora deboli in pediatria) CONSIDERAZIONI SPECIALI Pazienti immunocompromessi e portatori di devices vascolari ----> considerare ANTIFUNGINO Vittime di ustioni: coprire Pseudomonas aeruginosa Lattanti: ampicillina (Listeria monocytogenes) Intensive care med. 2017 mar;43(3):304-377. Rhodes A et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock: 2016.

Dopo i boli: ricontrolla REFILL < 2 SEC POLSI NORMALI SENZA DIFFERENZA TRA CENTRALI E PERIFERICI MIGLIORAMENTO DEL LIVELLO DI COSCIENZA DIURESI DI ALMENO 1 ML/KG/H Se ok proseguire monitoraggio Se non ancora ottenuti… gestione rianimatoria/intensivistica

Shock resistente ai fluidi Sedazione Ottenimento CVC (giugulare interna, succlavia, femorale) se non già ottenuto e, se necessario, intubazione Iniziare inotropi Shock freddo: (riduzione output cardiaco e scarsa perfusione periferica) adrenalina 0.05-0.3 mcg/kg/min (effetto beta-adrenergico) In alternativa dopamina a dosaggio intermedio (5-9 mg/kg/min) Shock caldo: (riduzione delle resistenze venose periferiche) noradrenalina 0.05-1 mcg/kg/min (effetto alfa-adrenergico) In alternativa dopamina a dosaggio elevato (>10 mg/kg/min) Davis AL et al , Guidelines Pediatr Crit Care Med. 2017 Sep;18(9):884-890.

Fase 2: dopo la 1°ora TERAPIA INTENSIVA Obiettivi: supportare PA e output cardiaco, mantenere ossigenazione titolando fluidi e agenti vasoattivi e aggiunta di altri farmaci che agiscono sull’emodinamica (vasodilatatori, milrinone, vasopressina, levosimendan) Monitoraggio continuo/frequente di PVC, ScvO2, Hb Correggere eventuali cause di refrattarietà: pneumotorace, effusione pericardica TARGET FINALE: indice cardiaco >3,3 <6,0 L/min/m2 In caso di fallimento: ECMO (sopravvivenza 73% in neonati, 39% nei bambini) Zawistowski CA, CurrProblpediatrAdolescHealth Care, 2013 BrierleyJet al, GuidelinesCrit Care Med 2009

Take home messages Riconoscimento precoce Conoscenza dell’epidemiologia locale Trattamento aggressivo, Early Goal Directed Therapy Diagnosi clinica, laboratorio utile nell’identificazione del germe e nel follow-up