Le Cefalee Primarie Ricorrenti Definizione CEFALEE ACUTE CHE RICORRONO CON INTERVALLI LIBERI DI BESSERERE NON CORRELABILI AD ALTRE CAUSE Forme Emicrania Cefalea Tensiva Cefalea a grappolo e altre cefalee autonomico-trigeminali Altre cefalee primarie Trafittiva Da tosse Da attività sessuale Ipnica A “rombo di tuono” Emicrania Continua Nuova Giornaliera Persistente

Emicrania in Età Pediatrica Lewis DW Pediatrics in Review 2007 F>M M=F M>F Rapporto M/F 8-23% 4-11% 1.2-3.2 % Prevalenza 15 anni 7-11 anni 3-7 anni Età Emicrania senza aura 60-85% Emicrania con aura Aura tipica con cefalea emicranica +++ Emiplegica familiare 0,01 PG Emiplegica sporadica 0,01 PG Basilare 3-19 %

Anttila P Lancet Neurol 2006 Cefalea Tensiva si osserva complessivamente nel 10-25% dei bambini in età scolare e negli adolescenti Autore Età CT % E % Anttila(F)‏ 12 12.2 13.6 Ayatollahi(Iran)‏ 11-18 12.1 6.1 Ozge (Turchia)‏ 8-16 24.7 10.4 Laurell (Svezia)‏ 7-15 9.8 7.0 Zwart (Norvegia)‏ 13-18 18.0 7.0 Kaynak (Turchia)‏ 7-21 20.4 - La cefalea tensiva è frequente almeno quanto l’emicrania La prevalenza nelle popolazioni studiate è variabile La prevalenza aumenta con l’età M/F fino ad 11 a. = 1, dai 12 a. < 1 (Studi con Classificazione ICHD-I)‏

Complicanze dell’Emicrania International Classification of Headache Disorders ICHD-II 2004 Emicrania Emicrania senza aura Emicrania con aura Aura tipica con cefalea emicranica Aura tipica con cefalea non emicranica Aura tipica senza cefalea Emicrania Emiplegica Familiare Emicrania Emiplegica Sporadica Emicrania ti tipo basilare Sindromi periodiche Vomito ciclico Emicrania addominale Vertigine parossistica benigna Emicrania retinica Complicanze dell’Emicrania Emicrania cronica Stato emicranico Aura persistente senza infarto Infarto emicranico Epilessia indotta dall’emicrania Probabile Emicrania Probabile emicrania senza aura Probabile emicrania con aura Probabile emicrania cronica

Emicrania senza aura Criteri diagnostici Almeno 5 attacchi che soddisfino i criteri B-D La cefalea dura 1(4)-72 h (non trattata o trattata senza successo) La cefalea presenta almeno due delle seguenti caratteristiche: Localizzazione unilaterale (bilaterale) Qualità pulsante Intensità media o forte Aggravata da o che limiti le attività fisiche di routine Alla cefalea si associano almeno una delle seguenti condizioni: nausea o vomito fotofobia o fonofobia Non attribuita ad altra condizione o patologia L’Emicrania è un complesso disordine caratterizzato da molteplici fenomeni (grande variabilità clinica) secondario a fattori genetici che rendono l’individuo suscettibile a diversi fattori scatenenti Quando attacchi di emicrania senza aura si verificano per almeno 15 giorni al mese per un periodo di almeno 3 mesi → Emicrania Cronica

Sensibilità diagnostica della classificazione nei confronti dell’Emicrania in Età Pediatrica ICDH-II SENZA LIMITI DI DURATA ICHD-II DURATA 1-72 H DURATA 2-72 H DURATA 4-72 H 80.8 73.9 71.9 61.9 Valutando i pazienti in età pediatrica con specifici criteri modificati durata del dolore localizzazione [unilaterale/bilaterale] presenza di sintomi associati La sensibilità diagnostica sale all’84% Hershey A et al. Headache 2005

Aura tipica con cefalea emicranica Criteri diagnostici Almeno 2 attacchi che soddisfino i criteri B-D Aura caratterizzata da almeno uno dei seguenti, in assenza di deficit motori: Sintomi visivi completamente reversibili, positivi (luci tremolanti, macchie, linee) e/o negativi (perdita del visus) Sintomi sensitivi completamente reversibili, positivi (punture di spilli) e/o negativi (ipoestesia) Disturbi del linguaggio completamente reversibili Presenza di almeno due delle seguenti caratteristiche: Disturbi visivi omonimi e/o sensitivi unilaterali Almeno un sintomo dell’aura si sviluppa gradualmente in >= 5’ e/o diversi sintomi si susseguono in >= 5’ Ogni sintomo dura >= 5’ e <= 60’ Una cefalea, che soddisfi i criteri B-D per l’emicrania senza aura, inizia durante l’aura o segue l’aura entro 60’ Non attribuita ad altra condizione o patologia

Emicrania con Aura Tipica Compromissione visiva binoculare con scotoma 70% Compromissione visiva monoculare o scotoma nel 7% Distorsione o allucinazione nel 16% Altre manifestazioni “illusionali”riguardanti la forma o il colore, distorsioni visive bizzarre (micropsia,macropsia, teleopsia,metamorfopsia) Il 15-30% dei bambini segnala la presenza di disturbi visivi prima del manifestarsi del dolore Lewis D Pediatrics in Review 2007

Emicrania con Aura Tipica Raramente si osserva in età pediatrica una forma di Aura seguita da Cefalea Non Emicranica abitualmente Bambini con più forme di Cefalea Primaria Raramente si osserva in età pediatrica una forma di Aura non seguita da alcuna forma di cefalea Complicanze Quando uno o più sintomi dell’aura tipica persistono per > 60’ e la RMN mostra una lesione ischemica in un area congrua → Infarto emicranico – ICHD-II Quando uno o più sintomi dell’aura tipica persistono per > di una settimana e gli accertamenti sono negativi →Aura persistente senza infarto – ICHD-II

Emicrania nel Bambino e nell’ Adolescente Evoluzione a lungo termine (5-8/10 anni) ICHD-I ICHD-II Dopo 5-8 anni Dopo 10 anni 26% non presenta più cefalea Il 25% dei bambini emicranici presenta un quadro di cefalea tensiva Dooley J Can J Neurol Sci 1995 26% presenta un quadro di Cefalea Tensiva 49% presenta ancora un quadro di Emicrania L’Emicrania Cronica evolve frequentemente in una forma di Cefalea Tensiva Episodica Frequente (Emicrania Trasformata) Nel 50% dei pazienti la frequenza del dolore si riduce di almeno il 50% Kienbacher et al. Cephalalgia 2006

Cefalea di tipo tensivo episodica sporadica Classificazione Internazionale delle Cefalee 2° Edizione ICHD-II 2004 Cefalea Tensiva Cefalea di tipo tensivo episodica sporadica Cefalea di tipo tensivo frequente Cefalea di tipo tensivo cronica Associata a dolorabilità dei muscoli pericranici Non associata a dolorabilità dei muscoli pericranici

Cefalea di Tipo Tensivo Episodica Sporadica/ Frequente Criteri diagnostici Almeno 10 episodi che si verifichino in media < 1 giorno al mese (< 12 giorni all’anno) Almeno 10 episodi che si verifichino in media > 1 giorno ma meno di 15 giorni al mese per almeno 3 mesi (> 12 e < 180 giorni all’anno) e che soddisfino i criteri B-D La cefalea dura 30’ a 7 giorni La cefalea presenta almeno due delle seguenti caratteristiche: Localizzazione bilaterale Qualità gravativo-costrittiva (non pulsante) Intensità lieve o media Non è aggravata dall’attività fisica di routine Si verificano entrambe le seguenti condizioni: Assenza di nausea e vomito (può manifestarsi anoressia) Può essere presente fotofobia o fonofobia, ma non entrambe Non attribuita ad altra condizione o patologia Quando una cefalea di tipo tensivo si verifica per più di 15 giorni al mese per più di 3 mesi → Cefalea Tensiva Cronica

Fattori ambientali ed individuali predisponenti alla Cefalea Tensiva Anttila P Lancet Neurol 2006 Stress psico-sociale Disordini psichiatrici (s.depressivi nella CTEF) Scarse relazioni con i coetanei Disarmonia nel nucleo familiare Disfunzione oro-mandibolare Malattie somatiche Malattie croniche (> CTC) Stress associato alle trasformazioni somatiche dell’adolescenza Cefalea di Tipo Tensivo nel giovane adulto Walkie KE Headache 2001

Cefalea Tensiva nel Bambino e nell’ Adolescente Evoluzione a lungo termine (5-8/10 anni) ICHD-I ICHD-II Dopo 5-8 anni Dopo 10 anni 38 % non presenta più cefalea L’ 11% dei bambini presenta un quadro di emicrania Dooley J Can J Neurol Sci 1995 21 % presenta un quadro di Emicrania 41 % presenta ancora un quadro di Cefalea Tensiva La Cefalea Tensiva Cronica (Prev. 0.9-1.5 % )sembra evolvere favorevolmente nei follow-up a lungo termine (Headache Free) Nei 2/3 dei pazienti la frequenza del dolore si riduce di almeno il 50% Kienbacher et al. Cephalalgia 2006

E CT Età di comparsa < 7 anni + Dolore aggravato dalle attività + Durata del dolore + Efficacia della terapia del dolore + Stress psico-sociale + Equivalenti emicranici + Familiarità + Evoluzione favorevole +

Fisiopatologia dell’Emicrania L’emicrania è considerata un processo primitivo che si sviluppa a livello neuronale associato ad una ipereccitabilità geneticamente determinata della corteccia cerebrale Disturbi degli scambi ionici a livello neuronale porterebbero ad un abbassamento della soglia per una varietà di fattori esterni ed interni a determinare il fenomeno della CSD “Cortical Spreading Depression” con secondaria attivazione del Sistema Trigemino- Vascolare e progressiva sensibilizzazione delle vie afferenti Silberstein S, Lancet 2004

Fattori esterni Fattori interni Non Aura Aura Dolore Lieve Dolore disturbi degli scambi ionici a livello neuronale geneticamente determinati CEREBRAL SPEADING DEPRESSION Onda lenta di depolarizzazione neuronale che attraversa la corteccia a partenza dai lobi occipitali verso le regioni anteriori seguita da soppressione dell’attività SILENT CSD Non Aura Aura Infiammazione neurogenica sterile intorno ai vasi durali mediata da neurpeptidi (Calcitonin Gene Related Protein) Dolore Lieve Attivazione del Sistema Trigemino-Vascolare Dolore Forte Allodinia* Progressiva sensibilizzazioni delle vie afferenti periferiche e centrali *Burstein R 2000

Fattori scatenenti +/- associati Stress psico-fisico Rilassamento dallo stress Cambiamenti delle abitudini del sonno Cambiamenti crono-biologici Mancata assunzione di cibo ai pasti Mestruazioni Pillola anticoncezionale Alcool Esposizione a particolari odori Esposizioni a particolari luci Infezioni Traumi cranici Ingestione di specifici alimenti?

Il Fattore Dieta nell’Emicrania Pediatrica Millichap JG, Pediatric Neurology 2003 “ Fattori dietetici potrebbero intervenire in fasi del processo emicranico influenzando il rilascio di serotonina e norepinefrina, causando vasocostrizione e vasodilatazione o diversamente stimolando direttamente i gangli del nervo trigemino, i nuclei del tronco, il talamo, la corteccia….” Formaggio (tiramina) Agrumi (amine fenoliche) Cioccolato (feniletilamina) Insaccati, hot dog (nitriti) Derivati del latte (caseina) Cucina asiatica (glutammato monosodico) Grassi e cibi fritti ( Acido linoleico ed oleico) Caffeina Coloranti e conservanti (tartrazina, sulfiti) Dolcificanti (aspartame) Vino,birra (istamina,tiramina,sulfiti) Digiuno (ipoglicemia)

Fisiopatologia dell’Emicrania Emicrania Emiplegica Familiare (FHM) L’aura comporta un deficit motorio completamente reversibile con una durata fino a 24 h o giorni + familarità Tre mutazioni note 1 ( 19p13) > rilascio Glu 2 ( 1q23) < rimozione Glu,K+ 3 ( 2q24) > scarica neuronale Altre mutazioni di geni candidati possono alterare l’uptake del Glucosio ed il metabolismo sinaptico ↓ ipereccitabilità neuronale CSD Loci candidati nelle altre forme di Emicrania E Senza aura 4q21,14q21.2-q22.3 E con aura 4q24, 11q24 Gardner KL, 2006 Sanchez del Rio M, Reuter U, Moskowitz MA, 2006

La CSD rilascia ioni H,K, acido arachidonico (AA) e ossido nitrico (NO) nello spazio extracellulare della corteccia→diffusione verso i vasi sanguinei e depolarizzazione dei terminali trigeminali perivascolari →attivazione del nucleo trigeminale del tronco (TGN), parallelamente rami collaterali dei neuroni del ganglio trigeminale attiviati (TGG) rilasciano peptidi pro-infiammatori nei vasi meningei (reazione infiammatoria). L’attivazione di TGN inoltre determina vasodilatazione dei vasi meningei attraverso vie che passano dal ganglio sfeno-palatino (SPG). La percezione del dolore è mediata dalle proiezioni che prendono origine dal TGN. Silberstein SD, Lancet 2004

Fisiopatologia della Cefalea Tensiva I meccanismi alla base del dolore nella CT nel bambino non sono ancora ben definiti, nell’adulto sembra che meccanismi centrali siano responsabili del dolore nella forma cronica e meccanismi periferici nella forma episodica La dolorabilità miofasciale pericranica non sembra essere un fattore primario né secondario, la sua presenza nei bambini emicranici fa ipotizzare una sua relazione con l’intensità del dolore Sembrano esserci sostanziali ruoli dell’ambiente nello sviluppo della cefalea tensiva episodica, mentre fattori genetici sembrano giocare un ruolo nella forma cronica

Fisiopatologia delle Cefalee Primarie “Convergence Hypothesis” Parziale overlap della sintomatologia come previsto dalla classificazione internazionale Cady R Headache 2002 Primary Headache: A Convergence Hypothesis

“Convergence Hypothesis” Caratteristiche del dolore con riferimento alle fasi del processo fisiopatologico Schreiber CP The Pathophysiology of Migraine, Dis Mon 2006

Principi Generali di Terapia delle Cefalee Primarie Definire la diagnosi di forma clinica Valutare con attenzione il “peso” della cefalea: La cura è legata alla frequenza ed alla gravità degli attacchi La presenza ed il grado di disabilità provocata dal dolore L’impatto della storia clinica sulla qualità della vita La presenza di sintomi associati ( ad es.nausea o vomito) Chiarire ai pazienti ed ai loro familiari le caratteristiche della malattia e le possibili scelte terapeutiche Discutere il razionale di una particolare cura, compresi i suoi possibili effetti collaterali Incoraggiare il paziente ad identificare e poi evitare i possibili fattori scatenanti

Principi Generali di Terapia delle Cefalee Primarie Definire aspettative realistiche per il paziente attraverso l’individuazione di obiettivi appropriati e discutendo i benefici attesi dalla terapia ed i tempi necessari al loro raggiungimento Coinvolgere attivamente il paziente (la famiglia) nel sorvegliare l’evoluzione clinica attraverso l’uso di “diari” che permettano di registrare gli episodi di dolore, i possibili fattori scatenanti, l’interferenza con le abitudini di vita Definire un programma individualizzato considerando la risposta e la tolleranza del paziente a specifiche cure

Comorbilità Coesistenza Considerare le possibili condizioni di Comorbilità (depressione, ansia, disturbi ossessivo-compulsivi) Coesistenza (es.ipertensione, asma, epilessia, obesità) Ottimizzare il trattamento del dolore acuto (farmaci antiemicranici specifici VS Fans), considerando anche le vie di somministrazione in relazione alla presenza di vomito Considerare il rischio di un eccessivo uso di farmaci contro il dolore acuto esplicitando la possibilità di un peggioramento clinico ipotizzabile in caso di trattamento per più di due giorni alla settimana (“DRUG-INDUCED HEADACHE”) Consensus-based general principles of migraine menagement, Neurology 2000

Principi Generali della Profilassi delle Cefalee Primarie Quando intraprendere un trattamento di profilassi farmacologiaca Sono presenti più di 4 attacchi al mese Le crisi durano più di 4 ore L’intensità è medio-grave Non si ottiene una risposta soddisfacente con la sola terapia sintomatica La terapia sintomatica produce effetti indesiderati non accettabili Prima di intraprendere un trattamento preventivo è utile Osservare il paziente per almeno due mesi attraverso un diario clinico Dare indicazioni comportamentali (stile di vita, evitamento di possibili fattori scatenanti) per verificarne l’eventuale efficacia Prevedere un periodo di wash-out in caso di trattamenti già in corso Linee Guida per la Diagnosi e la Terapia della Cefalea Giovanile SISC 2003

Principi Generali della Profilassi delle Cefalee Primarie Obiettivi della profilassi Ridurre la frequenza e l’intensità delle crisi dolorose Ridurre il grado di disabilità Migliorare la qualità della vita del paziente Evitare l‘eccessivo uso di farmaci sintomatici Schemi di trattamento definiti in base alle attese cliniche ed alla verifica di efficacia

Evidenze di efficacia delle Profilassi Farmacologica nell’Emicrania AAN and Child Neurology Society, Neurology 2004 Farmaco Studio Efficacia Effetti collaterali AEDs Valproato di sodio 15-45mg/kg/d (7-16 a.) 500-1000mg/d 9-17 a. Topiramato 12,5-225mg/die (8-15 a.) Levetiracetam 250-500mg (3-17 a.) IV 76% > 50%↓Fr. P=0 P< 0.001 P<0.0001 O-F

Antidepressivi Antistaminici Trazodone 1mg/kg/d (7-18 a.) Pizotifene Farmaco Studio Efficacia Effetti collaterali Antidepressivi Trazodone 1mg/kg/d (7-18 a.) Pizotifene 1-1.5 mg/d (7-14 a.) Amitriptilina 1mg/kg (9-15 a.) 10mg (3-12 a.) Antistaminici Ciproeptadina 4mg (3-12 a.) II I IV NS 80% 89% 83% O-F

Drugs for preventing migraine headaches in children Farmaco Studio Efficacia Effetti collaterali Calcioantagonisti Flunarizina 5mg/d (5-11 a.) 5mg/d (10-13 a.) Nimodipina 10-20mg (7-18 a.) Beta-bloccanti Propanololo 80 mg (3-12 a.) 6-120 mg (7-16 a.) 3 mg/Kg/d (6-12 a.) I IV II P<0.001 75% ↓ Fr. 75-100% NS 81% O O-F Drugs for preventing migraine headaches in children Cochrane Library 2003 Solo per propanololo e flunarizina sono state rilevate evidenze di efficacia nella prevenzione dell’emicrania nel bambino

Evidenze di efficacia delle Profilassi Farmacologica delle Cefalee di Tipo Tensivo Gli SSRI nella prevenzione dell’emicrania e della cefalea tensiva Cochrane Library 2005 Gli SSRI nel trattamento a breve termine (2 mesi) appaiono più efficaci del placebo nell’emicrania ma meno efficaci degli antidepressivi triciclici nella cefalea ti tipo tensivo, quest’ultimi rispetto a loro tuttavia producono più significativi effetti collaterali. “Profilassi Farmacologica delle Cefalee di Tipo Tensivo” da Anttlia P Lancet Neurology 2006 “…se il trattamento con amitriptilina potrebbe portare benefici non esistono evidenze provenienti da studi controllati contro placebo… il trattamento farmacologico della cefalea cronica di tipo tensivo dovrebbe essere preso in considerazione se risulta inadeguato il trattamento non-farmacologico…”

Evidenze di efficacia delle Profilassi Non Farmacologica delle Cefalee Primarie Agopuntura Cocrane Library 2001 Evidenze supportano la possibile efficacia dell’agopuntura nel trattamento delle cefalee primarie, ma la qualità e la quantità delle evidenze non sono ancora sufficienti Lancet Neurology 2006 Gli esiti del trattamento dell’emicrania non sono differenti nei pazienti trattati con agopuntura vera, agopuntura fasulla, terapia farmacologica (propanololo,flunarizina,valproato) Trattamenti fisici non invasivi per la cura delle cefalee primarie ricorrenti Cocrane Library 2004 La manipolazione spinale si è dimostrata efficace quanto l’amitriptilina nel prevenire l’emicrania. La manipolazione spinale sembra invece meno efficace dell’amitriptilina nella cefalea tensiva cronica

Evidenze di efficacia delle Profilassi Non Farmacologica delle Cefalee Primarie Terapie psicologiche del dolore cronico e ricorrente nel bambino e nell’adolescente Cochrane Library 2003 Sussistono evidenze molto buone a sostegno dell’efficacia di terapie psicologiche, quali la relaxation therapy e la terapia cognitivo – comportamentale nei bambini e negli adolescenti con cefalea cronica Psycological treatment of recurrent headache in children and adolescents – a metha-analysis Trautmann E Chephalalgia 2006 Biofeed-back, Relaxation Therapy e Terapie cognitivo-comportamentali hanno portato ad un miglioramento clinico, ma occorrono ancora studi controllati per dimostrane l’efficacia. Trattamento comportamentale breve Brief neurologist-administered behavioral tretment of pediatric episodic tension-type hradache, Andrasik F et al. Neurology 2003 Un trattamento con sedute settimanali per otto settimane hanno dimostrato miglioramenti evidenti fino ad un anno di follow-up

Evidenze di efficacia delle Profilassi Non Farmacologica dell’Emicrania La “Dieta” Millichap JG, Pediatric Neurology 2003 “… Genitori e pazienti dovrebbero essere coinvolti nel compilare uno specifico diario dietetico in modo da poter escludere o ipotizzare un’associazione tra l’assunzione di specifici alimenti e la comparsa della cefalea. La proposta di una profilassi farmacologica dovrebbe seguire una valutazione clinica dopo l’esclusione di possibili fattori scatenanti compresi quelli alimentari …” Tanacetum Parthenium (partenio) Cochrane Library 2004 Erba che inibirebbe il rilascio di serotonina dalle piastrine. I dati pubblicati non suggeriscono una superiorità di efficacia rispetto al placebo nella prevenzione dell’emicrania