SLA: la conoscenza evolve? CRITICITÀ NELLA DIAGNOSI DIFFERENZIALE Viareggio, 5-7 Aprile 2019 III Meeting delle Neuroscienze Toscane. «Segni e sintomi di esordio nelle Malattie Neurologiche: dalla diagnosi tempestiva alla sostenibilità delle cure». SLA: la conoscenza evolve? CRITICITÀ NELLA DIAGNOSI DIFFERENZIALE Dr.ssa Cecilia Carlesi Azienda USL Toscana Nord Ovest, UOC Neurologia, Ospedale Versilia Renè Magritte, “Il doppio segreto”

1873 Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA): …..paradigma della selettività 1873 Deficit di forza; Ipotrofia-atrofia muscolare; Crampi e fascicolazioni; ROT ridotti/assenti; Disfagia e disartria; Insufficienza respiratoria. SCLEROSI: atrofia gliotica LATERALE: cordoni laterali del midollo spinale AMIOTROFICA: riduzione della massa muscolare Spasticità Labilità emotiva ROT vivaci Babinski positivo MALATTIA RAPIDAMENTE EVOLUTIVA Decesso dopo 3-4 aa dall’esordio 5-10% pz possono ssvv > 10 aa

Sclerosi Laterale Amiotrofica: …..dimensione del campione…. MALATTIE DEL MOTONEURONE: Termine che indica un ampio spettro di sindromi neurodegenerative caratterizzate da una degenerazione progressiva dei motoneuroni Spinal (bulbar) Muscular Atrophy Hereditary Spastic Paraparesis Familial Amyotrophic Lateral Sclerosis Progressive Muscular Atrophy Amyotrophic Lateral Sclerosis Primary Lateral Sclerosis Pure Respiratory Pseudobulbar Palsy Isolated Bulbar Palsy Leg Amyotrophic Diplegia Upper Motor Neuron Predominant Brachial Amyotrophic Diplegia Statland JM et al. Neurol Clin, 2015

Sclerosi Laterale Amiotrofica: …..caratteristiche cliniche Esordio insidioso, subdolo. La SLA può esordire in varie sedi – arti superiori (1/3) – arti inferiori (1/3) – muscoli bulbari (1/3) – muscoli respiratori (1%) Sintomi di esordio molto vari (riduzione di forza, crampi, disfagia, disartria, ipotrofia muscolare …) Kiernan MC et al. Lancet 2011

parametro di stratificazione per la gravità clinica di un pz Sclerosi Laterale Amiotrofica: …..tre forme cliniche di malattia SPINALE 65% dei casi BULBARE 20% dei casi RESPIRATORIO 5% dei casi Lower MN signs Upper MN signs SITO DI ESORDIO: parametro di stratificazione per la gravità clinica di un pz Swinnen , 2014 Nature

VARIABILE DURATA DI MALATTIA SLA: eterogeneità di espressione fenotipica…. ….in relazione alla DISTRIBUZIONE TOPOGRAFICA DEI DEFICIT MOTORI ….in relazione al PREVALENTE COINVOLGIMENTO DEL 1° e/o 2° MN Segni di 2° MN limitati agli AASS per almeno 12 mesi. Talvolta iperreflessia e ipertonia agli AAII Segni di 2° MN ai 4 arti Decorso lento. 5% delle MND. Segni di 2° MN distali ai 4 arti Segni di 2° MN limitati agli AAII per almeno 12 mesi. Esordio asimmetrico Segni di 1° MN 4 arti . Non raggiungono criteri SLA Nel tempo -> segni di 2° MN. Lenta progressione. Conservazione fz resp. Rappr il 5% delle MND. Segni di 1° MN asimmetrici AI SND di MILLS o EMIPLEGIA PROGRESSIVA I segni di 1° MN diffondono all’AS ipsilaterale risparmiando la faccia; poi controlateralmente. VARIABILE DURATA DI MALATTIA

Sclerosi Laterale Amiotrofica: …..oltre il sistema motorio Afnan A Alsultan, 2016

Sclerosi Laterale Amiotrofica: …..oltre il sistema motorio Fenotipo non motorio Fenotipo motorio Pz con ALS-FTD e mutaz C9orf72 sono descritti sintomi atipici: sintomi psicotici (deliri allucinazioni) disturbi psichiatrici (ossessivo compulsivo) Pz con FTD possono sviluppare: ALSci (33%) ALSbi (4%) FTD-ALS (9%) AD (4%)

Sclerosi Laterale Amiotrofica: …..oltre il sistema motorio

MANIFESTAZIONI NON MOTORIE MANIFESTAZIONI NON MOTORIE Sclerosi Laterale Amiotrofica: …..coinvolgimento di più sistemi neurologici ASSENZA DI MANIFESTAZIONI NON MOTORIE PRESENZA DI MANIFESTAZIONI NON MOTORIE «FORME PURE» «FORME COMPLICATE» Aspetti patologici aggiuntivi: segni extrapiramidali segni cerebellari segni autonomici segni sensitivi alterazioni della motilità oculare Strong 207, Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration

– RA Adams and M Victor, Principles of Neurology, 2003 Sclerosi Laterale Amiotrofica: …una diagnosi semplice? “ALS or the more discrete forms of motor neuron disease rarely offer any difficulty in diagnosis” – RA Adams and M Victor, Principles of Neurology, 2003

Nella SLA sono frequenti diagnosi false positive e false negative Sclerosi Laterale Amiotrofica: …una diagnosi COMPLESSA Nella SLA sono frequenti diagnosi false positive e false negative Obiettivo: descrivere le caratteristiche cliniche di pz inclusi nel Registro SLA Irlandese che avevano ricevuto non correttamente la diagnosi SLA e che in ultima analisi hanno ricevuto la diagnosi di «ALS Mimic Syndrome» Gen 1993 – Dic 1997: 437 pz con dg di SLA 32 pz (7,3%) ha ricevuto un’altra diagnosi Traynor et al. Arch Neurol 2000 Cortes-Vencente et al. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 2017

SLA: criticità nella diagnosi - la conoscenza evolve ASSENZA DI UN MARCATORE DI MALATTIA Dopo il danno assonale, le proteine del citoscheletro, compresi i NF, vengono rilasciati nello spazio extracell e successivamente nel CSF e nel sg (in misura minore) Concentrazioni liquorali di NF e curve ROC di pz SLA vs controlli sani e pz con ALS mimic Syndrome Khalil. et al. Nat Rev Neurol. 2018 Poesen et al. Neurology 2017

SLA: criticità nella diagnosi Criteri diagnostici In assenza di un marcatore di malattia sono stati delineati i CRITERI DIAGNOSTICI basati su: identificazione dei segni di 1° e 2° MN nelle varie regioni corporee progressione di malattia Classificazione dei pz in categorie diagnostiche che riflettono la certezza della DG Hardiman, O. et al. Nat. Rev. Neurol. 2011

impongono la ricerca di SLA: criticità nella diagnosi differenziale Caratterizzazione dei segni e dei sintomi Tipo di esordio (acuto/subacuto/cronico) Distribuzione topografica dei segni di malattia Presenza di familiarità positiva Presenza di storia atipica Presenza di sintomi inusuali Assenza di progressione di malattia impongono la ricerca di ALS MIMIC SYNDROME Hardiman, O. et al. Nat. Rev. Neurol. 2011

Diagnosi di esclusione

VALUTAZIONE DEL PZ CON SEGNI DI 1° e 2° MN diagnosi differenziale

PRESENZA DI SEGNI DI 1 e 2° MN diagnosi differenziale Mielopatia cervicale cervicalgia o brachialgia Ipotrofia muscolare Impaccio motorio fascicolazioni limitate all’area di debolezza segni di 1° MN (Babinski) urge incontinence Siringomielia Dolore, atrofia muscolare fascicolazioni, segni e sintomi sensitivi dissociati con perdita della s termica e dolorifica, atrofia mm AASS e spasticità AAII Lesioni strutturali (Tumori, patologie vascolari) Aneurisma trombizzato della PICA

VALUTAZIONE DEL PZ CON SEGNI ESCLUSIVI DI 1° MN diagnosi differenziale

Segni e sintomi di ausilio nella diagnosi differenziale ESORDIO CON SEGNI DI 1° MN diagnosi differenziale Mimics Disorders Segni e sintomi di ausilio nella diagnosi differenziale Sclerosi multipla primariamente progressiva Sintomi e segni non motori (oculari, urinari), PEV, RMN, CSF Degenerazione cortico-basale Rigidità e bradicinesia unilaterale, cognitive impairment, interessamento asimmetrico alla RMN, DaTScan e SPECT Paraparesi spastica ereditaria Degenerazione distale dei tratti corticospinali Storia familiare +, giovane età, minimo coinvolg AASS, test genetico MND variante PLS HSP snd motoria pura, lentamente progressiva segni di 1°MN simmetrici, AAII ± urge incontinence età giovanile deformità scheletriche (piede cavo, dita a martello) Forme pure – forme complicate (fenotipi ALS like, epilessia, atassia, dist movimento, atrofia ottica, neurop perif, sordità cataratta, dismorfismi) TRASMISSIONE: Aut DOM/REC, X-linked, mitocondriale Conosciute + di 60 mutazioni Mutazioni AUT DOM più freq: SPASTINA Mutazioni AUT REC più freq: SPATAXINA (SPG11) snd motoria pura, progressiva segni di 1°MN asimmetrici, 4 arti, bulbari età più avanzata (V –IV decade) Denora et al, 2013. Handbook of Clinical Neurology MRI features of a patient with SPG11. A: Axial FLAIR sequence. shows typical periventricular white matter abnormalities resembling the “ears of the lynx” B: Sagittal T1 sequence shows clear thinning of corpus callosum. Denora et al, 2013. Handbook of Clinical Neurology

ESORDIO CON SEGNI DI 1° MN diagnosi differenziale SND di MILLS o EMIPLEGIA PROGRESSIVA segni di 1° MN asimmetrici AI i segni di 1° MN diffondono all’AS ipsilaterale risparmiati i mm faciali e bulbari dopo anni diffusione controlaterale LENTA EVOLUZIONE, PROGNOSI BENIGNA Journal of Neurology, 2019

VALUTAZIONE DEL PZ CON SEGNI ESCLUSIVI DI 2° MN diagnosi differenziale

ESORDIO CON SEGNI DI 2° MN diagnosi differenziale Algoritmo diagnostico per pz con segni motori periferici con atrofia muscolare ipo/areflessia OT fascicolazioni e crampi DISEASE ONSET ACUTE: Motor variant of GBS AMAN (Ab anti GM1 o GD1a) C. J. Molecular mimicry Infection (Poliovirus) SUBACUTE: Toxic porfiria, paraneoplastic Rev Neurol (Paris), 2017 

ESORDIO CON SEGNI DI 2° MN diagnosi differenziale Rev Neurol (Paris), 2017 

Caratteristiche cliniche Esordio con segni di 2° MN: distale, simm Malattie ereditarie Caratteristiche cliniche Patologie eterogenee, caratterizzate da: neuropatia motoria distale rara o lieve compromissione sensitiva segni di intersesamento di 1° MN overlap con: forma assonale della CMT2 HSP forme giovanili di SLA GARS DYNC1H1 J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012

Neuropatia motoria multifocale - CIDP motoria Esordio con segni di 2° MN: distale,simm/asimm Malattie acquisite Neuropatia motoria multifocale - CIDP motoria Blocco di conduzione: riduzione > 50% dell’area del CMAP Nervo ulnare, registrati m abduttore breve del mignolo VdC motoria VdC sensitiva Meuth SG et al, Eur Neurol 2010

Esordio con segni di 2° MN: distale,simm/asimm Malattie acquisite Solo il 40–50% dei pz ricorda una puntura di insetto Solo il 20–30% dei pz presenta un lesione cutanea (ERYTHEMA MIGRANS) Neuroborelliosi tardiva Interessamento del SNP: mononeuropatia radicolopatia polineuropatia (distale e simmetrica) Interessamento del SNC: vasculite cerebrale encefalite cronica progressiva encefalomielite con tetraparesi spastica, snd atasso-spastica e disturbi della minzione Self limiting Chronic Course

Esordio con segni di 2° MN: forme focali Malattie acquisite Atrofia monomielica (Hirayama disease) Esordio insidioso Rapp ♀ : ♂ = 10:1 Fasce giovani di età. Progressiva debolezza e atrofia focale a un AS (poi possibile estensione all’AS controlaterale, più lieve) Colpiti mm mano e avambraccio (innervaz C7-T1) Preservazione del m brachioradiale (innervaz C6) Lieve tremore delle dita Raram esordio ad un AI (colpiti m gastrocnemio e soleo) Progressione nell’arco di 1-5 anni poi plateau Assenza di segni/sintomi bulbari, sensitivi e di 1° MN Migrazione in avanti della parete posteriore della dura madre. Lo spazio epidurale posteriore si allarga con la flessione del collo (immagine a mezzaluna iperintensa in T2), con captazione uniforme del mdc Al punto di massimo spostamento in avanti del sacco durale posteriore, il midollo spinale viene compresso dinamicamente con una riduzione del diametro AP del cordone rispetto all'immagine non in flessione Sagittal T2 Sagittal T2 flexed Sagittal T2 flexed

Esordio con segni di 2° MN: forme focali Malattie acquisite Segmental lower motor neuron disease Forma focale localizzata agli AASS Lenta progressione (più di 20 aa) Presentazione clinica asimmetrica AASS con dominanza di lato Forme PROSSIMALI e DISTALI Decorso clinico FAVOREVOLE Progressione a SLA rarissima Imaging RMN: Iperintensità nelle seq T2 plurisegmentali nelle corna anteriori del midollo spinale che danno origine all’immagine ad “occhi di serpente”. Reperto aspecifico (presente anche in casi di spondilosi cervicale e infezioni) A e B: ♂ di 46 aa, 20 aa di storia di malattia con progressiva ipostenia distale asimmetrica (dx > sin) AASS interessante i mm ad innervazione C7-T1 con preservazione del m brachioradiale C: Immagini sagittali T2 STIR: iperintensità lineare della corda midollare C6-C7 associata ad assottigliamento del midollo D: immagini assiali T2: segno degli “occhi di serpente”‘a livello delle corna anteriori del midollo spinale

Esordio con segni di 2° MN: forme focali Malattie acquisite Segni di 2° MN limitati agli AAII per almeno 12 mesi. Esordio in genere asimmetrico Segni di 2° MN limitati agli AASS per almeno 12 mesi. Rara iperreflessia e ipertonia agli AAII

ATROFIA MUSCOLARE SPINALE (SMA): Esordio con segni di 2° MN: prox e simm Malattie ereditarie ATROFIA MUSCOLARE SPINALE (SMA): Gruppo di patologie caratterizzate da degenerazione dei neuroni delle corna anteriori del midollo spinale e dei MN del tronco encefalico. Progressiva debolezza ed atrofia simmetrica (> PROSS), assenza dei ROT SMA: VARIANTI FENOTIPICHE Tipo di variante Esordio Funzione raggiunta Età dell’exitus Tipo 1 (severa) 0-6 mesi Impossibille la posizione seduta Disfagia, insuff resp < 2 aa Tipo 2 (intermedia) 7-18 mesi Impossibile la stazione eretta Insuff resp (NIV) > 2 aa Tipo 3 (lieve) > 18 mesi ritardo nella deambulazione scoliosi, iperlordosi, scapola alata tremore mani pseudoipertrofia dei polpacci Attesa di vita ridotta Exitus in età adulta Tipo 4 (adulta) 2a – 3a decade ipostenia ed atrofia mm prossimale possibile interessamento bulbare NIV Scarsa progressione di malattia 20 bni trattati con iniezione intratecale di Nusinersen: la maggior parte di loro mostra un miglioramento della funzionalità muscolare AUT REC dovuta a delezioni in omozigosi sull’esone 7 gene SMN1 (crom 5) (94%casi) delezioni in eterozigosi o a mutazioni introniche del gene SMN1 Non-5q SMA (AUT DOM, AUT REC o X-LINKED)

Esordio con segni di 2° MN: prox/distale e simm Malattie ereditarie Interessamento dei tratti corticospinali MALATTIA DI KENNEDY Caratteristiche cliniche Atrofia muscolare AA, sintomi bulbari (disfagia e disartria) tremore, fascicolazioni, miochimie volto Trasmissione X-linked Storia familiare (sesso ♂) Snd di Brugada Ginecomastia Sintomi neurologici Colesterolo e trigliceridi elevati Sintomi non neurologici Intolleranza glucidica Disfunzioni urinarie EMG/ENG: talora pattern miopatico, denervazione cronica o in atto (degenerazione delle corna anteriori del midollo spinale) potenziali sensitivi di bassa ampiezza (neuropatia sensitiva) Atrofia testicolare Osteopenia Neuropatia sensitiva, iporeflessia OT, crampi Disfunzione autonomica Meccanismo patogenetico della Malattia di Kennedy: espansione tripletta CAG dell’esone 1 del recettore degli androgeni Manzano R et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2018

Esordio con segni di 2° MN: prox e simm Malattie acquisite Miopatia a corpi inclusi Caratteristiche cliniche caratteristica progressiva debolezza dei mm flessori profondi dita e del quadric femorale sintomi bulbari (disfagia, spesso 1° sintomo) talvolta coinvolgimento dei m respiratori Esami strumentali CPK: ↑ o N EMG: pattern miopatico o neurogeno con fascicolazioni, breve o lunga durata dei PUM + attività spontanea Bx muscolare dirimente (rimmed vacuoles) Lentamente progressiva Non esiste una terapia efficace Greenberg SA, 2019. Nat Rev Rheumatol. 2019

ESORDIO CON SEGNI DI 2° MN: focale, prox/distale, asimm Malattie acquisite SINDROME POST POLIO Dopo (almeno 10 anni) il recupero (totale o parziale) da un attacco di poliomielite acuta comparsa di nuova debolezza nei muscoli colpiti + debolezza in muscoli non colpiti Distribuzione debolezza: focale o raram generalizzata, dolore muscolare, spesso peggiorata dall’esercizio fisico. EON : debolezza muscolare ed atrofia asimmetrica (difficoltà nel valutare se la debolezza è di nuova insorgenza) EMG danno neurogeno cronico + fascicolazioni DECORSO CLINICO BENIGNO

Esordio con segni di 2° MN: diagnosi differenziale Sindrome crampi fascicolazioni Caratteristiche cliniche Caratteristiche distintive e esami strumentali crampi; debolezza; rigidità; sidrome di Isaac; sindrome da ipereccitabilità dei nervi periferici. miochimie alla EMG; ~30% VGKC antibodies; ~20% associazione con timoma, etp polmonare associazione con altre patologie autoimmunitarie. Caratteristiche del potenziale Fascicolazioni benigne Fascicolazioni neurogene Morfologia Semplice Complessa Potenziali Stabili instabili Frequenza di comparsa Alta Bassa Presentazione Specie dopo esercizio fisico Spesso a riposo Localizzazione Focale o ai mm distali Diffuse Pazienti che presentano fascicolazioni diffuse devono essere seguiti nel tempo per escludere la diagnosi di SLA

SLA - genetica 10% circa dei pz con dg di SLA o DFT sono portatori di una mutazione genetica AUTOSOMICA DOMINANTE dovrebbe essere offerto ai pz SLA con un parente di 1° o 2° grado con anamnesi familiare positiva ma attualmente non vi è un consenso su che cosa costituisce avere una familiarità positiva (per SLA, DFT, ma anche altro???) NO agli individui asintomatici, anche se a rischio discutere gli aspetti genetici della SLA con il pz e i familiari sottolineando incertezze circa la patogenicità e penetranza di alcune mutazioni eventuale presenza di mutazioni in geni diversi nello stesso pz della scarsa correlazione genotipo/fenotipo nella > parte dei geni di SLA della variabilità fenotipica di alcuni geni. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2017 

GRAZIE PER L’ATTENZIONE SLA – Criticità nella diagnosi differenziale Take home message La diagnosi differenziale è ancora un problema comune GRAZIE PER L’ATTENZIONE Valutazione del pz da neurologo esperto in malattie neuromuscolari Ricercare segni atipici (con fenomeno anche inverso) Revisione dg in caso di mancata progressione Attenzione alle forme con esclusivo interessamento di 2° MN GENETICA….La domanda è: In mancanza di terapie eziologiche vorremmo veramente sapere anni prima se ci ammaleremo di SLA se non possiamo fare niente?