Le principali vasculopatie infiammatorie del SNC: classificazione e fisiopatologia Serena Nannucci S.O.C. Neurologia - Dipartimento di Area Medica Ospedale San Jacopo Pistoia Viareggio, 5 aprile 2019

gruppo ampio ed eterogeneo di malattie il core istopatologico è un infiltrato infiammatorio della parete vascolare (intramurale) o localizzato a sede perivascolare, che comporta la distruzione della parete stessa, formazione di aneurismi e/o occlusione vascolare con conseguenti micro- e macro-infarti

Scolding, Semin Immunopathol 2009 Classificazione Scolding, Semin Immunopathol 2009

Manifestazioni cliniche: neurologiche Ictus ischemici e, più raramente e nelle fasi tardive, emorragici (età adulta e giovanile) da danno primario o quali complicanze dell’ipertensione arteriosa conseguente alla vasculite renale o agli effetti avversi del trattamento immunosoppressivo Deficit neurologici focali ad insorgenza subacuta e/o progressiva Disturbi neurologici aspecifici: cefalea crisi epilettiche deterioramento cognitivo delirium alterazioni stato coscienza Mono- o multi-neuropatie Rula and Calabrese, Current Opinion in Rheumatology 2009; Dutra et al, Autoimmunity Reviews 2017

Manifestazioni cliniche: non neurologiche Sintomi sistemici: febbre, astenia, dimagrimento, anoressia Segni di interessamento di altri organi: rene (insufficienza renale) cute (petecchie, papule, eritema nodoso) Coinvolgimento specifico di alcuni distretti: vie respiratorie e seni paranasali (malattia di Churg-Strauss, granulomatosi di Wegener) cuore (panarterite nodosa) uvea (malattia di Behçet) estremità distali con fenomeno di Raynaud (LES, sclerodermia, crioglobulinemia) Rula and Calabrese, Current Opinion in Rheumatology 2009; Dutra et al, Autoimmunity Reviews 2017

Diagnosi - I Assenza test di laboratorio di sufficiente sensibilità e specificità Esami ematici: emocromo, CPK, fattore reumatoide, VES, PCR, protidogramma serologia infettiva (VZV, HIV, HBV, HCV) crioglobuline, immunocomplessi circolanti, complemento autoanticorpi (ANA, ENA, ANCA, anti-fosfolipidi, anti-cardiolipina, etc.) TC torace-addome, angiografia sistemica, PET total body

biopsia cerebrale/meningeale, cutanea, renale Diagnosi - II Neuroimmagini e medicina nucleare (TC, RM, AGF, SPECT, PET) EMG Rachicentesi (pleiocitosi linfocitaria, iperproteinorrachia, aumento della pressione liquorale) Gold standard: biopsia cerebrale/meningeale, cutanea, renale

infiammazione granulomatosa con cellule giganti multinucleate steno-occlusione vascolare da infiltrato infiammatorio mononucleato intramurale

L’arterite a cellule giganti coinvolge vasi di grosso calibro (aorta e sue principali diramazioni, prevalentemente distretto carotideo)

Arterite a cellule giganti - clinica deficit visivi (anche transitori) fino a cecità (otticopatia ischemica) cefalea claudicatio della mandibola sintomi sistemici: dolore e rigidità muscoli prossimali, febbre, anemia Salvarani et al, Lancet 2008; Solomon, NEJM 2014

Arterite a cellule giganti - diagnosi I Doppler arterie temporali uso combinato di PET e TC grossi vasi Pre-trattamento Post-trattamento Pugliese et al, J Am Coll Cardiol 2010

Arterite a cellule giganti - diagnosi II biopsia arteria temporale Gold standard: biopsia arteria temporale

esordio 26-28 anni non chiaro se prevalenza di genere prevalenza complessiva 10/100000 abitanti, ma molto variabile in base alle aree geografiche causa sconosciuta

Siva and Saip, J Neurol 2009

Neuro-Behҫet - diagnosi Non esistono test specifici Ricerca HLA-B51 VES elevata (correlazione con attività di malattia) Liquor: iperproteinorrachia e aumentata conta leucocitaria (neutrofilia  linfocitosi), abitualmente assenti bande oligoclonali Neuroimaging (RM)

pochi clinici esperti presentazioni cliniche aspecifiche mancanza di metodiche diagnostiche accurate non invasive mancanza di modelli animali utili a comprenderne la patogenesi mancanza di studi terapeutici randomizzati

Vasculite primaria del SNC - epidemiologia e clinica Rara (incidenza 2,4/1000000) Età media insorgenza 40-60 anni M:F = 2:1 Causa sconosciuta e patogenesi poco nota Sintomi esordio più frequenti: cefalea, declino cognitivo subacuto, crisi epilettiche Ictus/TIA in 40% dei pazienti, spesso multiterritoriali Rari segni e sintomi sistemici Birnbaum and Hellmann, Arch Neurol 2009; Scolding, Semin Immunopathol 2009; Rula et al, Lancet Neurol 2011; Salvarani et al, Lancet 2012; Byram et al, Curr Rheumat Rep 2018

limitata ad encefalo e midollo spinale coinvolge le arterie leptomeningeali e parenchimali di piccolo e medio calibro

Vasculite primaria del SNC - diagnosi I Marcatori serologici negativi Liquor: modesta iperproteinorrachia e aumento leucociti RM: anormale nel 90% dei pazienti ma con pattern aspecifico Birnbaum and Hellmann, Arch Neurol 2009; Scolding, Semin Immunopathol 2009; Rula et al, Lancet Neurol 2011; Salvarani et al, Lancet 2012; Boulois et al, Stroke 2017

Vasculite primaria del SNC - diagnosi II

Vasculite primaria del SNC - diagnosi III AngioRM / AGF: aspecifica, può essere normale (quando coinvolti vasi di piccolo calibro) Salvarani et al, Lancet 2012 Angio-RM AGF Curr Allergy Asthma Rep 2010;10:163-70 Pre-trattamento Post-trattamento

ispessimento eccentrico ed impregnazione irregolare della parete vascolare in paziente con stenosi a genesi aterosclerotica

Vasculite primaria del sistema nervoso centrale ispessimento concentrico ed impregnazione omogenea della parete vascolare in paziente con stenosi a genesi infiammatoria

Swartz et al, Neurology 2009

Vasculite primaria del SNC - diagnosi IV Gold standard Biopsia (dura madre, leptomeningi, corteccia cerebrale e sostanza bianca) (bassa sensibilità 53-63%) Birnbaum and Hellmann, Arch Neurol 2009; Scolding, Semin Immunopathol 2009; Rula et al, Lancet Neurol 2011; Salvarani et al, Lancet 2012; Limay et al, Curr Treat Options Neurol 2018

pattern necrotizzante granulomatoso (58%) pattern linfocitario (28%) pattern necrotizzante (14%)

deposito di amiloide nella parete delle arterie corticali e leptomeningeali di piccolo e medio calibro

Produzione, eliminazione e deposito di β-amiloide nell’angiopatia amiloide cerebrale Charidimou et al, JNNP 2012

Vasculite cerebrale correlata alla β-amiloide infiammazione prevalentemente perivascolare con edema vasogenico Auriel and Greenberg, Curr Atheroscler Rep 2012; Mandal and Chung, Rheum Dis Clin N Am 2017; Boulois et al, Stroke 2017

Vasculite primaria del SNC: diagnosi differenziale Salvarani et al, Lancet 2012

Conclusioni le vasculiti sono un gruppo ampio ed eterogeneo di malattie che rientrano tra le patologie infiammatorie immuno-mediate coinvolgenti il SNC manifestazioni cliniche e radiologiche aspecifiche, spesso sovrapponibili tra vasculiti differenti e tra queste e altre malattie del SNC ad oggi per la diagnosi di molte di esse il gold standard è l’esame bioptico necessità di raccogliere in modo strutturato casistiche più ampie per ciascuna forma di vasculite, anche al fine di identificarne i meccanismi patogenetici e dunque possibili bersagli terapeutici M.C. Escher, Relativity, 1953

GRAZIE PER L’ATTENZIONE! M.C. Escher, Print Gallery, 1956 GRAZIE PER L’ATTENZIONE! M.C. Escher, Convex and Concave, 1955