Neurosarcoidosi del Sistema Nervoso Centrale: Reperti neuroradiologici esperienza del Centro di riferimento regionale per la sarcoidosi e altre interstiziopatie polmonari Reperti neuroradiologici I.Chiarotti1, S.Bocci1, B.Cekorjia2, E.Bargagli1, L.Agnelli1, A.S.Pio1, L.Monti3, M.A.Mazzei1, F.Giannini1, P.Rottoli1, A.Cerase3 1 Dipartimento di Scienze Mediche, Chirurgiche e Neuroscienze, Università degli Studi di Siena 2 UOC Malattie Respiratorie e Trapianto Polmonare, Dipartimento di Medicina Interna e Specialistica, Azienda Ospedaliera Universitaria Senese, Siena 3 UOC Neuroimmagini e Neurointerventistica, Azienda Ospedaliera Universitaria Senese, Siena 1 1

Neurosarcoidosi Sarcoidosi Patologia infiammatoria sistemica Granulomi epiteliodi non caseosi Neurosarcoidosi 2 2 2

Neurosarcoidosi (NS) Sarcoidosi Patologia infiammatoria sistemica Granulomi epiteliodi non caseosi Neurosarcoidosi (NS) Prevalenza in pazienti con sarcoidosi: 5~15% studi post-mortem: sottostimata fino 50% dei casi Pazienti NS esordio neurologico della malattia in circa 50 % successiva estensione Sintomi neurologici in malattia sistemica: bassa specificità per NS Radiologia Biomarkers (siero, liquor) Biopsia lesioni SNC Diagnosi 3 3 3

Neurosarcoidosi (NS) Sarcoidosi Patologia infiammatoria sistemica Granulomi epiteliodi non caseosi Neurosarcoidosi (NS) Prevalenza in pazienti con sarcoidosi: 5~15% studi post-mortem: sottostima fino 50% dei casi Pazienti NS esordio neurologico della malattia in circa 50 % successiva estensione bassa specificità per NS di sintomatologia neurologica in malattia sistemica Radiologia Biomarkers (siero, liquor) Biopsia lesioni SNC Diagnosi 4 4 4

Neurosarcoidosi (NS) Sarcoidosi Patologia infiammatoria sistemica Granulomi epiteliodi non caseosi Neurosarcoidosi (NS) Prevalenza in pazienti con sarcoidosi: 5~15% studi post-mortem: sottostima fino 50% dei casi Pazienti NS esordio neurologico della malattia in ca. 50 % successiva estensione bassa specificità per NS di sintomatologia neurologica in malattia sistemica Radiologia Biomarkers (siero, liquor) Biopsia lesioni SNC Diagnosi 5 5 5

NS: Neuroradiologia Indagini di Risonanza Magnetica (RM) da correlare con i reperti clinici e laboratoristici T1-dipendenti Lesioni iso- / ipointense, rapporto sostanza grigia T2-dipendenti Variabilità di presentazione, per lo più iperintense Dopo m.d.c. Impregnazione omogenea Lesioni aspecifiche, no impregnazione (sostanza bianca >> grigia) Impregnazione leptomeningea Alterazioni (impregnazione e/o morfologia) nervi ottici o chiasma Impregnazione di lesioni parenchimali Lesioni midollari Reperti SNC nella norma 6 6 6

NS: Neuroradiologia Indagini di Risonanza Magnetica (RM) da correlare con i reperti clinici e laboratoristici T1-dipendenti Lesioni iso- / ipointense, rapporto sostanza grigia T2-dipendenti Variabilità di presentazione, per lo più iperintense Dopo m.d.c. Impregnazione omogenea Lesioni aspecifiche, no impregnazione (sostanza bianca >> grigia) Impregnazione leptomeningea Alterazioni (impregnazione e/o morfologia) nervi ottici o chiasma Impregnazione di lesioni parenchimali Lesioni midollari Reperti SNC nella norma 7 7 7

Impregnazione pachimeningea NS: Neuroradiologia Impregnazione pachimeningea Immagini T1-dipendenti dopo m.d.c. - Impregnazione focale o diffusa - Si associa a ispessimento (immagini T2) - Generalmente ipointensità T2 Diagnosi differenziale: patologie infiammatorie e/o infettive; patologia infitrativa (secondaria) Possibile presentazione clinica pertinente Cefalea Disturbi visivi 8 8 8

Impregnazione leptomeningea NS: Neuroradiologia Impregnazione leptomeningea Immagini T1-dipendenti dopo m.d.c. - Impregnazione focale o diffusa - Possibile pattern lungo vasi perforanti - Complicanza: idrocefalo Diagnosi differenziale:patologie infiammatorie e/o infettive; patologia infitrativa (secondaria) Possibile presentazione clinica pertinente Cefalea Comizialità Deficit nervi cranici secondari a irritazione leptomeningea 9 9 9

Lesioni dei nervi cranici NS: Neuroradiologia Lesioni dei nervi cranici Immagini T1-dipendenti dopo m.d.c. - Nervi faciale ed ottici/chiasma più frequentemente colpiti - Spesso iperintensità T2 - Talvolta nel contesto di malattia leptomeningea Diagnosi differenziale: lesioni demielinizzanti; patologia meningea Possibile presentazione clinica pertinente Deficit visivo Diplopia Neurite ottica: frequente esordio NS isolata, monolaterale >> bilaterale 10 10 10

Coinvolgimento ipotalamico – ipofisario NS: Neuroradiologia Coinvolgimento ipotalamico – ipofisario Immagini T1-dipendenti dopo m.d.c. - Generalmente nell’ambito di estesa malattia lepomeningea - Possibili lesioni isolate Diagnosi differenziale: lesioni sellari primitive Possibile presentazione clinica pertinente Ipopituitarismo acquisito 11 11 11

Lesioni parenchimali del SNC NS: Neuroradiologia Lesioni parenchimali del SNC Immagini T1-dipendenti dopo m.d.c. - Per estensione di malattia leptomeningea attraverso spazi perivascolari - Sostanza bianca: iperintensità T2 - Possibile morfologia focale (noduli, masse) - Coinvolgimento midollo spinale (malattia diffusa) Diagnosi differenziale: lesioni eteroplasiche; demielinizzanti; infiammatorie; ischemiche (sost. bianca) Possibile presentazione clinica pertinente Alterazioni sensorio e/o deficit focale (raro isolato) Lesioni midollari: alterazione sensitivo-motoria localizzata 12 12 12

Lesioni parenchimali del SNC NS: Neuroradiologia Lesioni parenchimali del SNC Immagini T1-dipendenti dopo m.d.c. - Per estensione di malattia leptomeningea attraverso spazi perivascolari - Sostanza bianca: iperintensità T2 - Possibile morfologia focale (noduli, masse) - Coinvolgimento midollo spinale (malattia diffusa) Diagnosi differenziale: lesioni eteroplasiche; demielinizzanti; infiammatorie; ischemiche (sost. bianca) Possibile presentazione clinica pertinente Alterazioni sensorio e/o deficit focale (raro isolato) Lesioni midollari: alterazione sensitivo-motoria localizzata 13 13 13

Esperienza del Centro di riferimento regionale METODI Studio retrospettivo. Periodo: 2001 – 2016 Inclusione - Pazienti con diagnosi di sarcoidosi inviati in consulenza neurologica alle UOC:. Neurologia e Neurofisiologia Clinica - Clinica Neurologica e Malattie Neurometaboliche, e/o - Pazienti primariamente afferenti alle U.O.C. Neurologia e Neurofisiologia Clinica e Clinica Neurologica e Malattie Neurometaboliche, in seguito diagnosticati con sarcoidosi, e/o - Pazienti affetti da sarcoidosi con complicanze neuro-endocrinologiche, sottoposti a esami neuroradiologici diagnostici e di follow-up. - Grado di certezza diagnostica possibile o superiore in almeno uno dei due set di criteri disponibili 14 14 14

Esperienza del Centro di riferimento regionale RISULTATI Sarcoidosi circa 400 pazienti NS: 22 pazienti M:F 13:9 Prevalenza approssimativa: 5,5 % - Età media 44 anni alla comparsa di sintomi neurologici - Pazienti già con diagnosi di sarcoidosi: 7/22 Intervallo medio S-NS: 5,2 anni - Esordio neurologico della malattia per i restanti 15/22 (68,2%) - Sarcoidosi “definite” 17 / 22 per diagnosi istologica - NS “definite” 2 / 17 per biopsia SNC - NS isolata in 2 / 22 (9,1%) esame HRCT negativo - Rachicentesi: risultati disponibili in 12 / 22 - Citologia bronchiale; FDG-PET; HRCT; Analisi liquorale; Biomarkers 15 15 15

Esperienza del Centro di riferimento regionale RISULTATI Sarcoidosi circa 400 pazienti NS: 22 pazienti M:F 13:9 Prevalenza approssimativa: 5,5 % - Età media 44 anni alla comparsa di sintomi neurologici - Pazienti già con diagnosi di sarcoidosi: 7/22 Intervallo medio S-NS: 5,2 anni - Esordio neurologico della malattia per i restanti 15/22 (68,2%) - Sarcoidosi “definite” 17 / 22 per diagnosi istologica - NS “definite” 2 / 17 per biopsia SNC - NS isolata in 2 / 22 (9,1%) esame HRCT negativo - Rachicentesi: risultati disponibili in 12 / 22 - Citologia bronchiale; FDG-PET; HRCT; Analisi liquorale; Biomarkers - RM: reperti patologici in 20 / 22 (90,9%) 16 16 16

Esperienza del Centro di riferimento regionale Pz Sex Comorbidità immunomediate e pneumologiche Età diagnosi S Istologia TC torace (stadio) BAL 18-FDG PET ACE siero UI/l LSZ siero mg/l α-chito siero nmol/h/ml Localizzazioni extratoraciche 1 - DA M Allergia ASA e β-lattamici 62 + SNC n.e. 33 3,9 109 – 2 - GP 37 + LN II CD4/CD8 6,2 67 4,1 275,3 L 23% 3 - TG Pregressa GBS, asbestosi 53 III + asbestosi CD4/CD8 1,95 64 4,8 133 L 30% 4 - SD 31 CD4/CD8 3,58 59 3,8 60 L 34% 5 - CF Tiroidite di Hashimoto 50 CD4/CD8 8,10 + 190 8 103,5 LN, cute, milza L 25% 6 - MV F 16 + TBNA III CD4/CD8 3,98 63 4,4 L 46,5% 7 - GM 45 48 11 98 LN, ossa 8 - SM 46 + orb e rene CD4/CD8 2,35 72 3,3 260 Rene, orbita L 5% 9 - CL SM, allergia cefalosporine, asma bronchiale 56 CD4/CD8 3,55 4 7 43,3 LN L 2% 10 - VC Sindrome di Sjögren 51 CD4/CD8 8,6 107 6,3 303,2 L 53% 11 - SP Oculorinite allergica 43 CD4/CD8 2,53 68 96,5 L 40% 12 - MG 30 n.d. 6 99 13 - AM + pleura CD4/CD8 3,04 7,3 155 Cute L 15% 14 - PP 91 268,9 15 - LM + LN e TBNA CD4/CD8 3,8 139 13 369,4 L 63% 16 - ME Ipo-γglobulinemia, asma bronchiale 6,2 160 17 - PA 54 52 18 - SA Allergia cefalosporine 18 I + iperpl. timica 1002 5,7 19 - DG Allergia metamizolo 42 CD4/CD8 1 L 4% 20 - VF Nefropatia da IgA, psoriasi CD4/CD8 2 2 8,2 L 7% 21 - DD I 6,6 87 22 - PC 27 – TBNA CD4/CD8 2,17 352,5 L 37% 17 17 17

Esperienza del Centro di riferimento regionaleC Reperti patologici SNC Localizzazione di malattia: Parenchima encefalico 9/22 Meningi 7/22 Midollo spinale 6/22 Nervi cranici 4/22 Ipotalamo/ipofisi 4/22  ≥ 2 localizzazioni in 7/22 (31,8%) 18 18 18

Reperti patologici SNC Esperienza del Centro di riferimento regionale Reperti patologici SNC Localizzazione di malattia: Parenchima encefalico 9/22 Meningi 7/22 Midollo spinale 6/22 Nervi cranici 4/22 Ipotalamo/ipofisi 4/22 M, 54 anni Brevi (≈10-20 sec) e improvvisi episodi pluriquotidiani, no fattori scatenanti: disartria cerebellare + atassia + cadute  atassia-disartria parossistica Ny gaze-evoked multidirezionale (dx>sn) 19 19 19

Reperti patologici SNC Esperienza del Centro di riferimento regionale Reperti patologici SNC Localizzazione di malattia: Parenchima encefalico 9/22 Meningi 7/22 Midollo spinale 6/22 Nervi cranici 4/22 Ipotalamo/ipofisi 4/22 M, 54 anni Brevi (≈10-20 sec) e improvvisi episodi pluriquotidiani, no fattori scatenanti: disartria cerebellare + atassia + cadute  atassia-disartria parossistica Ny gaze-evoked multidirezionale (dx>sn) 20 20 20

Reperti patologici SNC Esperienza del Centro di riferimento regionale Reperti patologici SNC 21 21 21

Reperti patologici SNC Esperienza del Centro di riferimento regionale Reperti patologici SNC Localizzazione di malattia: Parenchima encefalico 9/22 Meningi 7/22 Midollo spinale 6/22 Nervi cranici 4/22 Ipotalamo/ipofisi 4/22 3/7 encefaliche 1/7 midollari 3/7 encefaliche e midollari 22 22 22

Reperti patologici SNC Esperienza del Centro di riferimento regionale Reperti patologici SNC Localizzazione di malattia: Parenchima encefalico 9/22 Meningi 7/22 Midollo spinale 6/22 Nervi cranici 4/22 Ipotalamo/ipofisi 4/22 5/6 parenchima 1/6 radici cauda Insidiose se isolate, ma raramente M, 61 anni Paraparesi spastica asimmetrica dx>sn + parestesie con livello C8 bilaterale + urgenza-incontinenza urinaria 23 23 23

Reperti patologici SNC Esperienza del Centro di riferimento regionale Reperti patologici SNC Localizzazione di malattia: Parenchima encefalico 9/22 Meningi 7/22 Midollo spinale 6/22 Nervi cranici 4/22 Ipotalamo/ipofisi 4/22 F, 68 anni Nevralgia trigeminale dx I e II branca crisi trafittive spontanee e evocate da stimolo tattile + ipoestesia tattile e dolorifica 24 24 24

Reperti patologici SNC Esperienza del Centro di riferimento regionale Reperti patologici SNC Localizzazione di malattia: Parenchima encefalico 9/22 Meningi 7/22 Midollo spinale 6/22 Nervi cranici 4/22 Ipotalamo/ipofisi 4/22 F, 68 anni Nevralgia trigeminale dx I e II branca crisi trafittive spontanee e evocate da stimolo tattile + ipoestesia tattile e dolorifica 25 25 25

Reperti patologici SNC Esperienza del Centro di riferimento regionale Reperti patologici SNC Localizzazione di malattia: Parenchima encefalico 9/22 Meningi 7/22 Midollo spinale 6/22 Nervi cranici 4/22 Ipotalamo/ipofisi 4/22 F, 68 anni Nevralgia trigeminale dx I e II branca crisi trafittive spontanee e evocate da stimolo tattile + ipoestesia tattile e dolorifica 26 26 26

NEUROSARCOIDOSI ISOLATA O DI ESORDIO (>50%) Neurosarcoidosi (NS) Conclusioni NEUROSARCOIDOSI ISOLATA O DI ESORDIO (>50%) Diagnosi neuroradiologica difficile: aspecificità dei reperti RUOLO INQUADRAMENTO CLINICO-LABORATORISTICO RUOLO RISPOSTA TERAPEUTICA Pattern tipico risposta clinica e radiologica  criterio ex-juvantibus DIAGNOSI DIFFERENZIALI Nessuna indicazione in criteri: «esclusione possibili cause alternative»