Encefalite autoimmune con positività di anticorpi anti-LGI1: dati clinico-genetici e risposta terapeutica a Rituximab C. Manfredi*, E. Innocenti*, V. Calabrò*, E. Di Coscio*, M. Bartalucci*, S.Galassi**, S. Gallerini*, D. Melani***, A. Mignarri*, S. Pieri*, K. Plewnia*, C. Scarpini*, M.Castorina*, A.Cutolo, R.Marconi* * U.O.C. Neurologia, Dipartimento Cardio Neuro Vascolare, P.O. di Grosseto, Azienda USL Toscana Sud Est ** U.O.S.D. Neuroradiologia, Dipartimento Diagnostica per Immagini, P.O. di Grosseto, Azienda USL Toscana Sud Est *** U.O.C. Rianimazione, Dipartimento Emergenza-Urgenza, P.O. di Grosseto, Azienda USL Toscana Sud Est

RICOVERO in NEUROLOGIA R.A. , F 68 a Luglio 2018  Accede al DEA del P.O. Misericordia di Grosseto per crisi epilettiche subentranti S.E. convulsivo Anamnesi patologica recente: da alcune settimane disturbi mnesici e comportamentali e del sonno crisi focali motorie (pregresso accesso al DEA di altro Presidio) Anamnesi patologica remota: negativa per epilessia. Ipertensione arteriosa, IGT, OSAS. IOT ricovero presso Terapia Intensiva RICOVERO in NEUROLOGIA EON: vigile, accessibile al colloquio, disorientata nei parametri spaziali, orientata nel tempo. Deficit di memoria di rievocazione a breve termine. Restante obiettività nei limiti.

Esami diagnostici EEG: tracciato di bassa ampiezza, con prevalenti ritmi rapidi, privo di grafoelementi epilettiformi Rachicentesi: liquor limpido e incolore, proteine (38 mg/dl), glucosio (105 mg/dl, con glicemia 250 mg/dl), cellule (4/mmc), lattati (1,8 mmol/l). Negativa la ricerca mediante PCR di virus neurotropi e l’esame colturale. Non evidenza di OCB. RMN encefalo

Encefalite Autoimmune Anticorpi anti-onconeurali (amfifisina, CV2, Ri, Ma2, Hu, Yo, Recoverin, SOX1, Titina): negativi Anti NMDA-R e anti CASP-R: negativi Presenza nel siero e nel liquor di anticorpi anti-LGI1 Encefalite Autoimmune Markers neoplastici: negativi TC total body: negativa Tipizzazione HLA: allele DQB1*02:02 Autoantibodies to leucine-rich glioma-inactivated 1 (LGI1) are associated with a limbic encephalitis. This presents with the subacute onset of frequent seizures and cognitive impairment, characterized by amnesia, confusion and executive dysfunction, often with hyponatraemia and medial temporal lobe high-signal on T2-weighted MRI. Patients improve with immunotherapies, but frequently have significant residual cognitive deficits In addition, LGI1 antibodies are associated with a highly specific focal seizure semiology termed faciobrachial dystonic seizures (FBDS). Experiences from several small studies have suggested that FBDS appear preferentially responsive to immunotherapy over antiepileptic drugs (AEDs)

Terapia LEV (1500 mg x 2) e CLN (5 gtt) + ciclo di aferesi semiselettiva, interrotta per sepsi IVIG (0,4 gr/kg/die per 5 gg) Terapia steroidea Persistenza di crisi focali motorie e di disturbi mnesici Agosto 2018

II linea  Rituximab Ottobre 2018: I ciclo di 2 infusioni (1000 mg + 1000 mg), intervallate da 15 gg Novembre 2018: La terapia è stata ben tollerata dalla paziente con netto miglioramento clinico neurologico e controllo delle crisi già dopo un mese dalla seconda infusione di Rituximab, nonostante la residua positività degli anticorpi anti-LGI1 nel siero. Marzo 2019: Persistono lievi deficit mnesici, soprattutto nella rievocazione (MMSE corretto 27/30), atteggiamento fatuo. In corso dosaggio degli anticorpi. Aprile 2019: previsto II ciclo di 2 infusioni (1000 mg + 1000 mg), intervallate da 15 gg N.B: Il conteggio dei Linfociti B CD20 + era: a) 16% all’inizio del trattamento con rituximab; b) 2% a 30 gg dalla seconda infusione; c) 0,1% a 3 mesi.

Riflessioni.. Rituximab riduce il tasso di recidive in NMO Altri meccanismi di immunomodulazione? Rituximab efficace nel trattamento di MG anti MusK  efficace nelle patologie autoimmune associate ad Ab anti IgG 4? Rituximab is a monoclonal antibody directed against CD20, which is expressed on naive and mature B cells that are depleted by rituximab infusion.6 CD20 is not found on plasma cells, which are the main cell type that secrete antibodies. Because LGI1 antibodies are likely to be directly pathogenic,1,3 it is therefore plausible that rituximab should not have a therapeutic effect in this putative autoantibody-mediated encephalopathy. Nevertheless, in neuromyelitis optica, another putative autoantibody-mediated disease of the central nervous system, rituximab has proved efficacious in reducing relapse rates. Accumulating evidence suggests that LGI1 antibodies mediate this encephalopathy. Rituximab, however, does not target the CD20-negative antibody–producing plasma cells. Furthermore, its efficacy in 2 patients may reflect modulation of antibody-independent Bcell actions. Based on its promising effect in patients with muscle-specific kinase antibody myasthenia gravis, treatment with rituximab may be particularly effective in diseases associated with antibodies of IgG4 subclass predominance, such as LGI1 antibodies. Further research is needed to determine if LGI1 antibody–positive patients who respond to rituximab have a higher level of IgG4 subclass–predominant antibodies