Il coinvolgimento multisistemico e del sistema nervoso centrale quale mezzo di stadiazione nella complessità clinica della distrofia miotonica di tipo 1 Vincenzo Montano (Pisa) Autori: C. Simoncini¹, V. Montano¹, G. Ricci¹, G.M. Migaleddu², P. Cecchi², M. Cosottini², G. Siciliano¹ (¹DIPARTIMENTO DI MEDICINA CLINICA E SPERIMENTALE, NEUROLOGIA, AOUP, ²DIPARTIMENTO DI RICERCA TRASLAZIONALE E DELLE NUOVE TECNOLOGIE IN MEDICINA E CHIRURGIA)

Distrofia di Steinert Malattia ereditaria a modalità di trasmissione autosomica dominante Forma di distrofia muscolare più frequente nell’età adulta (prevalenza:2-14 per 100.000 abitanti; incidenza: 1/8000) Difetto genico causale: abnorme espansione della tripletta trinucleotidica CTG a livello del cromosoma 19, locus q 13.3. Fenomeno dell’anticipazione Range normale di espansione: 5-37 Classi di espansione: E1 50-150, E2 150-1000, E3 >1000 Il gene coinvolto codifica per una proteina (Myotonic Dystrophy Protein Kinase-DMPK, o miotonina) che mostra analogie di struttura con le protein-kinasi c-AMP dipendenti, la cui funzione rimane ancora sconosciuta.

PRESENTAZIONE CLINICA Coinvolgimento muscolare Coinvolgimento extramuscolare

SISTEMA NERVOSO CENTRALE RISONANZA MAGNETICA Atrofia della sostanza grigia (lobi frontali e temporali, ippocampi e talami) Ampliamento del sistema ventricolare Lesioni della sostanza bianca (poli temporalipatognomonica) PET E SPECT Ipometabolismo ed Ipoperfusione lobi frontali e temporali EZIPATOGENSI: -Anomali di sviluppo del SNC -Processi neurodegenerativi (Caso et al 2014)

Classificazione LIEVE SEVERITA’ DEL QUADRO CLINICO MODERATA SEVERA CONGENITA: NEONATALE INFANTILE: ESORDIO TRA 1° MESE DI VITA E 10 ANNO GIOVANILE: 11-20 ANNI ADULTA:21-40 ANNI LATE ONSET: DOPO I 40 ANNI ETA’ D’ESORDIO

SISTEMA NERVOSO CENTRALE OBIETTIVI Individuare caratteristiche cliniche peculiari in sottogruppi di pazienti nell’ambito delle 5 forme definite sulla base dell’età d’esordio. SISTEMA NERVOSO CENTRALE

DISEGNO DELLO STUDIO È stata valutata la frequenza del genere nelle cinque forme cliniche di malattia. Le cinque forme cliniche di malattia sono state poi confrontate sulla base di: -la classe di espansione CTG -la frequenza delle principali manifestazioni di malattia (impegno muscolare, coinvolgimento cardiaco, coinvolgimento respiratorio, impegno oculare, coinvolgimento gastro-enterico, presenza di patologia endocrinologica, sonnolenza diurna, dislipidemia, disfagia). La classe di espansione CTG è stata confrontata con l’impegno muscolare (MIRS). È stata poi valutata la gravità dei vari sintomi nelle tre classi di malattia più rappresentate dal punto di vista numerico del campione. Infine è stata effettuata un’analisi morfologica delle lesioni a carico del Sistema Nervoso Centrale nelle cinque forme cliniche di malattia intese come atrofia della sostanza grigia e lesioni della sostanza bianca.

MATERIALI E METODI Sono stati inclusi nello studio 73 pazienti con diagnosi clinica e genetica di Distrofia Miotonica tipo 1, (età media della popolazione è 44.99 ± 13.9 anni), di cui 45 maschi (44,63 ± 13,68 anni) e 28 femmine (45,10 ± 13,57 anni), seguiti presso l’Ambulatorio per le Malattie Neuromuscolari della Clinica Neurologica di Pisa

CARATTERIZZAZIONE CLINICA IMPEGNO MUSCOLARE (MIRS) COINVOLGIMENTO MULTISISTEMICO: Variabili dicotomiche: impegno oculare, disfagia, dislipidemia, sonnolenza diurna, impegno gastroenterico, patologie endocrinologiche Variabili non dicotomiche: impegno polmonare (nessun impegno/FVC<70%, VMNI), impegno cardiologico (nessun impegno, blocchi di branca e/o emiblocchi, anomalie PR >200 e/o QTc >300, blocchi e/o emiblocchi + anomalie PR e/ QTc, PM), coinvolgimento cognitivo (nessuno, moderato, severo)

SONNOLENZA DIURNA COINVOLGIMENTO COGNITIVO:batteria di test neuropsicologici SISTEMA NERVOSO CENTRALE: BPF (rapporto tra volume intracranico e volume encefalico ottenuti attraverso segmentazione manuale sulle immagini RM);VBM (distribuzione del grado di atrofia su diverse aree corticali rispetto ai controlli sani); carico lesionale della sostanza bianca (valutazione sia qualitativa con scala Fazekas modificata sia quantitativa sempre mediante segmentazione manuale su immagini).

RISULTATI Il nostro campione è rappresentato da 73 pazienti affetti da distrofia miotonica tipo 1 (età media della popolazione è 44.99 ± 13.9 anni), di cui 45 maschi (44,63 ± 13,68 anni) e 28 femmine (45,10 ± 13,57 anni).

RISULTATI Non è stata osservata una stretta correlazione tra classe di espansione CTG e la forma clinica: il tipo di espansione non è predittivo dell’età d’esordio Classi di espansione di triplette (in blu E1, in arancione E2, in giallo E3) e forme cliniche di malattia

RISULTATI Confronto tra classe di espansione ed impegno muscolare (MIRS)

RISULTATI La sonnolenza diurna è più frequente nelle forme adulta e late-onset rispetto alla forma giovanile (p=0.051) La cataratta è più frequente nella forma late-onset rispetto alle altre forme (p=0.009)

RISULTATI La disfagia è più frequente nella forma adulta rispetto alle altre forme giovanile (p=0.033) I disturbi gastroenterici sono più frequenti nelle forme adulta e giovanile rispetto alle altre forme (p=0.028)

RISULTATI Per le manifestazioni endocrinologiche non è stata riscontrata nessuna differenza statisticamente significativa La dislipidemia è più frequente nella classe adulta e late-onset rispetto alla forma giovanile (p=0.027)

RISULTATI Per le manifestazioni cardiologiche, pneumologiche e cognitive non è stata riscontrata una differenza statisticamente significativa tra le gravità delle manifestazioni nelle tre forme più rappresentate di malattia

RISULTATI E’ stata inoltre dimostrata un’associazione statisticamente significativa tra impegno muscolare con: DISFAGIA (p=0.043) PATOLOGIE ENDOCRINOLOGICHE (p=0.014) FORMA CONGENITA (p=0.023)

SISTEMA NERVOSO CENTRALE

SISTEMA NERVOSO CENTRALE

CONCLUSIONI Non è stata dimostrata una correlazione tra grado di atrofia e appartenenza alle 5 forme cliniche di malattia. Non è stata dimostrata una correlazione tra la sede e la gravità delle lesioni della sostanza bianca con l’appartenenza alle 5 forme cliniche di malattia Dalla nostra analisi, per quanto riguarda la parte concernente le lesioni del SNC in questi pazienti, non è stato possibile identificare delle lesioni peculiari delle 5 forme cliniche di malattia identificate sulla base dell'onset Alcune caratteristiche cliniche sembrano correlare maggiormente con alcune classi di malattia rispetto ad altre, come già evidenziato dai più recenti dati di letteratura. Permane quindi la necessità di proseguire lo studio dei diversi fenotipi, attraverso un approccio metodologico nuovo, che si basa sul reclutamento di ampie casistiche, ad oggi disponibili grazie all’istituzione dei registri di malattia.