MITO END 3: DISEGNO DELLO STUDIO Studio multicentrico di fase II, randomizzato di confronto tra Carboplatino/Paclitaxel vs Carboplatino/Paclitaxel/Avelumab nel trattamento del carcinoma endometriale avanzato(FIGO III-IV) o recidivato ARM A Carboplatin AUC5 + Paclitaxel 175mg/mq q21 days for 6-8cycles Newly diagnosed or recurrent * EC FIGO stage III-IV R ARM B Carboplatin AUC5 + Paclitaxel 175mg/mq q21 days + Avelumab 10mg/kg q21 days for 6-8cycles Avelumab 10mg/kg q14 day until disease progression or unacceptable toxicity 1:1 MITO28/MANGO OV4 è uno studio multicentrico di fase II, non randomizzato atto a valutare sicurezza ed efficacia di Pembro nel trattamento chemioterapico di I linea in associazione a Carboplatino /Paclitaxel ed a mantenimento in monoterapia in donne affette da carcinoma ovarico, primitivo peritoneale o delle tube di Falloppio in stadio avanzato (FIGO III B-C-IV), o in recidiva chemio naive non candidate a ricevere Bevacizumab (per controindicazioni, rifiuto del paziente o scelta del clinico). Le pazienti riceveranno Pembrolizumab alla dose di 200mg d1q21, in associazione a Carboplatino /Paclitaxel d1q21 per 6 cicli ed a mantenimento come monoterapia fino ad un massimo di 22 cicli, PD o tossicità inaccattabile Nel nostro studio MITO28/MANGO OV4 il Pembro verrà somministrato alla dose di 200mg con schedula trisettimanale. Il razionale dell’utilizzo di una schedula a dose fissa deriva da simulazioni effettuate su modelli di PK di popolazione che hanno mostrato che la dose fissa di 200 mg ogni 3 settimane consente un’esposizione 1) perfettamente compatibile con quella ottenuta con la dose di 2 mg / kg ogni 3 settimane, 2) consente di mantenere esposizioni individuali del paziente nel range di espoizioni stabilite nel melanoma ed associate alla migliore efficacia singole esposizioni pazienti nell'intervallo di esposizione stabilito nel melanoma associato con risposta massima efficacia e e 3) manterrà l’esposizione del singolo paziente 3) manterrà esposizione pazienti individuo all’interno della gamma di esposizione stabilita nel melanoma considerate ben tollerate e sicure. Non è noto, ad oggi, il profilo di sicurezza della combinazione carboplatino/paclitaxel/pembrolizumab, sono in corso studi in differenti neoplasie tra cui il NSCLC (NCT01840579), atti a valutarne la tollerabilità. In tal senso, un comitato indipendente di monitoraggio dei dati (IDMC) è stato inserito nel disegno di studio per rivedere periodicamente I dati di sicurezza definiti e classificati in base ad i criteri CTCAE versione 4.0. L’insieme di questi obiettivi consentirà di decidere se questo nuovo approccio sia promettente al punto da supportare lo sviluppo del farmaco in studi di fase III su una popolazione più ampia.  Campione arruolamento= 120 pts N° centri partecipanti = 20 Durata stimata= 60 mesi * prior chemotherapy completed at least 6month prior registration MITO END 3 protocol

OBIETTIVI DELLO STUDIO Endpoint primario Comparare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) in pazienti affette da carcinoma dell’endometrio recidivante o avanzato in trattamento con Carboplatino+Paclitaxel vs Carboplatino+Paclitaxel+Avelumab. Endpoints secondari Comparare la sopravvivenza globale (OS) in pazienti trattate con Carboplatino+Paclitaxel vs Carboplatino+Paclitaxel+Avelumab Comparare i tassi di risposta delle pazienti trattate con Carboplatino+Paclitaxel vs Carboplatino+Paclitaxel+Avelumab (sec. criteri RECIST 1.1) Valutare il profilo di sicurezza e tollerabilità (sec. criteri CTCAE vers.4.0) del trattamento di combinazione Carboplatino/Paclitaxel/Avelumab vs trattamento standard Descrivere le tossicità legate al trattamento in entrambi i bracci MITO28/MANGO OV4 è uno studio multicentrico di fase II, non randomizzato atto a valutare sicurezza ed efficacia di Pembro nel trattamento chemioterapico di I linea in associazione a Carboplatino /Paclitaxel ed a mantenimento in monoterapia in donne affette da carcinoma ovarico, primitivo peritoneale o delle tube di Falloppio in stadio avanzato (FIGO III B-C-IV), o in recidiva chemio naive non candidate a ricevere Bevacizumab (per controindicazioni, rifiuto del paziente o scelta del clinico). Le pazienti riceveranno Pembrolizumab alla dose di 200mg d1q21, in associazione a Carboplatino /Paclitaxel d1q21 per 6 cicli ed a mantenimento come monoterapia fino ad un massimo di 22 cicli, PD o tossicità inaccattabile

OBIETTIVI DELLO STUDIO Endpoint esploratori Studiare la relazione tra l’espressione di PD-L1 su tessuto tumorale e risposta ad Avelumab Valutare il fenotipo con l’instabilità microsatellitare (MSI) utilizzando i test IHC del mismatch repair (MMR) o MSI Valutare i pazienti con mutazione del dominio exonucleasico di POLE (esone 913) e POLD (esoni712) utilizzando la tecnica Next Generation Sequencing  Valutare le relazioni tra deficit del MMR e POLE mutations con la sopravvivenza (PFS and OS) e le risposte Valutare la relazione tra altri bibomarcatori predittivi di risposta ad Avelumab mediante l’utilizzo di FFPE d’archivio e campioni ematici (ove possibile) MITO28/MANGO OV4 è uno studio multicentrico di fase II, non randomizzato atto a valutare sicurezza ed efficacia di Pembro nel trattamento chemioterapico di I linea in associazione a Carboplatino /Paclitaxel ed a mantenimento in monoterapia in donne affette da carcinoma ovarico, primitivo peritoneale o delle tube di Falloppio in stadio avanzato (FIGO III B-C-IV), o in recidiva chemio naive non candidate a ricevere Bevacizumab (per controindicazioni, rifiuto del paziente o scelta del clinico). Le pazienti riceveranno Pembrolizumab alla dose di 200mg d1q21, in associazione a Carboplatino /Paclitaxel d1q21 per 6 cicli ed a mantenimento come monoterapia fino ad un massimo di 22 cicli, PD o tossicità inaccattabile

Status 2017-2018 Lo studio è stato “bocciato da AIFA” nel luglio 2017 per motivi legati alla mancanza di dati di Fase 1 e dei dati di “qualità” del farmaco. Abbiamo Risottomesso lo studio l’11/12/2017 – Aspettiamo il verdetto di AIFA

MITO 28 e MITO END-3: punto in comune In entrambi gli studi è presente un importante progetto traslazionale che prevede la raccolta prospettica di materiale. Il passo successivo nel migliorare la nostra efficienza nella raccolta di campioni sarà: Raccogliere il campione alla registrazione Verifica da parte della nostra anatomia patologica della “congruità” del campione Arruolamento solo dopo tale conferma