UNIVERSITÀ DI PISA Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale UO Neurologia L’instabilità del sonno e la vigilanza in pazienti epilettici trattati con Lacosamide Alessandro Schirru

Sonno ed epilessia • Farmaci • Disturbi del sonno • Epilessia stessa Alterazione della vigilanza diurna Alterazioni del sonno notturno Insorgenza delle crisi • Molti studi hanno evidenziato la presenza di alterazioni del sonno nei pazienti epilettici quali: ↑ latenza di sonno, ↑ numero e durata dei risvegli, ↓ efficienza di sonno, ↑ stadi 1 e 2 del sonno NREM. • L’alterazione del sonno notturno, d’altro canto, non è priva di conseguenze cliniche in quanto potrebbe ridurre la soglia delle crisi e promuovere l’insorgenza delle crisi stesse, con un meccanismo di potenziamento reciproco. Lo stretto rapporto biunivoco tra sonno ed epilessia è noto e studiato da tempo. Però il sonno si può leggere anche con modelli dinamici che vanno oltre la macrostruttura

Sottotipi A e ciclo di sonno Distribuzione del CAP Rate tra i differenti gruppi di età Sottotipi A e ciclo di sonno La struttura del sonno può essere studiata ed analizzata utilizzando tecniche diverse: l’analisi classica consente di costruire dei diagrammi ipnici (ipnogrammi) in grado di fornire informazioni relative alla cosiddetta architettura o macrostruttura del sonno, ossia riguardanti la rappresentazione e successione dei vari stadi e cicli del sonno. L’analisi microstrutturale consente l’identificazione all’interno delle diverse fasi del sonno NREM, del pattern alternante ciclico (CAP) che è costituito dall’alternanza di sequenze caratterizzate da una superficializzazione del sonno (fase A o fase di attivazione), subito seguita da periodi di ripristino dell’attività EEG propria di quella fase del sonno (fase B o fase di stazionarietà). Dunque il CAP definisce un ritmo di instabilità endogeno, spontaneo e periodico, del sonno NREM in cui periodi di maggior arousal (fasi A) si alternano a periodi di minor arousal (fasi B), con un periodismo di 20-40 secondi. L’alternanza di una fase A con una fase B costituisce i cicli, che a loro volta si ripetono nelle sequenze CAP. La distribuzione dei sottotipi A nel corso della notte ci indica che il CAP partecipa all’organizzazione strutturale del sonno. A1= microstato di readiness che traduce la capacità del cervello di prepararsi transitoriamente e a intervalli regolari ad un’eventuale recupero della veglia senza compromettere la continuità del sonno. Non tutti i complessi di attivazione hanno lo stesso impatto = attivaz gerarchica da pattern EEG piu lenti (con attivaz vegetativ moderata e senza interruzione del sonno) a pattern più rapidi , cioè la rottura di SWS e la comparsa del R importanti attivaz funz veget.

Scopo dello studio Lacosamide Valutare l'effetto della Lacosamide (LCS) sulla macro e micro-struttura del sonno e sulla vigilanza diurna in un gruppo di soggetti con epilessia parziale resistente ai farmaci durante il trattamento cronico in add-on Lacosamide • Indicato nel trattamento delle crisi ad esordio parziale con o senza generalizzazione secondaria • Efficacia dimostrata in add-on fino a 400 mg/die e successivamente anche in monoterapia fino a 600mg/die • Azione selettiva sull’inattivazione lenta dei canali del sodio voltaggio-dipendenti, con conseguente riduzione a lungo termine della loro disponibilità • Buon profilo di tollerabilità (in particolare scarsi effetti su vigilanza e profilo cognitivo) Azione diversa dagli altri AED che agiscono sui canali Na come CBZ, PHT.

Materiali e metodi Valutazione strumentale • 14 pazienti (6 M/8 F) di età media 47,6 ± 14.9 anni UO Neurologia Universitaria di Pisa e di Roma Tor Vergata Epilessia focale sintomatica (n.10) o epilessia focale probabilmente sintomatica (n.4), già trattati con AEDs • Almeno 12 crisi parziali nei precedenti tre mesi • Non blocco atrioventricolare • Incremento della LCS fino alla dose finale giornaliera di 250 ±81.6 mg/die. • 9 controlli (5 M/4 F) di età media 36,2±15,3 anni Valutazione strumentale • Valutazione a T0 e T1 (dopo 6 mesi) nei pazienti epilettici • Polisonnografia ambulatoriale (PSG) Parametri macrostrutturali (AASM Manual, 2012): TTL, TTS, LS, ES%, veglia infrasonno, N1%,N2%,N3%,REM%, latenza I REM Parametri microstrutturali (Terzano et al., 2001): CAP rate%, CAP time , CAP rate N1,N2,N3, A1 index, A2 index, A3 index AHI, PLM • Test delle Latenze Multiple al Sonno (MSLT, Littner et al., 2005)

Risultati • Tutti i pazienti hanno completato il periodo di studio di 6 mesi e nessun paziente ha dovuto interrompere la terapia aggiuntiva per gli effetti collaterali. • Cinque pazienti hanno riportato vertigini soggettive, regredite in pochi giorni dopo aver rallentato lo schema di titolazione del farmaco. • Durante il follow-up, tutti i pazienti hanno mostrato una riduzione della frequenza e dell'intensità delle crisi (riduzione media: 39,6 ± 27,8%) - Cinque pazienti hanno riportato una riduzione superiore al 50% - Un soggetto è diventato libero da crisi - Un paziente non ha riportato modifiche significative della frequenza delle crisi - Non è stata segnalata una maggiore frequenza di crisi

RISULTATI DELLA MACROSTRUTTURA DEL SONNO   Controlli (C) Epilettici (T0) Epilettici (T1) ANOVA F p P C vs T0 P C vs T1 P T0 vs T1 Tempo totale di letto, min 500,2 ±41,9 519,2 ± 51,9 533,1 ± 107,5 ,544  ns Tempo totale di sonno, min 441,4± 40,7 433±51,4 424,6 ± 102,0 ,540 Latenza di sonno, min 19.8 ±10,9 29,7 ± 45,6 39,1 ± 36 ,938 Latenza del primo REM, min 114,5± 45,2 125,8 ± 78,4 143,4 ± 90,1 ,501 ns  Efficienza di sonno, min 87,4 ±3,6 81,6 ± 6,4 77,6 ± 12,4 ,549 ,08 ,013 Veglia infrasonno, min 38,9 ±12,9 56,5 ± 20,3 59,4 ± 40,4 ,829 N1% 6,2 ±1,9 9,0 ± 9,8 12,4 ± 11,8 1,351 N2% 51,1 ±4,3 56,7 ± 7,7 47,6 ± 8,7 6,922 0,03 ,006 N3% 22,9± 3 19,1 ± 8,4 23,8 ± 9,4 1,484 REM% 19,7 ±4 15,2 ± 5,0 16,1 ± 4,9 ,573 AHI 0,8±1,4 3,6±0,2 3,5±3,2 PLMI 2,2±2,2 7,5±5,2 5,1±4,1 AHI= indice di apnea-ipopnea; PLMI= n movimenti periodici degli arti inferiori/h. I valori sono presentati come media±deviazione standard. La macrostruttura del sonno non ha subito modificazioni dopo il trattamento con LCS - Efficienza del sonno al T0 e T1 statisticamente ridotta rispetto ai controlli - lieve incremento sia della latenza di sonno che della veglia infrasonno dopo il trattamento - Struttura del sonno con diminuzione significativa di N2 come percentuale del tempo di sonno totale tra pazienti al T0 e al T1 - tendenza verso un incremento del N3% e N1%, anche se non statisticamente significativa

Risultati della microstruttura del sonno   Controlli C Epilettici T0 Epilettici T1 Anova F P P controlli vs To P controlli vs T1 P T0 vs T1 CAP RATE % 42,7 ± 10,4 62,1± 16,2 56,1± 13,9 5,689 ,007 ,006 ns   ns CAP RATE N1 % 12,1±6,6 44,4± 20,6 36,5± 20,6 9,756 ,000 CAP RATE N2 % 32±12,8 54,7 ± 22,2 44,9 ± 19,4 4,159 ,023 ,020 CAPE RATE N3 % 84,3±8,3 86,6± 14,8 81,6± 14,5 ,516 A1 INDEX, n/h 38,4 ± 7,9 58,6 ± 31,0 56,9± 28,8 2,048   ns A2 INDEX, n/h 9,8±3,9 14,9 ± 7,3 10,4 ± 5,5 3,025 A3 INDEX, n/h 8,1±5,5 18,8 ± 13,0 17,9 ± 14 2,715 A1% 64±8,8 58,9± 21 62± 19,1 ,248 A2% 18,8±4 17,5 ± 9,8 12,7 ±6,4 2,403 A3% 17,3±9,2 23,5 ± 16 25,2 ±18,3 ,810 Durata A1, sec 8,5 ±1,7 6,8± 0,6 6,5±0,7 12,120 ,001 Durata A2, sec 9,8±2,3 8,7 ± 1,5 7,9 ± 1,5 3,482 ,041 ,036 Durata A3, sec 13,1 ±3,2 7,7 ± 1,2 6,7 ±0,8 37,258 N. sequenze CAP 32,3±9,7 37,1 ± 11,6 29,7 ±12,1 1,617 Durata sequenze, sec 292 ±80 404,1 ± 195,2 287,2 ± 64,3 2,873 N. cicli per sequenza 10,5 ±2,5 16,5 ± 7,5 12 ± 2,9 4,234 ,032 CAP=Cyclic alternating pattern; CAP rate= CAP time/NREM sleep time%, N1%, N2%,N3%; A1 index=Numero di fasi A1 per ora di sonno NREM; A2 index=Numero di fasi A2 per ora di sonno NREM; A3 index=Numero di fasi A3 per ora di sonno NREM, A1%=percentuale di fasi A1; A2%= percentuale di fasi A2; A3%=percentuale di fasi A3. I valori sono presentati come media±deviazione standard. • modificazioni dopo il trattamento con LCS - Il CAP rate durante il sonno NREM era significativamente aumentato negli epilettici al T0 rispetto ai controlli con riduzione dopo il trattamento anche se non statisticamente significativa - Il CAP rate si è ridotto dopo il trattamento in N1 (dove anche le differenze tra pazienti a T1 e controlli sono statisticamente diversi) ed in N2 mentre non si è modificato in N3

Risultati del test delle latenze multiple al sonno min Non sono state evidenziate differenze significative per la latenza media giornaliera del sonno tra i controlli e i pazienti epilettici sia al t0 (14.4 ± 2.97 vs 11,0 ± 5 ) che al T1 (14.4 ± 2.97 vs 11.5 ± 6.3). Tra i controlli, un miglioramento fisiologico della propensione ad addormentarsi è stato dimostrato dalle 10 alle 14, con una diminuzione successiva; questo non è stato osservato nei pazienti epilettici nè al T0 nè al T1. Nessuna correlazione è emersa tra la struttura del sonno (efficienza di sonno, tempo totale di sonno, CAP rate) e latenza media all’MSLT.

Discussione • Questo studio ha dimostrato modesti effetti della LCS sulla struttura del sonno; • Modificazioni della struttura del sonno erano già presenti al T0 seppur non statisticamente significative; • Durante il trattamento con LCS è stata evidenziata una riduzione statisticamente significativa della percentuale del sonno N2 con incremento della percentuale del REM e dell’N3; • Incremento dell’ instabilità del sonno notturno era già presente al T0, misurato mediante alterazioni del CAP rate; • Durante il trattamento con LCS è stata evidenziata una diminuzione del CAP rate con avvicinamento ai valori normali; • Non è stato evidenziato nessun effetto negativo sulla vigilanza, valutata in maniera oggettiva con l’MSLT, durante il trattamento con LCS; • Non sono state evidenziate correlazioni dirette tra le variabili polisonnografiche e la latenza media all’MSLT.

Conclusioni • Il rapporto biunivoco tra sonno ed epilessia è molto complesso e, ancora oggi, soltanto parzialmente chiarito; • La ricorrenza di crisi e di anomalie intercritiche in sonno ne determina una destrutturazione che a livello microstrutturale può risultare in un aumento della sua instabilità; • L’effetto dei farmaci antiepilettici sul sonno non è ancora ben caratterizzato, con effetti potenzialmente differenti sia farmaco che sindrome specifici; • La LCS sembra non influire sulla vigilanza diurna né sulla macrostruttura del sonno e sembra avere un effetto positivo sull’instabilità del sonno; • Il confronto dei risultati presenti in letteratura non permette un’estrapolazione dei dati in quanto i fattori confondenti sono numerosi: popolazioni eterogenee, meccanismi d’azione diversi degli AEDs, effetti diretti e indiretti degli AEDs, metodologie di studio diverse.