Il trattamento del RGE: inibitori di pompa o alginati? Dr Paolo Quitadamo Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali Sezione di Pediatria Università di Napoli “Federico II” paoloquitadamo@yahoo.it

Rigurgito fisiologico Malattia da reflusso gastro-esofageo “il reflusso gastro-esofageo” Dr. Paolo Quitadamo - Napoli Il trattamento del RGE: inibitori di pompa o alginati? Dr Paolo Quitadamo - Napoli Passaggio involontario di contenuto gastrico in esofago Rigurgito fisiologico del lattante Malattia da reflusso gastro-esofageo Manifestazione clinica del reflusso gastro-esofageo fisiologico che si verifica più volte nel corso della giornata in tutti i lattanti sani senza alcuna conseguenza sul benessere del bambino. Passaggio di contenuto gastrico in esofago in quantità e con frequenza tale da provocare sintomi fastidiosi per il paziente e/o complicanze. bambino/adolescente

“il reflusso gastro-esofageo” Dr. Paolo Quitadamo - Napoli Il trattamento del RGE: inibitori di pompa o alginati? Dr Paolo Quitadamo - Napoli “il reflusso gastro-esofageo” Dr. Paolo Quitadamo - Napoli Perchè avviene il RGE? fattori costitutivi - Sfintere esofageo inferiore (SEI) Rilasciamenti inappropriati dello SEI Riduzione del tono basale dello SEI Incremento della pressione intragastrica che supera quella dello SEI fattori ambientali - Abitudini alimentari moderne Eccessive quantità di latte Ritardata introduzione di alimenti solidi nella dieta Prolungata posizione supina Fumo, alcool, obesità

“il reflusso gastro-esofageo” Dr. Paolo Quitadamo - Napoli Il trattamento del RGE: inibitori di pompa o alginati? Dr Paolo Quitadamo - Napoli “il reflusso gastro-esofageo” Dr. Paolo Quitadamo - Napoli Perchè avviene il RGE? fattori anatomici Esofago: corto, capacità limitata Stomaco piccolo e poco distensibile Gravità + volume eccessivo del pasto rigurgito

nuova ipotesi patogenetica “il reflusso gastro-esofageo” Dr. Paolo Quitadamo - Napoli Il trattamento del RGE: inibitori di pompa o alginati? Dr Paolo Quitadamo - Napoli Perchè avviene il RGE? nuova ipotesi patogenetica Orenstein SR. Curr Gastroenterol Rep 2013;15:353

Prevalence and Natural History of Infant Regurgitation Volume degli alimenti ingeriti: lattanti vs adulti 3 litri 180 ml 5 kg 80 kg Quantità equivalenti assunte in circa 10 min

Perchè parlare di RGE oggi? “il reflusso gastro-esofageo” Dr. Paolo Quitadamo - Napoli Il trattamento del RGE: inibitori di pompa o alginati? Dr Paolo Quitadamo - Napoli Perchè parlare di RGE oggi? Necessità di migliorare e uniformare l’approccio clinico ad un problema estremamente frequente: - Eccesso di diagnosi di MRGE (!) - Prescrizioni inappropriate di farmaci PPI (!) S.I.D.S.

Perchè parlare di RGE oggi? “il reflusso gastro-esofageo” Dr. Paolo Quitadamo - Napoli Il trattamento del RGE: inibitori di pompa o alginati? Dr Paolo Quitadamo - Napoli Perchè parlare di RGE oggi? Necessità di migliorare e uniformare l’approccio clinico ad un problema estremamente frequente: - Eccesso di diagnosi di MRGE (!) - Prescrizioni inappropriate di farmaci PPI (!) S.I.D.S.

“il reflusso gastro-esofageo” Dr. Paolo Quitadamo - Napoli Il trattamento del RGE: inibitori di pompa o alginati? Dr Paolo Quitadamo - Napoli  1 volta/die  4 volte/die % di lattanti 0-3 4-6 7-9 10-12 Età (mesi) Arch Pediatr Adolesc Med 1997;151:569-72

Punteggio I-GERQ versus età: Il trattamento del RGE: inibitori di pompa o alginati? Dr Paolo Quitadamo - Napoli “il reflusso gastro-esofageo” Dr. Paolo Quitadamo - Napoli 313 lattanti con RGE Punteggio I-GERQ versus età: - i sintomi di RGE erano più frequenti nei primi 150 giorni di vita - nell’88% dei lattanti i sintomi da RGE scomparivano a 12 mesi - i lattanti allattati al seno miglioravano più rapidamente Campanozzi et al. Pediatrics 2009;123:779-83 Campanozzi et al. Pediatrics 2009;123;779

“il reflusso gastro-esofageo” Dr. Paolo Quitadamo - Napoli Il trattamento del RGE: inibitori di pompa o alginati? Dr Paolo Quitadamo - Napoli “il reflusso gastro-esofageo” Dr. Paolo Quitadamo - Napoli ADOLESCENTI Prevalenza dei sintomi da reflusso: Pirosi o bruciore retrosternale: 12.5 % Rigurgito acido: 12 % Disfagia: 8% Gunasekaran TS et al. Dig Dis Sci 2008;53:2373-9

Approccio diagnostico = età dipendente “il reflusso gastro-esofageo” Dr. Paolo Quitadamo - Napoli Il trattamento del RGE: inibitori di pompa o alginati? Dr Paolo Quitadamo - Napoli Approccio diagnostico = età dipendente Lattante con rigurgito/vomito ricorrente Bambino con vomito ricorrente Adolescente con epigastralgia e pirosi Vandenplas Y et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009;49:498-547

Quando bisogna indagare il lattante con rigurgito ricorrente? Il trattamento del RGE: inibitori di pompa o alginati? Dr Paolo Quitadamo - Napoli “il reflusso gastro-esofageo” Dr. Paolo Quitadamo - Napoli Quando bisogna indagare il lattante con rigurgito ricorrente? Nel lattante con rigurgito ricorrente un’accurata anamnesi e un attento esame obiettivo, con particolare attenzione alla presenza di eventuali segni d’allarme, sono generalmente sufficienti per porre diagnosi di RGE fisiologico. Vandenplas Y et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009;49:498-547

“il reflusso gastro-esofageo” Dr. Paolo Quitadamo - Napoli Il trattamento del RGE: inibitori di pompa o alginati? Dr Paolo Quitadamo - Napoli “il reflusso gastro-esofageo” Dr. Paolo Quitadamo - Napoli Segni d’allarme Vandenplas Y et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009;49:498-547

Rigurgito fisiologico del lattante Il trattamento del RGE: inibitori di pompa o alginati? Dr Paolo Quitadamo - Napoli “il reflusso gastro-esofageo” Dr. Paolo Quitadamo - Napoli Rigurgito fisiologico del lattante Rigurgito/vomito ricorrente + irritabilità, ruminazione Segni d’allarme

Quando bisogna indagare il bambino Il trattamento del RGE: inibitori di pompa o alginati? Dr Paolo Quitadamo - Napoli “il reflusso gastro-esofageo” Dr. Paolo Quitadamo - Napoli Quando bisogna indagare il bambino con vomito ricorrente? Sia che si tratti di sintomi di nuova insorgenza sia che si tratti di sintomi persistenti dal primo anno di vita, è molto raro che il rigurgito fisiologico prosegua nel bambino > 18 mesi. Pertanto, è necessario indagare in ogni caso per una MRGE oltre ad escludere altre possibili cause non GI del vomito.

Adolescente con dolore e bruciore retrosternale “il reflusso gastro-esofageo” Dr. Paolo Quitadamo - Napoli Il trattamento del RGE: inibitori di pompa o alginati? Dr Paolo Quitadamo - Napoli Adolescente con dolore e bruciore retrosternale Trial terapeutico Se risposta dubbia o negativa  indagini strumentali Vandenplas Y et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009;49:498-547

“il reflusso gastro-esofageo” Dr. Paolo Quitadamo - Napoli Il trattamento del RGE: inibitori di pompa o alginati? Dr Paolo Quitadamo - Napoli “il reflusso gastro-esofageo” Dr. Paolo Quitadamo - Napoli Come indagare? Eco-piloro Prove allergiche Rx digerente Sintomi “atipici” Sintomi “tipici” pH-impedenzometria Esofagogastroduodenoscopia

“il reflusso gastro-esofageo” Dr. Paolo Quitadamo - Napoli Il trattamento del RGE: inibitori di pompa o alginati? Dr Paolo Quitadamo - Napoli “il reflusso gastro-esofageo” Dr. Paolo Quitadamo - Napoli Diagnosi di MRGE se: Eccessiva frequenza degli episodi di reflusso Eccessiva durata degli episodi di reflusso Presenza di esofagite Chiara associazione tra sintomi e segni di reflusso in assenza di una diagnosi alternativa Vandenplas Y et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009;49:498-547

Approccio diagnostico età dipendente Il trattamento del RGE: inibitori di pompa o alginati? Dr Paolo Quitadamo - Napoli “il reflusso gastro-esofageo” Dr. Paolo Quitadamo - Napoli Approccio diagnostico età dipendente Lattante con rigurgito ricorrente DIAGNOSI CLINICA Bambino con vomito ricorrente DIAGNOSI STRUMENTALE Adolescente con epigastralgia/pirosi DIAGNOSI EX ADIUVANTIBUS

Rigurgito fisiologico Malattia da reflusso gastro-esofageo “il reflusso gastro-esofageo” Dr. Paolo Quitadamo - Napoli Il trattamento del RGE: inibitori di pompa o alginati? Dr Paolo Quitadamo - Napoli La terapia ≠ Rigurgito fisiologico del lattante Malattia da reflusso gastro-esofageo In bambini con APLV e sospetta MRGE, l’assunzione di latte vaccino incrementa il numero degli episodi di reflusso debolmente acidi. Un trial di registrazione pH-impedenzometrica della durata di 48 ore ha permesso di identificare un sottogruppo di soggetti con reflusso indotto dall’allergene.

Rigurgito fisiologico L’approccio terapeutico step-up Il trattamento del RGE: inibitori di pompa o alginati? Dr Paolo Quitadamo - Napoli “il reflusso gastro-esofageo” Dr. Paolo Quitadamo - Napoli Rigurgito fisiologico del lattante L’approccio terapeutico step-up Dieta Farmaci Ispessimento del latte Terapia posizionale Supporto dei genitori Rassicurazione della famiglia

Misure terapeutiche conservative “il reflusso gastro-esofageo” Dr. Paolo Quitadamo - Napoli Il trattamento del RGE: inibitori di pompa o alginati? Dr Paolo Quitadamo - Napoli Misure terapeutiche conservative Rassicurazione dei genitori Modifiche dietetiche Terapia posizionale Mai sospendere l’allattamento al seno Ridurre quantità e aumentare frequenza delle poppate Formule ispessite Dieta priva di PLV (dieta materna/formula)

Malattia da reflusso gastro-esofageo “il reflusso gastro-esofageo” Dr. Paolo Quitadamo - Napoli Il trattamento del RGE: inibitori di pompa o alginati? Dr Paolo Quitadamo - Napoli Malattia da reflusso gastro-esofageo Terapia: PPI 1 mg/kg die monosomministrazione stomaco vuoto 8  12 settimane decalage graduale Omeprazen Antra Lucen Esopral Peptazol Nexium Pantorc Mepral Limpidex

Perchè parlare di RGE oggi? “il reflusso gastro-esofageo” Dr. Paolo Quitadamo - Napoli Il trattamento del RGE: inibitori di pompa o alginati? Dr Paolo Quitadamo - Napoli Perchè parlare di RGE oggi? Necessità di migliorare e uniformare l’approccio clinico ad un problema estremamente frequente: - Eccesso di diagnosi di MRGE (!) - Prescrizioni inappropriate di farmaci PPI (!) S.I.D.S.

Percentuali di aderenza alle linee-guida internazionali “il reflusso gastro-esofageo” Dr. Paolo Quitadamo - Napoli Il trattamento del RGE: inibitori di pompa o alginati? Dr Paolo Quitadamo - Napoli 1.8% 8.2% 45% ≤ 50 % 45% 51-75 % 76-99 % 100 % Percentuali di aderenza alle linee-guida internazionali

principali violazioni delle linee-guida Il trattamento del RGE: inibitori di pompa o alginati? Dr Paolo Quitadamo - Napoli “il reflusso gastro-esofageo” Dr. Paolo Quitadamo - Napoli principali violazioni delle linee-guida Diagnosi di MRGE basata sui sintomi, a prescindere dall’età Prescrizione di farmaci PPI in lattanti con RGE funzionale Uso dell’ecografia per la diagnosi di MRGE Prescrizione della ranitidina come prima scelta per la MRGE Quitadamo et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2014;58:505-9

Percentuali di prescrizioni inappropriate di farmaci PPI Il trattamento del RGE: inibitori di pompa o alginati? Dr Paolo Quitadamo - Napoli “il reflusso gastro-esofageo” Dr. Paolo Quitadamo - Napoli Percentuali di prescrizioni inappropriate di farmaci PPI Quitadamo P et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2014;58:505-9

Eccesso prescrittivo degli PPI negli Stati Uniti “il reflusso gastro-esofageo” Dr. Paolo Quitadamo - Napoli Il trattamento del RGE: inibitori di pompa o alginati? Dr Paolo Quitadamo - Napoli Eccesso prescrittivo degli PPI negli Stati Uniti “Nonostante la mancanza di evidenze scientifiche a supporto della loro efficacia, l’uso dei farmaci PPI in età pediatrica è in costante aumento. Nei soli lattanti si è osservato tra il 2002 e il 2009 un incremento di 11 volte nel numero di prescrizioni effettuate.” Food and Drug Administration: National database online. Years 2002-2009

“il reflusso gastro-esofageo” Dr. Paolo Quitadamo - Napoli Il trattamento del RGE: inibitori di pompa o alginati? Dr Paolo Quitadamo - Napoli “il reflusso gastro-esofageo” Dr. Paolo Quitadamo - Napoli I risultati dello studio mostrano che il lansoprazolo non è più efficace del placebo, ma può provocare importanti effetti collaterali, come le infezioni delle basse vie respiratorie. Orenstein et al. J Pediatr 2009;154:514-20

“STOP THE PPI EXPRESS: THEY DON'T KEEP “il reflusso gastro-esofageo” Dr. Paolo Quitadamo - Napoli Il trattamento del RGE: inibitori di pompa o alginati? Dr Paolo Quitadamo - Napoli “STOP THE PPI EXPRESS: THEY DON'T KEEP BABIES QUIET” Drammatico aumento dell’uso degli PPI nei lattanti (quadruplicato tra il 2000 e il 2003), ma senza evidenza di cambiamento nell’incidenza del MRGE. PPI nella pratica clinica sono diventati la traduzione moderna della vecchia istruzione "Prenda due aspirine e mi chiami domattina”. Considerata l’evidenza che i farmaci PPI hanno una scarsa efficacia contro la maggior parte dei sintomi per i quali sono prescritti, è consigliato un serio sforzo per evitare il loro uso empirico. Putnam PE. J Pediatr 2009;154:514-20

EFFETTI COLLATERALI DEI FARMACI INIBITORI DI POMPA PROTONICA “il reflusso gastro-esofageo” Dr. Paolo Quitadamo - Napoli Il trattamento del RGE: inibitori di pompa o alginati? Dr Paolo Quitadamo - Napoli EFFETTI COLLATERALI DEI FARMACI INIBITORI DI POMPA PROTONICA Cefalea, diarrea e nausea si verificano negli adulti fino al 14% dei casi. Aumento del rischio di polmonite acquisita in comunità e gastroenterite acuta nei bambini e negli adulti trattati con PPI. Aumento del rischio di candidemia e di NEC nei neonati prematuri trattati con terapia acido-soppressiva. Rari casi di nefrite interstiziale. Possibile aumento del rischio di infezione da Clostridium difficile e di fratture dell'anca negli adulti trattati cronicamente con PPI. JAMA Intern Med 2016;176:172-4

“il reflusso gastro-esofageo” Dr. Paolo Quitadamo - Napoli Il trattamento del RGE: inibitori di pompa o alginati? Dr Paolo Quitadamo - Napoli “il reflusso gastro-esofageo” Dr. Paolo Quitadamo - Napoli Effect of proton pump inhibition on acid, weakly acid and weakly alkaline GER in children. Turk H. World J Pediatr 2013;9:36-41

“il reflusso gastro-esofageo” Dr. Paolo Quitadamo - Napoli Il trattamento del RGE: inibitori di pompa o alginati? Dr Paolo Quitadamo - Napoli Alginati Sodio alginato Potassio alginato Magnesio alginato “Because more effective alternatives (H2RAs and PPIs) are available, chronic therapy with buffering agents, alginates, and sucralfate is not recommended for GERD.” “Alginates may be useful for on-demand treatment of symptoms.” Vandenplas Y et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009;49:498-547

“il reflusso gastro-esofageo” Dr. Paolo Quitadamo - Napoli Il trattamento del RGE: inibitori di pompa o alginati? Dr Paolo Quitadamo - Napoli “il reflusso gastro-esofageo” Dr. Paolo Quitadamo - Napoli Alginates are natural polysaccharide polymers isolated from brown seaweed (Phacophycae), and can be classified as dietary fibre. Their ability to form viscous solutions and gels coupled with their safety. Alginates are block co-polymers of L-guluronic and D-mannuronic acid residues connected by 1:4 glycosidic linkages. K. G. Mandel et al. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:669-90

“il reflusso gastro-esofageo” Dr. Paolo Quitadamo - Napoli Il trattamento del RGE: inibitori di pompa o alginati? Dr Paolo Quitadamo - Napoli “il reflusso gastro-esofageo” Dr. Paolo Quitadamo - Napoli “Gaviscon DA was statistically superior to placebo in reducing mild to moderate GERD symptoms despite a substantial placebo response.” “The Gaviscon DA group reported more favourable overall treatment responses than the placebo group across all overall treatment evaluation categories.” J. Sun et al. Aliment Pharmacol Ther 2015;42:845–54

“il reflusso gastro-esofageo” Dr. Paolo Quitadamo - Napoli Il trattamento del RGE: inibitori di pompa o alginati? Dr Paolo Quitadamo - Napoli 20 infants exclusively bottle fed, with symptoms clinically suggestive of GOR, underwent 24 hour studies of intra-oesophageal 6 channel impedance and dual channel pH monitoring, during which six random administrations (3+3) of Gaviscon Infant or placebo. “Results showed a marginal but significant difference between Gaviscon Infant and placebo in average reflux height, and raises questions regarding any perceived clinical benefit of its use.” Del Buono R et al. Arch Dis Child 2005;90:460-3

“il reflusso gastro-esofageo” Dr. Paolo Quitadamo - Napoli Il trattamento del RGE: inibitori di pompa o alginati? Dr Paolo Quitadamo - Napoli “il reflusso gastro-esofageo” Dr. Paolo Quitadamo - Napoli “The use of sodium alginate in preterm infants seems to be promising, because this drug decreases gastro-oesophageal reflux acidity and height with the advantage of a nonsystemic way of action and a more favourable safety profile over H2 blockers and PPI.” Corvaglia L et al. Aliment Pharmacol Ther 2011;33:466–70

“il reflusso gastro-esofageo” Dr. Paolo Quitadamo - Napoli Il trattamento del RGE: inibitori di pompa o alginati? Dr Paolo Quitadamo - Napoli “il reflusso gastro-esofageo” Dr. Paolo Quitadamo - Napoli “Mg alginate plus simethicone seems to be more efficacious on GER symptom scores than thickened formula and reassurance with lifestyle changes alone.” Ummarino D et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2015;60:230-5

Magnesium Alginate plus Simethicone versus Lansoprazole “il reflusso gastro-esofageo” Dr. Paolo Quitadamo - Napoli Il trattamento del RGE: inibitori di pompa o alginati? Dr Paolo Quitadamo - Napoli Magnesium Alginate plus Simethicone versus Lansoprazole in children with poorly controlled asthma: preliminary results “Despite no statistical significance was achieved due to the limited sample size, our preliminary results suggest that magnesium alginate plus simethicone may be of benefit when added to standard asthma therapy in children with poorly controlled asthma.” “The extension of the trial to a larger population is therefore needed to verify whether our results may be generalized.” Maglione M. et al. 49th Annual Meeting of ESPGHAN; Athens 25-28 May 2016

Perchè parlare di RGE oggi? “il reflusso gastro-esofageo” Dr. Paolo Quitadamo - Napoli Il trattamento del RGE: inibitori di pompa o alginati? Dr Paolo Quitadamo - Napoli Perchè parlare di RGE oggi? Necessità di migliorare e uniformare l’approccio clinico ad un problema estremamente frequente: - Eccesso di diagnosi di MRGE (!) - Prescrizioni inappropriate di farmaci PPI (!) S.I.D.S.

“il reflusso gastro-esofageo” Dr. Paolo Quitadamo - Napoli Il trattamento del RGE: inibitori di pompa o alginati? Dr Paolo Quitadamo - Napoli Posizione prona del lattante Consigliata negli anni ’80 perché riduce il numero dei rigurgiti ed è associata ad un minor numero di risvegli improvvisi. Negli anni ’90 diversi studi hanno dimostrato un rischio 10 volte maggiore di sviluppare SIDS (morte in culla improvvisa) nei lattanti che dormivano a pancia in giù. Oggi le linee-guida internazionali la sconsigliano se non quando: il lattante è sveglio ed osservato (dopo la poppata); nel bambino > 1 anno di vita. Vandenplas Y et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009;49:498-547

“il reflusso gastro-esofageo” Dr. Paolo Quitadamo - Napoli Il trattamento del RGE: inibitori di pompa o alginati? Dr Paolo Quitadamo - Napoli “il reflusso gastro-esofageo” Dr. Paolo Quitadamo - Napoli Take home messages Rigurgito fisiologico del lattante ≠ MRGE del bambino/adolescente Rigurgito fisiologico: diagnosi clinica  terapia conservativa MRGE: diagnosi strumentale (o ex adjuvantibus)  PPI PPI: prescrizioni inappropriate, effetti collaterali !!! Recenti evidenze rivalutano ruolo alginati

Grazie per l’attenzione! Dr. Paolo Quitadamo Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali Sezione di Pediatria Università di Napoli “Federico II” paoloquitadamo@yahoo.it