LA TERAPIA RADIOMETABOLICA ABLAZIONE DEL RESIDUO TIROIDEO : LA TERAPIA RADIOMETABOLICA Ornella Testori

IL PERCORSO VIRTUOSO del paziente affetto da CDT in MEDICINA NUCLEARE QUANDO è NOTO L’ISTOLOGICO, IL CHIRURGO, L’ENDOCRINOLOGO E IL MEDICO NUCLEARE CONCORDANO LA SUCCESSIVA STRATEGIA: QUANDO è NOTO L’ISTOLOGICO, IL CHIRURGO, L’ENDOCRINOLOGO E IL MEDICO NUCLEARE CONCORDANO LA SUCCESSIVA STRATEGIA: ablazione con attività terapeutica di 131I , previo incremento del TSH endogeno, inducendo ipotiroidismo iatrogeno (30 gg senza lT4) esogeno, somministrando rh-TSH (i.m. 24 e 48 ore prima del 131I) follow-up presso l’endocrinologo e il MMG non ablazione Le linee guida e i PDTA sono noti e condivisi tra chirurgo, endocrinologo e medico nucleare Dò le coordinate del PDTA tireopatie Piemonte http://www.aress.piemonte.it/Contenuti/7/18/ARESS_PIEMONTE_PDTA_TIROIDE_2010.pdf . http://www.aress.piemonte.it/Contenuti/7/18/ARESS_PIEMONTE_PDTA_TIROIDE_2010.pdf http://www.sanita.regione.umbria.it/Resources/Risorse/GestionePazienti%20carcinoma%20tiroide.pdf 3 3

prima opzione il paziente esce dalla medicina nucleare per i pazienti a rischio minimo: carcinoma papillari variante classica pT1a No Mo, completamente rimossi non precedentemente irradiati senza familiarità per k tiroide Area grigia: Nx; il dato “hTg” può essere fragile (presenza di AbTg o comunque indosabile prima della chirurgia) il paziente esce dalla medicina nucleare ci rientra solo se nel follow-up emergesse la necessità di ablazione 4 4

Per gli altri pazienti è indicata l’ABLAZIONE del residuo con 131I E’ noto che l’ablazione riduce le recidive loco-regionali; riduce la mortalità; può portare all’individuazione di mts non note in precedenza per tutti questi pazienti l’ablazione deve essere fatta. Ricordiamoci comunque che una forte percentuale di questi pazienti arriva a noi già GUARITO dalla chirurgia, anche se solo nel follow-up sarà possibile individuarli 5 5

 PREPARAZIONE DEL PAZIENTE L’efficacia della terapia dipende dalla capacità del residuo di captare il 131I. La captazione è direttamente proporzionale al livello del TSH, inversamente proporzionale al pool dello ioduro nell’organismo. bisogna quindi alzare il TSH e abbassare l- NIS, TSH, captazione, pool intratiroideo ed extratiroideo di I- sono strettamente correlati The sodium/iodide Symporter (NIS): characterization, regulation, and medical significance. Dohán O, De la Vieja A, Paroder V, Riedel C, et al - Endocr Rev. 2003 Feb;24(1):48-77. Post-transcriptional regulation of the sodium/iodide symporter by thyrotropin. Riedel C, Levy O, Carrasco N. - J Biol Chem. 2001 Jun 15;276(24):21458-63. Epub 2001 Apr 4.  PREPARAZIONE DEL PAZIENTE Il TSH interviene nella sintesi del NIS, e nella sua espressione sulla membrana aumenta la captazione di iodio nei tireociti e nel follicolo tiroideo Lo ioduro riduce la concentrazione del NIS e la sua espressione sulla membrana del tireocita Although several other tissues (salivary, mammary, lacrimal glands, the choroid plexus, and the parietal cells of the stomach) can extract iodide from blood and generate a positive tissue to serum iodide gradient, only the thyroid gland stores iodine for an appreciable period of time. Since the kidneys continually filter blood iodide, the final fate of most iodine atoms is either to be trapped by the thyroid gland or to be excreted in the urine. When a tracer of iodide is administered to the patient, it rapidly becomes mixed with the stable extrathyroidal iodide pool and is thereafter handled identically as the stable isotope. Thus, the thyroidal content of radioiodine gradually increases and that in the extrathyroidal body pool gradually declines, until virtually no free iodide is left. Normally this end point is reached between 24 and 72 hours. http://www.thyroidmanager.org/Chapter6/chapter6e.pdf 6 6

Il TSH si può elevare in 2 modi: 1° modo  inducendo ipotiroidismo iatrogeno: - il livello del TSH deve essere superiore a 30 µU/mL al momento del trattamento con 131I Procedura per ottenere un’adeguata elevazione del TSH endogeno: 5 settimane prima del trattamento sostituire L-T4 con T3 2 settimane prima del trattamento sospendere anche T3 In alternativa 4 settimane prima del trattamento sospendere L-T4 Possibili problemi (la cui frequenza sale con l’età del paziente): - ipopituitarismo - cardiopatia ischemica e scompenso cardiaco - depressione, psicosi - Insufficienza renale o respiratoria TITRE (0.7 µg/kg/die, in dosi frazionate) l’ipoptituitarismo frusto è spesso misconosciuto 7 7

Vantaggi: mantenimento dell’eutiroidismo; 2°modo  somministrazione di rh-TSH: è indicata per la “stimolazione pre-terapeutica post-tiroidectomia in pazienti con CDT non metastatico, mantenuti in terapia ormonale soppressiva (THST), per l’ablazione di tessuto tiroideo residuo in associazione con 100 mCi 131I “ Vantaggi: mantenimento dell’eutiroidismo; quindi a parità di attività somministrata di 131I: la normalità della funzione renale comporta più rapido wash-out del 131I, quindi minor irradiazione agli organi a rischio mantenimento di una buona cenestesi più agile utilizzazione dei posti letto sono ridotti tempi di ricovero è più rapido il ritorno al lavoro ed alla vita familiare pool dello I- : c’è un’astuzia, proposta da barbaro e Rubello, tra gli altri, ma è off label: sospendere l’THST 4 giorni prima della somministrazione di rhTSH. 6 giorni è l’emivita della lT4. Problemi: andiamo off label Robbins R, Larson MS, Sinha N et al. Aretrospective review of the effectiveness of recombinant human TSH as a preparation for radioiodine thyroid remnant ablation. J Nucl Med 2002; 43: 1482-1488 LusterM, Lippi F, Jarzab B et al. rh-TSH-aided radioiodine ablation and treatment of differentiated thyroid carcinoma: a comprehensive review Endocr Relat Cancer 2005; 12: 49-64 Fugazzola L. Expanding use of recombinant rh-TSH.Ann Endocrinol 2007; 68: 220-223 Zanotti-Fregonara P, Toubert ME, Taieb D et al.Overview on the use of recombinant human thyrotropin in thyroid cancer of follicular cell origin. Min Endocrinol 2008; 33: 53-65 Barbaro D, Grosso M, Boni G, Lapi P, Pasquini C, Orsini P, Turco A, Meucci G, Marzola MC, Berti P, Miccoli P, Mariani G, Rubello D. Recombinant human TSH and ablation of post-surgical thyroid remnants in differentiated thyroid cancer: the effect of pre-treatment with furosemide and furosemide plus lithium. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010 Feb;37(2):242-9. Barbaro D, Boni G. Radioiodine ablation of post-surgical thyroid remnants after preparation with recombinant human TSH: why, how and when. Eur J Surg Oncol 2007; 33: 535-540 Tuttle RM, Brokhin M, Omry Get al. Recombinant human TSH-assisted radioactive iodine remnant ablation achieves short-term clinical recurrence rates similar to those of traditional thyroid hormone withdrawal. J Nucl Med 2008; 49: 764-770 Svantaggio: minor deplezione del pool del 127I- Problemi: - Età PEDIATRICA (Management of paediatric thyroid carcinoma: recent experience with recombinant human thyroid stimulating hormone in preparation for radioiodine therapy.Lau WF, Zacharin MR, Waters K, Wheeler G, Johnston V, Hicks RJ. Intern Med J. 2006 Sep;36(9):564-70) - D. Lgs 187 8 8

i due modi hanno la stessa efficacia ? Efficacia: a parità di attività di 131I somministrata, i due metodi hanno la stessa efficacia ablativa follow - up pool dello I- : c’è un’astuzia, proposta da barbaro e Rubello, tra gli altri, ma è off label: sospendere l’THST 4 giorni prima della somministrazione di rhTSH. 6 giorni è l’emivita della lT4. Problemi: andiamo off label Robbins R, Larson MS, Sinha N et al. Aretrospective review of the effectiveness of recombinant human TSH as a preparation for radioiodine thyroid remnant ablation. J Nucl Med 2002; 43: 1482-1488 LusterM, Lippi F, Jarzab B et al. rh-TSH-aided radioiodine ablation and treatment of differentiated thyroid carcinoma: a comprehensive review Endocr Relat Cancer 2005; 12: 49-64 Fugazzola L. Expanding use of recombinant rh-TSH.Ann Endocrinol 2007; 68: 220-223 Zanotti-Fregonara P, Toubert ME, Taieb D et al.Overview on the use of recombinant human thyrotropin in thyroid cancer of follicular cell origin. Min Endocrinol 2008; 33: 53-65 Barbaro D, Grosso M, Boni G, Lapi P, Pasquini C, Orsini P, Turco A, Meucci G, Marzola MC, Berti P, Miccoli P, Mariani G, Rubello D. Recombinant human TSH and ablation of post-surgical thyroid remnants in differentiated thyroid cancer: the effect of pre-treatment with furosemide and furosemide plus lithium. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010 Feb;37(2):242-9. Barbaro D, Boni G. Radioiodine ablation of post-surgical thyroid remnants after preparation with recombinant human TSH: why, how and when. Eur J Surg Oncol 2007; 33: 535-540 Tuttle RM, Brokhin M, Omry Get al. Recombinant human TSH-assisted radioactive iodine remnant ablation achieves short-term clinical recurrence rates similar to those of traditional thyroid hormone withdrawal. J Nucl Med 2008; 49: 764-770 9 9

(Principio di ottimizzazione) 2°modo  somministrazione di rh-TSH:…..……….in associazione con 100 mCi 131I “ Problema: il D. Lgs 187 del 26.5.2000, Articolo 4, capoverso 2, ci impone di personalizzare l’attività somministrata (Principio di ottimizzazione) Per tutte le esposizioni mediche a scopo terapeutico, lo specialista deve programmare individualmente l’esposizione dei volumi bersaglio tenendo conto che le dosi a volumi e tessuti a rischio devono essere le più basse ragionevolmente ottenibili e compatibili con il fine radioterapeutico perseguito con l’esposizione. ...individualmente l’esposizione dei volumi bersaglio... : l’attività fissa non rispetta il dettato di legge. ...le dosi a tessuti a rischio devono essere le più basse... : assumere il 131I in condizioni di eutiroidismo riduce la dose agli organi a rischio, rispettando il dettato di legge. queste parole del bugiardino sono pesanti; infatti somministrando un’attività minore, se il paziente nel FU non risultasse ablato, potremmo essere accusati di malpractice Ciascuno di voi farà la sua scelta Io scelgo di ottemperare alla 187 10 10

Qual è la più bassa attività efficace ? Quale attività terapeutica somministrare per l’ablazione ? ATTIVITà DA SOMMINISTRARE: PERSONALIZZATA ? CALCOLATA ? (non può essere fissa dato il DGLs 187) è per lo meno NECESSARIO PONDERARE L’ATTIVITà in un range di documentata efficacia tra 30 e 100mCi , in funzione di: Peso corporeo Funzione renale Pool degli ioduri Massa del residuo Eventuali patologie concomitanti Qual è la più bassa attività efficace ? Lasciamo un attimo da parte la distinzione tra stimolazione con TSH esogeno ed endogeno, che poi riprenderemo L’efficacia tra i 2 metodi è pari a parità di attività somministrata 11 11

Vi lascio alcuni riferimenti bibliografici, in sintesi si propongono dai 30 ai 250 mCi 12 12

Dosimetria all’ablazione 13

Esami preliminari all’ablazione: la richiesta del medico nucleare ioduria emocromo funzionalità epatica e renale glicemia, calcemia TSH, hTg, AbTg Studio medico-nucleare preliminare all’ablazione ?? Non è indicato se non in casi altamente selezionati (p.es.: sospetto di metastasi a distanza ed in particolare cerebrali, necessità di dosimetria previsionale) Se indicato: limitare l'attività somministrata (<74 MBq) e l'intervallo di tempo (<48-72 ore) tra la somministrazione delle attività diagnostica e terapeutica di 131I per non indurre un effetto "stunning" , con conseguente riduzione dell'efficacia del trattamento. la ioduria è espressione del pool extratiroideo Radiat Prot Dosimetry. 2002;102(2):129-35. Related Articles, Links Biological half-life of iodine in adults with intact thyroid function and in athyreotic persons. Kramer GH, Hauck BM, Chamberlain MJ. The radioiodine retention in athyreotic subjects followed a two compartment model with biological half-lives of 1.0+/-1.2 days and 18.4+/-1.1 days. 14 14

DOSIMETRIA DTC 124I PET- CT 15

STADIAZIONE ALLA DIMISSIONE  tutto ok se WBS negativo con hTg bassa , AbTg assenti, ioduria in limiti Scintigrafia: circa nel 10 % dei PZ si rilevano focolai patologici non precedentemente sospettati Are posttherapy radioiodine scans informative and do they influence subsequent therapy of patients with differentiated thyroid cancer? Fatourechi V, Hay I, Mullan B et al. Thyroid 2000; 10: 573-7 come interpretare  hTg dosabile e WBS negativo: - blocco della captazione da ioduro ? - focolai microscopici ? (es: miliari polmonari) - omogenea captazione epatica ? - dedifferenziazione ? hTg indosabile con WBS positivo: hTg indosabile già prima della tiroidectomia ? interferenza da AbTg ? Immunocomplessi [AbTg+hTg] con velocissima MCR ? (metabolic clearance rate) mts linfonodali che captano il radioiodio, producono hTg e non la liberano in circolo? La stadiazione si fonda sull’integrazione di questi dati con i dati alla diagnosi Data dell’esordio noto Tempestività di diagnosi e tiroidectomia Radicalità dell’intervento Istotipo Ricordiamo poi i WBS falsamente positivi: Gh. Mammaria Contaminazionen (pelle capelli vestiti) Esofago Timo Flogosi apparato respiratorio 16 16

Valutazione medico – nucleare a 2 mesi, per rilevazione di effetti attinici collaterali possibili: depressione midollare gastrite, sialoadenite, ageusia, anosmia hTg in corso di inibizione di TSH Che percorso suggeriamo di qui in poi ? Considerare il rischio di persistenza / evoluzione di malattia se bassa probabilità  ristadiazione a 6 mesi (ecografia, test con rh-TSH, visita endocrinologica) se probabilità intermedia  ristadiazione in ipotiroidismo (hTg e WBS), pronti a somministrare la terapia entro 48 ore in caso di positività se alta probabilità  rivalutazione collegiale per decidere tra ulteriore trattamento con radioiodio, chirurgia seguita da ulteriore trattamento con radioiodio questa visita è l’equivalente di quella chirurgica, quando “si tolgono i punti” e lo specialista considera il suo intervento nel contesto della storia della malattia 17 17

Il CDT in evoluzione, i trattamenti radiometabolici successivi al primo Dosimetria previsionale e consuntiva, per ottimizzare il margine terapeutico: I parametri dosimetrici diventano meno favorevoli ad ogni successivo trattamento È quindi necessaria la somministrazione di attività elevate di 131I Limitando i danni agli organi a rischio Essendo ragionevolmente sicuri di incidere sulla malattia rh-TSH adiuvante nel CDT metastatico: al momento off-label dosimetria I trattamenti successivi al primo (siamo fuori tema), sono tutta un’altra cosa dall’ablazione Infatti all’ablazione ci troviamo davanti una persona possibilmente già guarita dalla chirurgia, dove il nostro intervento, più che una terapia, è una garanzia, e una stadiazione (salvo un 10-15% di sorprese). All’ablazione irradiamo un residuo verosimilmente sano Nella malattia in progressione la terapia con radioiodio è una vera radioterapia oncologica, ci servono tutti gli strumenti possibili. Quali strumenti ci aiutano ? 18 18

Dati da C. Chiesa – AIFM ‘09 19

concludendo guarigione La malattia è sconfitta se gli specialisti si integrano, in modo che il paziente sia saldamente inserito in un percorso a tutti noto e sicuro guarigione malattia guarigione 20