Malattie delle vie biliari Carmela Loguercio e Alessandro Federico Cattedra di Gastroenterologia Seconda Università di Napoli Domenico Alvaro Cattedra di Gastroenterologia Università di Latina

COLESTASI INTRAEPATICA: CLASSIFICAZIONE COLESTASI DUTTULARE/DUTTALE gGT, ALP Bile canaliculus COLESTASI EPATOCANALICOLARE EPATOCITI COLESTASI INTRAEPATICA COLESTASI DUTTULARE/DUTTALE Intrahepatic BILE DUCTS COLANGIOCITI 1

COLESTASI: CLASSIFICAZIONE INTRAEPATICA Da cause parenchimali: Epatite virale Epatite alcolica Epatite da farmaci o tossici Epatite autoimmune Colestasi della gravidanza Su base genetica Sindromi non genetiche CBP CSP Colangite autoimmune S. da overlap Duttopenia idiopatica dell’adulto Infettive* Da colangite batterica Sepsi generalizzata Virus, miceti, parassiti Calcolosi intraepatica Neoplastiche* Sindrome paraneoplastica Da infiltrazione epatica Da compressione estrinseca Post-trapianto di fegato* EXTRAEPATICA Litiasi del coledoco Stenosi benigne delle vie biliari Dello sfintere dell’Oddi Iatrogene Ischemiche Stenosi maligne delle vie biliari Colangiocarcinoma Tumori della papilla Tumori del pancreas Compressioni estrinseche *possono essere anche estrinseche

ALCOHOL and CHOLESTASIS Alcoholic Hepatitis = 33-67% cholestatic features; Dismal prognosis =5 yrs survival 54 vs 22% (Nissenbaum M. Dig Dis Sci 1990) Mechanisms: -Inflammation-induced cholestasis (TNF, IL-1,IL-6,IF) Direct effect of ALCOHOL: -  NTCP, BSEP; -  plasmamembrane fluidity; -  vescicular transcitosis;  cytoskeleton function.

DRUG-INDUCED CHOLESTASIS Drug-Toxicity= 0.1-3 % hospital admission Cholestatic injury = 15-20% drug-induced damage 50% of Acute Liver Failure (ALF study group 2000) >900 drugs liver damage >50 drugs cholestatic damage

KC LPS TNF IL-1 NO IL-6 GUT INFLAMMATION-INDUCED CHOLESTASIS Cholestatic Hepatitis KC TNF IL-1 NO IL-6 Intestinal Bacterial Translocation Alcol TPN FANS Cholestasis LPS GUT Extra-Hepatic Infections Sepsis Toxic Shock Syndrome ExtraHepatic Bacterial Infections 1

Cirrosi Biliare Primitiva (CBP) Malattia epatica cronica autoimmune caratterizzata da colestasi intra-epatica progressiva e causata dalla distruzione dei dotti biliari interlobulari. Interessa donne di mezza età ed è caratterizzata da positività di anticorpi antimitocondrio (AMA) nel 95% pts.

CBP: MANIFESTAZIONI CLINICHE SPECIFICHE Fatica Prurito Dolori addominali Ipertensione portale Osteoporosi Xantomi Malassorbimento Infezioni urinarie ASSOCIATE M. tiroide (45%) Sindrome sicca (70%) CREST (rara) Raynaud (25%) Artrite Reumatoide (rara) M. Celiaco (6%) IBD (rara)

CBP: Criteri diagnostici Aumento di fosfatasi alcalina (x 2 v.n.) con normalità ecografica delle vie biliari. AMA > 1: 40 IF. Istologia compatibile Diagnosi definitiva: 3 criteri. Diagnosi probabile : 2 criteri.

US con albero biliare normale LA DIAGNOSI DI CBP Sospetto di colestasi (storia clinica, fosfatasi alcalina ± GGT nel siero, prurito, ittero) US con albero biliare normale AMA, ANA, SMA Biopsia epatica

CBP: stadi (Ludwig) istologici di malattia STADIO I: PORTALE O DELLE LESIONI FLORIDE Si caratterizza per danno dei colangiociti, infiltrato linfocitario e formazione di granulomi confinati allo spazio portale.

CBP: stadi (Ludwig) istologici di malattia STADIO II: PERIPORTALE O DELLA PROLIFERAZIONE DUTTULARE Infiammazione portale, periportale, proliferazione atipica dei dotti biliari che oltrepassano la triade portale (“biliary piecemeal necrosis”) (A) con epatociti vacuolizzati e circondati da macrofagi schiumosi (B) A B

CBP: stadi (Ludwig) istologici di malattia STADIO III: FIBROSI Fibrosi portale e periportale

CBP: stadi (Ludwig) istologici di malattia STADIO IV: CIRROSI

25 anni Stadio I Cirrosi 20 anni Cirrosi Stadio II 4 anni Stadio III CBP: tempo medio di sviluppo di cirrosi per stadio (Poupon R. et al. Gastro. 2000). 25 anni Stadio I Cirrosi 20 anni Cirrosi Stadio II 4 anni Stadio III Cirrosi Fattori predittivi: 1) bilirubina > 1,5 mg%; 2) Albumina < 3, 8 g%; 3) Necrosi linfocitica lamina limitante.

CBP: indicazioni al trapianto Mayo Risk Score > 8 Bilirubina > 6 mg% Prurito non trattabile Osteoporosi severa Qualità di vita inadeguata Complicanze di cirrosi non trattabili (Iper.Portale) *Mayo risk score: 0.871 log(bil)-2.53 log(Alb) +0.039(age)+2.38log(PT)+0.859(edema) * Sopravvivenza a 5 anni dal trapianto =85-90%

CSP:COLANGITE SCLEROSANTE PRIMITIVA Malattia colestatica cronica del fegato ad eziologia sconosciuta caratterizzata da interessamento dei dotti biliari intra e/o extraepatici con lesioni infiammatorie fibro-obliterative. 1-6 casi/100.000 M/F= 2:1 50-70% associazione con IBD HLA B8;DR3 (60%; 56%)

CSP: ISTOLOGIA I° stadio: danno dei colangiociti ed infiltrato linfocitario confinati alle triadi portali. Strati concentrici di tessuto connettivo che circondano i dotti biliari (“lesioni a buccia di cipolla”). II° stadio: fibrosi ed infiammazione estesi al parenchima periportale (piecemeal necrosis) III° stadio: setti fibrosi porto-portali e severa duttopenia IV° stadio: cirrosi

Ecografia con vie biliari non dilatate Sospetto di colestasi storia clinica colangiti ricorrenti ALP e gGT prurito ittero sintomi in pz con IBD Ecografia con vie biliari non dilatate Colangio-RM ANA AMA SMA p-ANCA Diagnosi definitiva ERCP

Colangio-RM: stenosi multifocali alternate a dilatazioni (aspetto a “a collana di perle”)

ITTERO: ITER DIAGNOSTICO Anamnesi: età, fattori di rischio per epatopatie, calo ponderale, farmaci, pregressi interventi, esordio della sintomatologia (brusco/graduale). EO: febbre, dolore addominale, s.di Courvoisier-Terrier, massa addominale, cicatrici chirurgiche, segni di cirrosi,splenomegalia, xantomi, xantelasmi, lesioni da grattamento, FC (effetto bradicardizzante dei sali biliari), caratteristiche delle feci e delle urine. Indagini ematochimiche: emocromo (conta reticolociti), bilirubina, gGT, ALP, colesterolemia, PT, albuminemia, pseudocolinesterasi, markers virus epatitici, Ig, autoanticorpi, amilasi.

Fosfatasi Alcalina: ALP Proteina normalmente associata con il dominio apicale della membrana cellulare di epatociti e cellule epiteliali duttali. Fisiologicamente è clivata enzimaticamente e rilasciata nella bile, ma piccole quantità sono rilasciate anche nel sangue. Nella colestasi (intra o extraepatica) ALP sierica aumenta per aumentata sintesi e release

ITTERO Sintomi clinici Aumento GOT/GPT Aumento ALP/gGT Aumento a. biliari sierici Iperbilirubinemia isolata Nessun sintomo Funzione epatica normale Indiretta Diretta Test per emolisi Coproporfirine urinarie Epatopatie S.colestatiche Positivi Negativi Isomero I <60% Isomero I >70% Emolisi Bambino Adulto S. di Crigler-Najjar S. di Gilbert S. di Rotor S. di Dubin-Johnson

Anamnesi-Clinica Sospetto di colestasi ecografia epato-biliare Vie biliari normali Vie biliari dilatate Colangio-RM ostacolo no ostacolo Colangio-RM Ecoendoscopia Biopsia epatica CPRE TC CPRE

Terapia Medica del Prurito Associato ad ittero