Riccardo Gionata Gheri Noduli Surrenalici Riccardo Gionata Gheri Endocrinologo EndOsMet

Estradiolo/Testosterone La surrenale Aldosterone Cortisolo La corteccia è suddivisa, proseguendo dalla capsula verso la midollare, in: Zona glomerulare La zona glomerulare deve il suo nome alla particolare organizzazione del tessuto ghiandolare in cordoni cellulari avvolti su sé stessi a formare strutture arrotondate ("glomeruli"). I mineralcorticoidi, soprattutto aldosterone, sono prodotti nella zona più esterna della corteccia. Come indica il loro nome, i mineralcorticoidi sono importanti per la regolazione del contenuto minerale (ossia dei sali) del sangue, in modo particolare della concentrazione degli ioni sodio e potassio. Il loro bersaglio è rappresentato dai tubuli renali che riassorbono in modo selettivo i minerali oppure lasciano che siano eliminati dall'organismo con l'urina. Quando il livello ematico dell'aldosterone aumenta, le cellule dei tubuli renali trattengono il sodio e fanno perdere potassio con le urine. Dal momento che l'acqua segue il sodio che viene riassorbito, i mineralcorticoidi intervengono nel regolare anche il volume dal sangue (volemia) oltre che l'equilibrio elettrolitico dei fluidi corporei. Il rilascio di aldosterone è stimolato da fattori umorali come basse concentrazioni di ioni sodio o elevate concentrazioni di ioni potassio nel sangue e, in minor misura, dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH). La renina, un enzima prodotto dai reni quando la pressione sanguigna si abbassa, provoca il rilascio di aldosterone mediante l'innesco di una serie di reazioni che portano alla formazione di angiotensina II, un potente stimolatore del rilascio di aldosterone. Il peptide natriuretico atriale, prodotto dal cuore, inibisce il rilascio di aldosterone, con il risultato di ridurre il volume del sangue e quindi la pressione sanguigna. Zona fascicolata Ha cellule disposte a cordoni paralleli radiali. La zona corticale intermedia produce glucocorticoidi, che comprendono cortisone e cortisolo. I glucocorticoidi favoriscono il normale metabolismo cellulare e aumentano le resistenze organiche nei lavori di lunga durata, sostanzialmente aumentando la glicemia. Quando i livelli ematici dei glucocorticoidi sono elevati, i grassi e anche le proteine sono demoliti all'interno delle cellule e convertiti in glucosio, che viene rilasciato nel sangue. Per questo motivo i glucocorticoidi sono considerati ormoni iperglicemizzanti. I glucocorticoidi, inoltre, controllano la maggior parte degli effetti spiacevoli dell'infiammazione riducendo l'edema e inibendo le prostaglandine, molecole responsabili dell'insorgenza del dolore. Per le loro proprietà antinfiammatorie, i glucocorticoidi sono spesso prescritti come farmaci ai pazienti affetti da artrite reumatoide. I glucocorticoidi sono rilasciati dalla corteccia surrenale in risposta all'aumento dei livelli ematici di ACTH. Zona reticolata La zona reticolata produce in entrambi i sessi, per tutta la vita, quantità relativamente piccole di ormoni sessuali sia maschili che femminili; va però precisato che la zona interna della corteccia produce prevalentemente androgeni (ormoni sessuali maschili) e solo piccole quantità di estrogeni (ormoni sessuali femminili). Parte midollare La midollare del surrene, come il lobo posteriore dell'ipofisi, è di origine nervosa. Quando i neuroni del sistema nervoso simpatico stimolano la midollare, le sue cellule rilasciano nel circolo sanguigno due ormoni chimicamente simili, l'adrenalina, detta anche epinefrina, e la noradrenalina (norepinefrina). Questi ormoni sono complessivamente denominati catecolamine. Dal momento che anche la maggior parte dei neuroni simpatici gangliari rilasciano noradrenalina come neurotrasmettitore, la midollare del surrene è spesso considerata come un "ganglio del sistema nervoso simpatico dislocato dentro un organo endocrino". In condizioni di stress fisico o psichico, è il sistema nervoso simpatico a mettere in atto la risposta "lotta o fuga" per fronteggiare la situazione di stress, e il principale organo stimolatore è la midollare del surrene, che pompa letteralmente i suoi ormoni nel circolo sanguigno per potenziare e prolungare gli effetti dei neurotrasmettitori prodotti dal sistema nervoso simpatico. Estradiolo/Testosterone Adrenalina 2

Estradiolo Testosterone La surrenale Aldosterone Cortisolo Estradiolo Testosterone Adrenalina 3

La regolazione 4

Tipi di alterazioni cliniche che possiamo incontrare Anatomiche Nodulo(i), ipotrofia, ipertrofia Funzionali Ipofunzione, iperfunzione Anatomiche e funzionali insieme Noduli iperfunzionanti, ipertrofia con iperfunzione, ipotrofia con ipofunzione, ipertrofia con ipofunzione 5

Noduli surrenalici Dalla corticale surrenale Dalla medulla surrenalica 6

Ma come si scoprono i noduli surrenalici? In caso di alterazioni funzionali circa nel 15%(ipertensione, sospetto Cushing, aritmie, altro…) Per caso ! Incidentalmente incidentaloma CT, RM, US eseguiti per “altri” motivi 7

Un tentativo di definizione Gli Incidentalomi surrenali non sono una singola entità ma un “ombrello” che definisce entità patologiche diverse che hanno in comune la stessa modalità di individuazione clinica. 8

Qual è la frequenza degli Incidentalomi Studi autoptici: 2% Radiologia: 8% (50-70 anni) 4% (20-50 anni) 0,3% (10-20 anni) 9

Incidentalomi surrenalici 10

L’eziologia degli Incidentalomi 11

Accuratezza diagnostica delle tecniche di Imaging Sensibilità è la capacità di individuare il Carcinoma = % dei pazienti con tumore maligno Specificità è la capacità di individuare lesioni benigne = % dei pazienti senza tumore maligno 12

Ecografia US (ecografia) dipendenza dall’esperienza dell’operatore dipendenza dall’esaminato (obesità, gas) individua lesioni nodulari surrenaliche di <3 cm nel 65% >3 cm nel 100% utile nel follow-up della variazione volumetrica non distingue lesioni Maligne vs Benigne 13

CT La maggior parte dei noduli surrenali vengono scoperti durante esami del Polmone con MDC: questa non è la tecnica ottimale. Tecnica ottimale per la surrene: multi slices (3-5 mm) senza MDC. il 70% degli adenomi contengono hanno un contenuto elevato di lipidi intracitoplasmatici: la densità dell’adenoma è di 0-30 HU Nodulo con densità <10 HU alla CT senza MDC = BENIGNO (specificità =100%) >10 HU alla CT senza MDC = INDETERMINATO >43 HU alla CT senza MDC = SOSPETTO Altri caratteri da considerare: wash out relativo e assoluto nella enhanced CT Caratteri del nodulo tumorale = >6 cm, bordi irregolari, non omogeneo, calcificazioni, “wash-out” del contrasto dopo 15 min. minore del 40% 14

RM Adenoma appare ipo-intenso rispetto al fegato nelle immagini T1-pesate Lo studio in “chemical shift” evidenzia caduta di segnale in presenza di adenoma ma.. falsi negativi per il tumore falsi positivi per adenoma di Conn 15

Scintigrafia son 131-Iodio-Colesterolo Adenomi sono “captanti” il radiofarmaco Carcinoma non è “captante” (nodulo freddo) Utile per evidenziare noduli “iperfunzionanti” LIMITI = problemi radiobiologia, lunga durata (5-7 g.) Nel sospetto di Feocromocitoma 131-I MIBG 16

standardized uptake value (SUV) PET (18F-FDG) - PET/CT SUV ratio (adrenal to liver maximal SUV activity) <1,45-1,60 = lesione benigna PET/CT sensibilità = 98-100% specificità = 92-94% standardized uptake value (SUV) 17

FNAB Non è accurata Può “inseminare” il tumore Gravata da rischio (2,8-14%) di morbilità (sanguinamento, pneumotorace, pancreatite, infezione) Pericolosa in caso di Feocromocitoma non diagnosticato 18

Classificazione clinica dei noduli della corticale surrenalica Adenomi (non funzionanti) Surrenalici [incidentalomi veri?] Adenomi (funzionanti) Surrenalici Carcinomi (raramente funzionanti) Surrenalici 19

Adenomi Surrenalici funzionanti Adenomi Cortisolo-secernenti Adenomi Aldosterone-secernenti Adenomi benigni virilizzanti 20

La valutazione ormonale Screening di tutti i pazienti con noduli surrenali per iperincrezione di Cortisolo (ricercare anche “fini” segni clinici di ipercorticismo) iperincrezione di Catecolamine (il grande “mimo”) Sospettare iperAldosteronismo in tutti i pazienti con ipertensione e ipoKalemia Sospettare iperincrezione di ormoni sessuali in caso di modifiche dei caratteri fenotipi sessuali 21

Accuratezza diagnostica dei test ormonali Screening per Feocromocitoma Screening per Iperaldosteronismo primario Screening per Sindrome di Cushing manifesta subclinica 22

Classificazione clinica dei noduli della midollare surrenalica Feocromocitoma benigno 90% forme sporadiche 85% forme famigliari 15% MEN2A, MEN2B, MEN1, VHL, NF1, familial paragangliomas Feocromocitoma maligno (carcinoma) 10% phaios (scuro) chroma (colore) cytoma (tumore) 23

Feocromocitoma Determinazione della Metanefrina nelle urine (anche nei pazienti non ipertesi) ACCURATEZZA = 97% 24

Iperaldosteronismo L’Adenoma Aldosterone secernente (cosidetto di Conn) può causare 1) ipertensione con ipokalemia 2) ipokalemia senza ipertensione Necessario quindi misurare nei pazienti: a) aldosterone b) attività reninica / renina plasmatica Corrreggere potassio e somministrare dieta libera di sale Attenzione alla liquirizia, diuretici, farmaci antipertensivi, spironolattone Farmaci antipertensivi permessi: Verapamil, Doxazosin Calcolare Aldosterone Renina Ratio (ARR) Si definisce iperadosteronismo primario se ARR > 30–50 (plasma aldosterone espresso come ng/dl e PRA come ng/ml per ora) ARR > 3.7 (plasma aldosterone espresso in ng/dl e concentrazione di renina diretta come ng/l) 25

Sindrome di Cushing Manifesta Subclinica [SCS] (= 5-20% di quelli cosiddetti non funzionanti) (obesità, diabete, lieve ipertensione, sarcopenia) Test di soppressione con 1 mg di DXM ore 24 se Cortisolo delle ore 8:00 <1.8[5]mg/dl (<50[138]nmol/l) Sensibilità: 95% (falsi positivi/negativi) 26

Riv Med Lab - JLM, Vol. 1, N. 1-2, 2000 (SIRSE Srl ed.) Valutazione ormonale Riv Med Lab - JLM, Vol. 1, N. 1-2, 2000 (SIRSE Srl ed.) 27

Schema di valutazione di incidentaloma 28

Carcinomi del Surrene Tumore molto raro - 0,05% di tutte le neoplasie - picco insorgenza 40-50 anni - qualche volta famigliare (S. di Li Fraumeni e S. di Beckwith-Wiedemann) Manifestazioni cliniche: - forme non secernenti (50%) - forme secernenti (50%) - s. virilizzanti o femminillizanti - s. di pseudopubertà precoce Beckwith-Wiedemann 29

MTS surrenaliche SIU 2011 30

Incidentaloma Storia naturale (1) Poiché l’incidentaloma non è una uniforme entità clinica, la sua “storia” naturale dipende dal rilievo patologico Tumori maligni (crescita rapida: >2cm/anno) Feocromocitomi (30% non funzionanti; 8-10% maligni) possono incidere in modo rilevante sulla salute del paziente Per tale ragione, bassa soglia decisionale nei casi dubbi a favore della chirurgia 31

Incidentaloma Storia naturale (2) Rischio di trasformazione neoplastica < 1‰ Rischio di evoluzione verso Ipersecrezione ormonale SCS (1-11% in 3-4 anni) Come fare il follow-up? Pareri discordanti: - TC a 6 - 12 - (24) mesi poi stop - Esami ormonali annualmente per 5 anni poi stop - Surrenectomia se crescita >1 cm o ipersecrezione ormonale - Noduli ≤ 2 cm e ≤ 10 HU = nessun follow-up Subclinical Cushing Sindrome = SCS 32

EndOsMet ... fra poco a Firenze 33